鎂與心血管疾病死亡率隊(duì)列研究的Meta分析

張麗娟，余志敏，鄭雅芬，王智泉

· 循證理論與實(shí)踐·論著 ·

鎂與心血管疾病死亡率隊(duì)列研究的Meta分析

張麗娟1，余志敏2，鄭雅芬1，王智泉1

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)鎂攝入量和血清鎂與心血管疾病死亡率（CDM）之間的關(guān)系。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找所有鎂攝入量、血清鎂與心血管疾病死亡率關(guān)系的隊(duì)列研究，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2016年4月29日，同時(shí)手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。由2位評(píng)價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量后，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入14篇文獻(xiàn)，Meta分析顯示：①鎂攝入量最高組與最低組比較，心血管疾病死亡率相對(duì)危險(xiǎn)度合并效應(yīng)量（RR=0.92，95%CI：0.77～1.10），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性；②以性別為亞組進(jìn)行分析，男性組、女性組鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率相對(duì)危險(xiǎn)度合并效應(yīng)量（男RR=1.07，95%CI：0.97～1.19；女RR=0.84，95%CI：0.61～1.15）分別比較仍無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；③血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最高組心血管疾病死亡率明顯降低（RR=0.74，95%CI：0.64～0.88）。結(jié)論 鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性，在不同性別亞組中均沒(méi)有明顯差異；血清鎂濃度與心血管疾病死亡率負(fù)相關(guān)，在一定的范圍內(nèi)，血清鎂濃度越高，心血管疾病死亡率越低。

鎂；心血管疾病；死亡率；隊(duì)列研究；Meta分析

心血管疾?。–VD）在歐洲每年造成180萬(wàn)人過(guò)早死亡[1]，在我國(guó)心血管疾病的流行趨勢(shì)也不容樂(lè)觀，其發(fā)病率和死亡率處于持續(xù)上升階段，因此，研究心血管疾病的危險(xiǎn)因素及保護(hù)作用就顯得尤為重要。鎂是人體微量元素之一，同時(shí)也是人體不可缺少的礦物質(zhì)，它和機(jī)體許多內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定化學(xué)機(jī)制有關(guān)，包括特異性免疫、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。相關(guān)研究認(rèn)為鎂對(duì)于心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有保護(hù)作用[2]，Meta分析表明鎂攝入量與心血管事件之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，呈非線性負(fù)相關(guān)，且血清鎂濃度在一定范圍內(nèi)與心血管事件呈負(fù)相關(guān)的線性關(guān)系[3]，但也有納入6篇前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析證明鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性[4]。因此，本文擬在既往研究的基礎(chǔ)上，綜合相關(guān)隊(duì)列研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)鎂與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系，并進(jìn)一步探討不同性別亞組間是否存在差異，驗(yàn)證或更新相關(guān)的結(jié)論，為臨床上心血管疾病的病因、防治、預(yù)后等方面提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找所有鎂與心血管疾病死亡率關(guān)系的隊(duì)列研究，以“鎂”、“心血管疾病死亡率”及“死亡率”為中文檢索詞，以“magnesium intake”、“serum magnesium”、“magnesium”、“cardiovascular disease mortality”、“CVD mortality”、“mortality”及“death”為英文檢索詞，篩選中、英文文獻(xiàn)，同時(shí)，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索日期從建庫(kù)至2016年4月29日。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 納入所有鎂與心血管疾病死亡率關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究，語(yǔ)種限于中英文，未限人群。研究對(duì)象為未患心血管疾病的人群。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①采用前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)；②暴露因素為鎂攝入量及血清鎂濃度；③觀察終點(diǎn)為所有類型的心血管疾病死亡事件；④報(bào)道了調(diào)整后的鎂攝入量或血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或者危險(xiǎn)比（HR）以及其95%置信區(qū)間（95%CI）。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①心血管疾病死亡率與其他的危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究；②已患相關(guān)心血管疾病的死亡率與鎂的研究；③鎂與其他類型死亡率的相關(guān)研究；④重要資料報(bào)告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[5]對(duì)所納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)方面：①研究對(duì)象選擇0～4分；②研究對(duì)象的可比性0～2分；③臨床結(jié)局或暴露0～3分。 NOS評(píng)分的總分為9分（0～9分），其中評(píng)分≥7分視為高質(zhì)量研究。本研究中的暴露因素為鎂攝入量、血清鎂濃度，臨床結(jié)局為心血管疾病死亡的發(fā)生；在納入的隊(duì)列研究中，將隨訪10年以上視為隨訪充分，隨訪率≥85%視為隨訪充分。

1.5 資料提取 閱讀全文后進(jìn)行資料分析，分析內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、設(shè)計(jì)類型（隊(duì)列研究）、研究對(duì)象、暴露因素、觀察終點(diǎn)等，涉及含有多亞組研究時(shí)，提取與本研究相關(guān)的數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若I2≤50%，P≥0.10，說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，P＜0.10，說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性，則對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析。隊(duì)列研究采用RR作為分析統(tǒng)計(jì)量，HR轉(zhuǎn)換成RR[4,6-8]再合并效應(yīng)量，均計(jì)算95%CI；采用漏斗圖定性評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

初檢相關(guān)文獻(xiàn)294篇，其中英文241篇，中文53篇。經(jīng)過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文題和摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的265篇，然后通過(guò)閱讀全文和質(zhì)量評(píng)價(jià)，進(jìn)一步排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及無(wú)法提取數(shù)據(jù)的研究15篇，最終納入14篇英文前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，其中9篇是關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病相關(guān)的隊(duì)列研究，5篇是關(guān)于血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)研究的隊(duì)列研究。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究包括14篇英文文獻(xiàn)，9篇關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病死亡率之間的研究，5篇血清鎂與心血管疾病死亡率之間的研究。14篇隊(duì)列研究的NOS評(píng)分在6～9分之間，平均分約7.7分，表明隊(duì)列研究的質(zhì)量較好。各項(xiàng)隊(duì)列研究的隨訪時(shí)間在4～30年之間。各研究特征及評(píng)分見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較 9篇隊(duì)列研究比較了鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率之間的差異，各研究間存在異質(zhì)性（I2＝74.7%，P＜0.10），選擇RR作為合并統(tǒng)計(jì)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析表明， 鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率相對(duì)危險(xiǎn)度合并效應(yīng)量（RR=0.92，95%CI：0.77～1.10），表明最高組與最低組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性，敏感性分析發(fā)現(xiàn)依次剔除9項(xiàng)研究，合并統(tǒng)計(jì)量仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 14項(xiàng)關(guān)于鎂攝入量、血清鎂與心血管疾病死亡率相關(guān)隊(duì)列研究的基線特征

以性別為亞組對(duì)8項(xiàng)隊(duì)列研究[10,12,14,16-20]進(jìn)行分析，男性亞組、女性亞組鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率分別進(jìn)行比較仍無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（男RR=1.07，95%CI：0.97～1.19；女RR=0.84，95%CI：0.61～1.15）（圖3）。

圖2 鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較

對(duì)于男性組，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0.4%，P＞0.10），單獨(dú)對(duì)男性組采用固定效應(yīng)模式分析，攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較仍無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR＝1.07，95%CI：0.97～1.19）（圖4）。

2.2.2 血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）心血管疾病死亡率比較 5項(xiàng)隊(duì)列研究比較了血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）心血管疾病死亡率之間的差異，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=31.3%，P＞0.10）。采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，分析結(jié)果表明，血清鎂濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）相比，心血管疾病死亡率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.65，95%CI：0.53～0.78，P＜0.05）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)依次剔除5項(xiàng)研究時(shí)，合并統(tǒng)計(jì)量RR仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖結(jié)果和方向均未發(fā)生改變（圖5）。

圖3 以性別為亞組分析鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較

圖4 男性組鎂攝入量最高組與最低組心血管疾病死亡率比較

圖5 血清鎂濃度最高組（對(duì)照組）與最低組心血管疾病死亡率與最低組比較

圖6 鎂攝入量與心血管疾病死亡率相關(guān)研究的漏斗圖

圖7 血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)研究的漏斗圖

2.3 發(fā)表偏倚分析 采用Stata 12.0軟件分別繪制9項(xiàng)鎂攝入量與心血管疾病死亡率的相關(guān)研究（圖6）及5項(xiàng)血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)研究（圖7）的漏斗圖。兩個(gè)圖形均顯示左右不對(duì)稱且不呈倒漏斗形，提示均存在發(fā)表偏倚，而出現(xiàn)發(fā)表偏倚的最主要原因是陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難，此外方法學(xué)質(zhì)量低下、暴露組與對(duì)照組基線資料的差異（如年齡、基礎(chǔ)狀況、鎂攝入量的多少、鎂攝入量的評(píng)價(jià)方法、血清鎂濃度的檢測(cè)方法等）都是影響發(fā)表偏倚的因素。

3 討論

鎂是人體內(nèi)第四位、細(xì)胞內(nèi)第二位重要的陽(yáng)離子，約半數(shù)鎂存在于骨骼內(nèi)，其余幾乎都在細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外液中僅有1%，機(jī)體細(xì)胞鎂的情況可以通過(guò)血清鎂間接反映。體內(nèi)鎂的異常受多種因素的影響，如鎂攝入量；嚴(yán)重腹瀉吸收不良綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸大部分切除術(shù)后等可影響鎂的吸收；同時(shí)尿鎂排泄也可以影響血鎂濃度。因此臨床上，可以從鎂的攝入量及血清鎂的濃度來(lái)了解鎂與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系。鎂具有許多細(xì)胞生化活性，對(duì)細(xì)胞代謝有多方面的作用，包括參與能量代謝，參加有關(guān)的酶反應(yīng)，參與重要的生物代謝，如蛋白質(zhì)、核酸的生物合成，碳水化合物、脂肪代謝及氧化磷酸化過(guò)程，激活細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)Na+-K+離子的跨膜運(yùn)動(dòng)，維持鉀在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性及細(xì)胞膜功能，是一種天然的鈣離子拮抗劑，對(duì)心肌電生理有明顯的影響[23]。已有資料表明飲用軟水（即Ca2+、Mg2+等礦物質(zhì)含量低的飲用水）的人群缺血性心臟病發(fā)病率高，而且易發(fā)生猝死，人長(zhǎng)期缺鎂常會(huì)引起心肌損害，心肌代謝紊亂容易發(fā)生心肌纖維壞死，加重心肌缺鎂，促使心肌梗死后猝死。缺血性心臟病與其他原因死亡病例剖檢表明，前者心肌及骨骼肌中鎂含量相對(duì)較低[24]。鎂在心力衰竭、心肌梗死、心律失常等治療方面可獲得明顯益處[25]。流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均顯示，高血壓、高血壓性心臟病及缺血性心臟病與飲用鎂含量較低的軟水有關(guān)，表明鎂攝入量與某些心血管事件的發(fā)生有關(guān)。然而鎂攝入量與心血管疾病死亡率之間有無(wú)明顯相關(guān)性仍是大家爭(zhēng)論的話題。Kaluza（2010年）的一項(xiàng)隊(duì)列研究證實(shí)膳食鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性[14]，并且2012年有納入6篇前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析證明鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性[4]。但Chiuve（2013年）等前瞻性隊(duì)列研究表明：鎂攝入量與致命性冠心病負(fù)相關(guān)[19]。與此同時(shí)，不少研究著力于尋找血清鎂與心血管疾病死亡率之間的關(guān)系。Peacock（2010年）等研究顯示低血清鎂水平可能是心臟性猝死的一個(gè)預(yù)兆[13]，Reffelmann（2011年）隊(duì)列研究表明低血清鎂水平使心血管疾病死亡率增高[15]，然而，Khan（2010年）的研究結(jié)論是血清鎂和心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性[26]。

本Meta分析結(jié)果顯示，在非心血管疾病人群中，最高組與最低組比較，鎂攝入量與心血管疾病死亡率無(wú)明顯相關(guān)性，這一結(jié)果與Xu等[3]2012年的一篇Meta分析結(jié)果相符，我們的9項(xiàng)關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病死亡率相關(guān)性研究，在其基礎(chǔ)上添加近兩年新的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)隊(duì)列研究分析，擴(kuò)大樣本量，提取數(shù)據(jù)后合并效應(yīng)量，得出相同結(jié)果，進(jìn)一步證明，這一結(jié)果的可靠性。由于性別在心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面有很大差異，并且有8項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了不同性別亞組各自調(diào)整后的鎂攝入量最高組與最低組相對(duì)危險(xiǎn)度（RRs）或者危險(xiǎn)比（HRs）以及其95%置信區(qū)間，因此，我們對(duì)這8項(xiàng)關(guān)于鎂攝入量與心血管疾病死亡率相關(guān)性隊(duì)列研究以性別做亞組分析，結(jié)果仍顯示沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即在不同性別亞組中鎂攝入量與心血管疾病死亡率之間均沒(méi)有明顯相關(guān)性。5項(xiàng)關(guān)于血清鎂濃度與心血管疾病死亡率相關(guān)性研究表明：血清鎂濃度與心血管疾病死亡率呈明顯負(fù)相關(guān)，即在一定的范圍內(nèi)，血清鎂濃度越高，心血管疾病死亡率越低。已有相關(guān)研究表明血清鎂濃度與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)呈線性負(fù)相關(guān)[2]，這一結(jié)論與本Meta分析結(jié)果相一致。但是由于本Meta分析納入研究的關(guān)于血清鎂和心血管疾病死亡率相關(guān)較少，樣本量有限，且各研究中血清鎂濃度暴露組與對(duì)照組之間有差別，這一結(jié)論的可靠性有待更多高質(zhì)量的隊(duì)列研究進(jìn)一步來(lái)證實(shí)。同時(shí)由于這5項(xiàng)研究的研究對(duì)象里雖然有男性組和女性組，但并未單獨(dú)對(duì)男性組或者女性組各自調(diào)整后的血清鎂濃度最高組與最低組相對(duì)危險(xiǎn)度RRs或者HRs及其95%置信區(qū)間進(jìn)行報(bào)道，故而在合并效應(yīng)量時(shí)沒(méi)有辦法進(jìn)行亞組分析，這也是該部分在本分析中的不足之處。

綜上所述，鎂影響心血管疾病死亡率更多的是通過(guò)血清鎂濃度，而不是鎂的攝入量。因此要更多地關(guān)注血清鎂濃度，而不僅是鎂的攝入量。在臨床工作中，血清鎂濃度測(cè)定簡(jiǎn)便、易行、費(fèi)用較低，住院患者基本都會(huì)檢測(cè)電解質(zhì)，其中就包含鎂離子，這為我們臨床醫(yī)師對(duì)心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)、防治、預(yù)后提供有力依據(jù)；對(duì)于健康人群，我們同樣也可通過(guò)健康體檢時(shí)檢測(cè)電解質(zhì)了解血清中鎂離子濃度，為提早預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及其死亡率提供相關(guān)信息。

本Meta分析的局限性：雖然納入的隊(duì)列研究的質(zhì)量較好，但各研究間存在一定的異質(zhì)性，比如各研究間鎂攝入量、鎂離子濃度最高組與最低組（或?qū)φ战M）有差別，各研究鎂攝入量及血清鎂濃度檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)不同，鎂攝入量通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查，存在一定的主觀性，這些都是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因；存在發(fā)表偏倚，影響了結(jié)論的可靠程度；同時(shí)只檢索了公開(kāi)發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)收錄不全問(wèn)題。

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本文編輯：張超，姚雪莉超

Cohort studies on magnesium and cardiovascular disease mortality: a Meta-analysis

ZHANG Li-juan*, YU Zhi-min, ZHENG Ya-fen, WANG Zhi-quan.*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Zhi-quan, E-mail: 2455098577@qq.com

Objective To review systematically the relationship among magnesium intake, serum magnesium and cardiovascular disease mortality (CDM). Methods The databases of PubMed, CNKI, VIP Database and WanFang Database were retrieved with computer for searching the cohort studies on the relationship among magnesium intake, serum magnesium and CDM from database establishment time to Apr. 29, 2016, and meanwhile the references of included studies were retrieved manually. The literature was screened, data was extracted and quality was reviewed independently by 2 reviewers according to inclusion and exclusion criteria, and Stata12.0 software was used for conducting a Meta-analysis. Results There were totally 14 articles included. The results of Meta-analysis showed as follows: ①The difference in CDM had no statistical significance between highest magnesium intake group and lowest magnesium intake group (RR=0.92, 95%CI：0.77～1.10), which indicated that there was no significant correlation between magnesium intake and CDM. ②The difference in CDM had no statistical significance between highest magnesium intake group and lowest magnesium intake group in male subgroup (RR=1.07, 95%CI：0.97～1.19) and highest magnesium intake group and lowest magnesium intake group in female subgroup (RR=0.84, 95%CI：0.61～1.15). ③The difference in CDM had statistical significance between highest serum magnesium group and lowest serum magnesium group (control group), and CDM decreased significantly in highest serum magnesium group (RR=0.74, 95%CI：0.64～0.88). Conclusion The magnesium intake is not correlated to CDM, which has no difference between male group and female group. The level of serum magnesium is negatively correlated to CDM, and in a certain range, the higher the serum magnesium level, the lower the cardiovascular disease mortality.

Magnesium; Cardiovascular diseases; Mortality; Cohort study; Meta-analysis

R541

A

1674-4055(2017)04-0392-05

1430071 武漢,武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科;2442000 十堰,湖北省十堰市太和醫(yī)院

王智泉,E-mail:2455098577@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.04.03