1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

高 志 博

(南京三面體化工科技有限公司，江蘇 南京，211100)

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

高 志 博

(南京三面體化工科技有限公司，江蘇 南京，211100)

為減少最終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，改進(jìn)和簡化工藝條件，提高中間產(chǎn)物的收率，以鄰叔丁基苯酚為原料，經(jīng)一次加料氧化碘代，硫酸二甲酯甲基化，烏爾曼C-N偶聯(lián)合成了1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。討論了原料配比對2-叔丁基-4,6-二碘苯酚、1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影響，及反應(yīng)溫度對最終產(chǎn)品收率和性狀的影響，并用1H-NMR確定了1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，得到的1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮總收率為60.15%，與已有文獻(xiàn)報(bào)道的相比，基本相當(dāng)，更易工業(yè)化。

化學(xué)合成；1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；烏爾曼C-N偶聯(lián)；鄰叔丁基苯酚

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是一種精細(xì)化工及醫(yī)藥中間體，是合成Dasabuvir(達(dá)薩布韋)[1]及其衍生物，ABT-072[2]等藥物的關(guān)鍵中間體。Dasabuvir(達(dá)薩布韋)及其衍生物和ABT-072是一類新型抑制丙型肝炎病毒非-核苷NS5B聚合酶抑制劑[1～7]，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，使得1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮成為有重要合成意義的有機(jī)中間體。

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成報(bào)道較少，合成路線主要有2種，一種是先以鄰叔丁基苯酚為原料經(jīng)用稀硝酸硝化，ICl碘代，三甲基硅重氮甲烷甲基化，F(xiàn)e粉氯化銨還原硝基，與(E)-3-甲氧基丙烯?；惽杷狨ヵ０坊?，H2SO4催化成環(huán)合成1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[2,7]。此法路線長，操作條件相對苛刻，總收率較低，產(chǎn)生較難處理的廢酸和鐵泥，有些反應(yīng)試劑較復(fù)雜不易購得，不宜進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

另一種路線，也以鄰叔丁基苯酚為原料，經(jīng)分4次加料，并用Na2S2O3去除過量碘的氧化碘代，堿性碘甲烷甲基化，氬氣條件下的烏爾曼C-N偶聯(lián)合成1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮[2,7]。此法路線短，反應(yīng)條件溫和，總收率較高，所用試劑基本都簡單易得，有進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，但碘甲烷價(jià)格貴，沸點(diǎn)低易揮發(fā)而損失和造成操作環(huán)境惡化及空氣污染。

基于2種路線的優(yōu)缺點(diǎn)，為了使合成方法更靠近工業(yè)制法，本次研究采用第二種路線為基礎(chǔ)的合成方法：以鄰叔丁基苯酚為原料，以KI/NaClO為碘化劑組合一次性加料進(jìn)行氧化碘代并用NaHSO3去除過量碘，選用價(jià)格低廉、活性高的硫酸二甲酯作為甲基化試劑，廉價(jià)氮?dú)庾霰Ｗo(hù)氣的烏爾曼C-N偶聯(lián)，合成1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(圖1)，探討原料配比、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件對反應(yīng)收率的影響。

圖1 1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑：鄰叔丁基苯酚，NaOH，KI，質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.10的 NaClO溶液，濃鹽酸，NaHSO3，甲醇，丙酮，石油醚，NaCl，無水K3PO4，CuI，N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺，DMSO，一水合醋酸銅，NH4Cl，乙酸乙酯，以上試劑系南京化學(xué)試劑廠生產(chǎn)的分析純級試劑。硫酸二甲酯為蒸餾回收試劑，純度96%。

儀器：DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(南京文科儀器科技有限公司生產(chǎn))，JJ-1型電動攪拌器(南京文科儀器科技有限公司生產(chǎn))，SHB-3型循環(huán)水真空泵(南京文科儀器科技有限公司生產(chǎn))，DZF-6020型真空烘箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司生產(chǎn))，RE52-99型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠生產(chǎn))，Varian300型核磁分析儀(美國Varian公司生產(chǎn))。

1.2 合成

1.2.1 2-叔丁基-4,6-二碘苯酚的合成 將48 g鄰叔丁基苯酚溶解在400 mL甲醇中，用冰/鹽浴冷卻反應(yīng)體系。在低溫下攪拌加入固體NaOH，當(dāng)全部溶解轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酚鹽后，加入KI。當(dāng)體系溫度降至0 ℃以下，開始滴質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.10的NaClO溶液，保持反應(yīng)體系溫度升至不高于1 ℃。反應(yīng)溶液顏色從淺黃綠色顏色變?yōu)榈桀伾?。滴加完NaClO溶液后，滴加15.5 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.167的NaHSO3溶液，盡量20 min內(nèi)滴完，保持體系溫度不超過2 ℃。滴加約85 mL濃鹽酸將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到3，保持體系溫度不超過3 ℃。過濾得到的漿液，用水洗滌濕濾餅至中性。盡可能抽干濾餅，在真空烘箱50 ℃下干燥8 h，得到粉褐色固體。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-叔丁基-4,6-二碘苯酚合成的討論

2.1.1 加料方式對2-叔丁基-4,6-二碘苯酚收率的影響 在文獻(xiàn)[2,7]中，NaI和NaClO溶液分次添加，操作較為繁瑣。本次研究在n(KI)∶n(NaClO)∶n(鄰叔丁基酚)為3∶2.1∶1的條件下，分別采用分次加料和一次加料的方式進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果表明，兩種加料方式得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相差不大(表1)，為了簡便操作，以后的試驗(yàn)均采用一次加料的方式進(jìn)行。

表1 加料方式對2-叔丁基-4,6-二碘苯酚收率的影響

2.1.2 KI的用量對2-叔丁基-4,6-二碘苯酚收率的影響 碘代反應(yīng)一般認(rèn)為按親電取代機(jī)理進(jìn)行，碘化劑的實(shí)質(zhì)是NaClO氧化生成I2異裂產(chǎn)生的碘正離子進(jìn)攻苯環(huán)。本反應(yīng)NaClO溶液為滴加，KI始終過量，過量KI溶于水后電離出的碘負(fù)離子可與生成的碘形成三碘負(fù)離子，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。異裂產(chǎn)生的碘負(fù)離子，又被NaClO再次氧化成碘，這樣可使碘循環(huán)利用。本反應(yīng)的KI，NaClO，鄰叔丁基酚理論摩爾比為2∶2∶1，而在文獻(xiàn)[2,7]中，NaI用量是鄰叔丁基苯酚的3倍，相對理論量過量過多，造成原料浪費(fèi)和成本增加。考慮到NaClO易分解的理化性質(zhì)，應(yīng)適當(dāng)過量。本次研究采用n(NaClO)∶n(鄰叔丁基酚)為2.1∶1的實(shí)驗(yàn)條件，在原文獻(xiàn)報(bào)道的基礎(chǔ)上減少KI用量，并采用一次加料方式尋找適宜的KI用量。結(jié)果表明，隨著KI用量的減少，2-叔丁基-4,6-二碘苯酚的收率沒有發(fā)生明顯的變化(表2)。綜合考慮收率和制備成本，KI用量為鄰叔丁基苯酚摩爾量的2.1倍較為適宜，收率為95.2%，較文獻(xiàn)[2,7]中的93%有所提高。

2.2 1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯合成的討論

2.2.1 硫酸二甲酯的用量對1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影響 本次研究只考慮利用硫酸二甲酯上的一個(gè)甲基，本反應(yīng)2-叔丁基-4,6-二碘苯酚與硫酸二甲酯理論上的摩爾比為1∶1，根據(jù)硫酸二甲酯的理化性質(zhì)，其在50 ℃以上或者堿水中易迅速分解成硫酸和甲醇，考慮到硫酸二甲酯在反應(yīng)過程中的損失，硫酸二甲酯應(yīng)適當(dāng)過量。本次研究在n(NaOH)∶n(2-叔丁基-4,6-二碘苯酚)為1.5∶1的條件下，室溫反應(yīng)5 h，考察硫酸二甲酯的用量對1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影響。結(jié)果表明，當(dāng)n(硫酸二甲酯)∶n(2-叔丁基-4,6-二碘苯酚)小于1.2∶1時(shí)，由于硫酸二甲酯的緩慢分解，使得原料2-叔丁基-4,6-二碘苯酚的轉(zhuǎn)化率不高，收率偏低(表3)。當(dāng)n(硫酸二甲酯)∶n(2-叔丁基-4,6-二碘苯酚)為1.2∶1時(shí)，1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的收率達(dá)到最高水平，繼續(xù)增加硫酸二甲酯的用量，1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率呈現(xiàn)小程度下降的趨勢，原因是：在反應(yīng)過程中硫酸二甲酯的用量增加，緩慢分解中產(chǎn)生的硫酸呈酸性，它會中和過量的NaOH，改變了體系的堿性環(huán)境，故1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率會呈現(xiàn)小程度下降的現(xiàn)象。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定較好硫酸二甲酯用量是2-叔丁基-4,6-二碘苯酚摩爾量的1.2倍。

表2 KI用量對2-叔丁基-4,6-二碘苯酚收率的影響

表3 硫酸二甲酯用量對1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影響

2.2.2 NaOH的用量對1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影響 因甲基化的反應(yīng)體系要求為堿性，NaOH用量要稍多于硫酸二甲酯。利用上一步得到較好的n(硫酸二甲酯)∶n(2-叔丁基-4,6-二碘苯酚)為1.2∶1，室溫反應(yīng)5 h的條件下，考察氫氧化鉀用量對反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，隨著堿試劑NaOH與2-叔丁基-4,6-二碘苯酚摩爾比的增加，1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的收率先上升后變化不大(表4)。造成這種現(xiàn)象的原因，從反應(yīng)過程中推測，因?yàn)閴A試劑在本反應(yīng)中的作用，一是與2-叔丁基-4,6-二碘苯酚作用形成酚鈉，二是保證體系的偏堿性環(huán)境，以保證甲基化反應(yīng)高效的進(jìn)行。所以當(dāng)NaOH用量較少時(shí)，其被反應(yīng)過程中不斷生產(chǎn)的偏酸性物質(zhì)消耗，無法保證反應(yīng)體系的堿性環(huán)境，1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯的收率較低；當(dāng)NaOH用量過多時(shí)，體系pH值過高，此時(shí)酚鈉更容易形成，同時(shí)硫酸二甲酯分解速度加快，并達(dá)到平衡，使1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率變化不大，由實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定較佳的n(NaOH)∶n(2-叔丁基-4,6-二碘苯酚)為1.4∶1，1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率為99.5%，稍好于碘甲烷甲基化方法(99%)[2,7]。

2.3 反應(yīng)溫度對1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮收率和產(chǎn)品性狀的影響

烏爾曼C-N偶聯(lián)常用的反應(yīng)溫度是80～110 ℃，反應(yīng)時(shí)應(yīng)保持體系無水無氧。本次研究選用CuI作催化劑，N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺作配體，K3PO4作為與CuI相匹配的堿[8]，在n(尿嘧啶)∶n(K3PO4)∶n(CuI)∶n[N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺]∶n(1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯)為1.2∶2.1∶0.1∶0.12∶1，通入N2惰化1 h后，加入CuI，反應(yīng)體系加熱到一定溫度，保持24 h的反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度對1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮收率和產(chǎn)品性狀的影響。結(jié)果表明，適當(dāng)升高體系反應(yīng)溫度，可以提高1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的收率(表5)。當(dāng)溫度超過80 ℃時(shí)，體系的副反應(yīng)增加，1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮收率變低，同時(shí)反應(yīng)體系的顏色由墨綠色逐漸變成深棕色，產(chǎn)品顏色也逐漸變深，甚至狀態(tài)發(fā)生了改變，由粉末狀固體變成粘性固體。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定較佳的反應(yīng)溫度是80 ℃，1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的收率為63.5%，與文獻(xiàn)[2,7]中報(bào)道的收率(61%～70%)相當(dāng)。

表4 NaOH用量對1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯收率的影響

表5 反應(yīng)溫度對1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮收率及產(chǎn)品性狀的影響

3 結(jié) 論

通過多次實(shí)驗(yàn)得到了1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮產(chǎn)品合成的較好實(shí)驗(yàn)條件。

氧化碘代：n(KI)∶n(NaClO)∶n(鄰叔丁基酚)為2.1∶2.1∶1，2-叔丁基-4,6-二碘苯酚收率為95.2%。采用一次性KI/NaClO碘化劑組合加料方式，簡化了原有的加料操作，減少了價(jià)格較貴原料KI的用量，降低了原料成本，反應(yīng)收率較已有文獻(xiàn)報(bào)道的收率有所提高。用NaHSO3做還原劑除過量的碘，避免過量的Na2S2O3在酸性條件下產(chǎn)生固體硫磺雜質(zhì)。

甲基化：n(NaOH)∶n(硫酸二甲酯)∶n(2-叔丁基-4,6-二碘苯酚)為1.4∶1.2∶1，室溫反應(yīng)5 h，1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基收率為99.5%。用價(jià)格廉價(jià)且低揮發(fā)的硫酸二甲酯做甲基化試劑代替碘甲烷，改善操作環(huán)境，室溫條件下反應(yīng)節(jié)省能源，收率較文獻(xiàn)收率稍有提高。

烏爾曼C-N偶聯(lián)：n(K3PO4)∶n(CuI)∶n[N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺]∶n(1-叔丁基-3,5-二碘-2-甲氧基苯)為1.2∶2.1∶0.1∶0.12∶1，通入N2惰化1 h后。加入CuI，反應(yīng)體系加熱到80 ℃，保持24 h，1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的收率為63.5%，總收率為60.15%。通過1H-NMR譜圖可以確定出產(chǎn)品1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品收率與已有文獻(xiàn)報(bào)道的相當(dāng)。此步反應(yīng)底物尿嘧啶反應(yīng)活性較低，以致反應(yīng)收率較低，以后仍需尋找更優(yōu)的反應(yīng)條件，以進(jìn)一步提高產(chǎn)品的收率。

該工藝具有反應(yīng)過程簡單、操作方便、原料成本低、能耗少，產(chǎn)品收率高，更易于工業(yè)化的特點(diǎn)。

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(責(zé)任編輯：朱寶昌)

Preparation and Synthesis of 1-(3-tert-butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl)pyrinidine-2,4(1H,3H)-dione

GAO Zhibo

(Nanjing Trihedron Chemical Technology Co., Ltd., Nanjing Jiangsu, 211100, China)

The objective of this paper was to reduce the production cost of the final product, simplify the process conditions and improve the yield of intermediate product. Taking 2-tert-butyl phenol as the raw materials, 1-(3-tert-Butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl)pyrinidine-2,4(1H,3H)-dione was synthesized via one-time charging oxidation iodination, methylation by dimethyl sulfate and ullman C-N coupling. The ratio of the raw materials on the impact of 2-tert-butyl-4,6-diiodo-phenol and 1-tert-butyl-3,5-diiodo-2-methoxybenzene yields, and reaction temperature on the influence of finally product yield and properties were also discussed. The structure of 1-(3-tert-Butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl)pyrinidine-2，4(1H,3H)-dione was determined by1H-NMR. The results showed that the total yield of 1-(3-tert-butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl) pyrinidine-2,4(1H,3H)-dione might reach 60.15%, which was very near to the reference document and easy to industrialize for large scale.

chemical synthesis; 1-(3-tert-butyl-5-iodo-4-methoxyphenyl)pyrinidine-2,4(1H,3H)-dione; Ullman C-N coupling; 2-tert-butyl phenol

10.3969/J.ISSN.1672-7983.2017.01.008

2017-02-23

O625

A

1672-7983(2017)01-0039-05

高志博(1983-)，男，中級工程師，碩士。主要研究方向：精細(xì)化學(xué)品的合成。