尼莫地平、多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制研究

王洲羿 周剛 黃虎翔 肖展翅 陳浩特 夏光明

·論著·

尼莫地平、多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制研究

王洲羿 周剛 黃虎翔 肖展翅 陳浩特 夏光明

目的 探討尼莫地平、多奈哌齊聯(lián)合奧拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制，為血管性認(rèn)知障礙的臨床治療提供幫助。方法 選取收治的血管性認(rèn)知障礙患者84例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組42例。對(duì)照組患者給予奧拉西坦治療，研究組患者給予尼莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦的聯(lián)合治療，檢測(cè)2組血管性認(rèn)知障礙患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)以及相關(guān)細(xì)胞因子變化情況。結(jié)果 治療前2組血管性認(rèn)知障礙患者血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)以及相關(guān)細(xì)胞因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組患者M(jìn)DA、血液流變學(xué)指標(biāo)(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)和相關(guān)細(xì)胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)顯著降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)(GSH-Px、CAT和SOD)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)(GSH-Px、CAT和SOD)顯著高于治療后對(duì)照組，MDA、血液流變學(xué)指標(biāo)(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)和相關(guān)細(xì)胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)顯著低于治療后對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 尼莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦的聯(lián)合治療能夠減緩血管性認(rèn)知障礙患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高血液流動(dòng)能力以及改善相關(guān)細(xì)胞因子水平，對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者的臨床治療有重要的意義。

尼莫地平；多奈哌齊；奧拉西坦；血管性認(rèn)知障礙

腦部血流異常以及氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙發(fā)生的重要因素，患者大腦出現(xiàn)器質(zhì)性改變，從而出現(xiàn)獲得性和持續(xù)性的智能障礙[1]。如何有效的提高血管性認(rèn)知障礙患者的血液流動(dòng)情況、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)以及改善腦神經(jīng)元狀況是血管性認(rèn)知障礙治療的關(guān)鍵[2,3]。本研究探討莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦聯(lián)合治療對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)以及相關(guān)細(xì)胞因子水平的變化，并探討莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦聯(lián)合治療血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制，為血管性認(rèn)知障礙患者的臨床治療提供重要的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2013年3月至2016年6月收治的血管性認(rèn)知障礙患者84例，隨機(jī)將84例患者分為研究組和對(duì)照組，每組42例。其中研究組：男26例,女16例；年齡40～75歲，平均年齡(62.5±7.3)歲；病程4～12個(gè)月，平均(6.8±2.1)個(gè)月；其中非癡呆性血管認(rèn)知損害13例，血管性癡呆15例以及混合性癡呆14例；輕度Ⅰ期13例，中度Ⅱ期18例以及重度Ⅲ期11例；其中腦梗死22例，腦白質(zhì)病變8例，腦出血12例；病灶部位位于額葉18例，基底節(jié)5例，頂葉9例和腦干10例；對(duì)照組：男25例,女17例，年齡40～75歲，平均年齡(61.8±7.5)歲；病程4～12個(gè)月，平均(6.6±2.7)個(gè)月；其中非癡呆性血管認(rèn)知損害14例，血管性癡呆14例以及混合性癡呆14例；其中輕度Ⅰ期12例，中度Ⅱ期20例及重度Ⅲ期10例；其中腦梗死21例，腦白質(zhì)病變8例，腦出血13例；病灶部位位于額葉17例，基底節(jié)6例，頂葉9例和腦干10例；2組患者性別比、年齡、疾病嚴(yán)重程度、身體狀況、分期等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，并且經(jīng)患者家屬簽署知情同意書(shū)后開(kāi)展實(shí)施。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)過(guò)相關(guān)檢測(cè)所有患者均符合第四版《神經(jīng)病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》中血管性認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者符合相關(guān)治療要求；患者均能夠積極配合相關(guān)治療且治療前均有詳細(xì)的資料；排除存在其他心血管疾病，腎、肝、肺器質(zhì)性病變，內(nèi)分泌疾病、免疫系統(tǒng)疾病等疾病的患者；排除精神疾病、焦慮、抑郁癥等疾病的患者；排出對(duì)相關(guān)治療藥物存在過(guò)敏現(xiàn)象的患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予奧拉西坦(湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司)每次2粒，3次/d。研究組給予奧拉西坦(湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司)每次2粒，3次/d；多奈哌齊(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)每次5mg，1次/d；尼莫地平(天津市中央藥業(yè)有限公司)每次30mg，3次/d。2組患者治療時(shí)間為2周。

1.4 血液采集 治療前和治療14d后抽取對(duì)照組和研究組患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周血5ml，送由化驗(yàn)科進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

1.5 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 應(yīng)用BT300全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測(cè)儀(博萊特)檢測(cè)患者FIB(纖維蛋白原)、PCV(紅細(xì)胞壓積)、BVM(全血黏度中切)、BVH(全血黏度高切)以及BVL(全血黏度低切)，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 相關(guān)因子檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定相關(guān)細(xì)胞因子：PRA(腎素)、AngⅡ(血管緊張素)、Ald(醛固酮)和ET-1 (內(nèi)皮素-1)；氧化應(yīng)激指標(biāo)：GSH-Px(谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)、CAT(過(guò)氧化氫酶)、SOD(超氧化物歧化酶)與MDA(丙二醛)；試劑盒由BD、AbMax、R&D、CellSignalingTechnology和Abcam提供，應(yīng)用SpectraMaxi3x多功能酶標(biāo)儀(MolecularDevices)在測(cè)定450nm處的吸光度OD值，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算相應(yīng)的濃度，操作流程嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者血液流變學(xué)指標(biāo)(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者血液流變學(xué)指標(biāo)(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

組別BVH(mPa·s)BVM(mPa·s)BVL(mPa·s)FIB(g/L)PCV(%)研究組 治療前5．98±0．137．96±0．4625．53±1．123．84±0．3650．06±4．15 治療后4．02±0．10?#6．33±0．11?#15．67±0．74?#2．15±0．23?#35．34±3．11?#對(duì)照組 治療前5．94±0．157．98±0．1825．61±1．323．87±0．4049．97±4．26 治療后4．83±0．12?7．06±0．14?20．09±0．96?3．00±0．31?43．82±3．67?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.2 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)(GSH-Px、CAT和SOD)顯著升高、MDA顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)(GSH-Px、CAT和SOD)顯著高于對(duì)照組、MDA顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別GSH?Px(U/L)CAT(U/L)SOD(μU/L)MDA(μmol/L)研究組 治療前87．35±8．0415．43±1．4665．10±6．486．93±0．66 治療后118．76±11．30?#25．36±2．53?#89．10±9．09?#4．03±0．37?#對(duì)照組 治療前87．01±8．6115．12±1．3564．78±6．747．05±0．68 治療后100．29±10．07?20．00±1．89?76．33±7．63?5．90±0．51?

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后比較，#P<0.05

2.3 2組患者治療前后相關(guān)細(xì)胞因子比較 認(rèn)知障礙患者治療前后相關(guān)細(xì)胞因子PRA、AngⅡ，治療前2組細(xì)胞因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組患者治療后相關(guān)細(xì)胞因子(PRA、AngⅡ、Ald和ET-1)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者治療后細(xì)胞因子(PRA、Ang Ⅱ、Ald和ET-1)顯著低于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別PRA(μg·kg-1·h-1)AngⅡ(ng/L)Ald(ng/L)ET?1(ng/L)研究組 治療前3．71±0．4191．94±9．15120．44±10．8779．87±7．13 治療后1．82±0．17?#68．84±7．23?#81．96±7．58?#55．31±5．20?#對(duì)照組 治療前3．74±0．3892．10±8．49121．51±11．3279．00±7．52 治療后2．72±0．29?80．64±8．67?98．80±9．29?67．38±6．26?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

血管性認(rèn)知障礙是中老年人中常見(jiàn)的腦部疾病，給患者身心健康以及家庭帶了極大的影響[4-6]。我國(guó)人口眾多，血管性認(rèn)知障礙患病人數(shù)逐漸升高，其治療變得尤為急切[7]。血管性認(rèn)知障礙病情復(fù)雜、治療困難，單一藥物作用局限無(wú)法滿足患者的要求，尋找多靶點(diǎn)、多途徑、療效確切同時(shí)副作用小的治療方案成為廣大醫(yī)療和科研工作者的研究重點(diǎn)[8,9]。

血流阻滯以及氧化應(yīng)激反應(yīng)是與血管性認(rèn)知障礙密切相關(guān)的因素。血液流動(dòng)減緩，導(dǎo)致血栓形成以及腦組織供血不足，影響了腦部神經(jīng)的正常功能[10,11]。氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠直接損傷腦神經(jīng)，進(jìn)一步加劇血管性認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦的聯(lián)合治療能夠改善血管性認(rèn)知障礙患者的血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)與相關(guān)細(xì)胞因子水平，并且治療效果優(yōu)于對(duì)照組奧拉西坦的治療。尼莫地平是一種1，4-二氫吡啶類(lèi)的可逆的鈣離子拮抗劑，能夠透過(guò)血腦屏障，高度選擇性作用于腦組織[13]。尼莫地平能夠有效的阻斷鈣離子進(jìn)入相關(guān)細(xì)胞內(nèi)，抑制血管收縮相關(guān)細(xì)胞因子PRA、AngⅡ、Ald和ET-1的水平，達(dá)到抑制平滑肌收縮以及解除血管痙攣的目的[14]。腦部血管得到擴(kuò)張，降低了患者的血液流變學(xué)指標(biāo)(BVH、BVM、BVL、FIB和PCV)，改善腦部血液流通情況，清除損傷腦神經(jīng)組織中的自由基，減少GSH-Px、CAT和SOD等酶的消耗，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[15,16]。尼莫地平能夠調(diào)節(jié)鈣通道有關(guān)的神經(jīng)元受體，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元和穩(wěn)定腦部功能的作用[17]。奧拉西坦是重要的改善腦代謝的藥物，能夠提高腦組織內(nèi)的ATP含量以及乙酰膽堿的合成，從而提高神經(jīng)元的興奮傳導(dǎo)，促進(jìn)腦代謝[18]，腦神經(jīng)元代謝能力提高有利于抑制自由基的產(chǎn)生和提高GSH-Px、CAT與SOD的含量，進(jìn)一步抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到修復(fù)損傷組織的目的。同時(shí)奧拉西坦能提高活腺苷酸激酶的合成，增強(qiáng)大腦皮質(zhì)以及海馬部位對(duì)乙酰膽堿的親和力，促進(jìn)腦神經(jīng)元代謝，提高葡萄糖和氧的利用，達(dá)到保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)元，改善疾病的目的[19]。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，能夠抑制膽堿酯酶活性，而增強(qiáng)乙酰膽酰的水解，提高乙酰膽堿的水平[20]。

綜上所述，本研究檢測(cè)了血管性認(rèn)知障礙患者經(jīng)莫地平、多奈哌齊與奧拉西坦聯(lián)合治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)與相關(guān)細(xì)胞因子水平變化，并探討了三者聯(lián)合治療血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制，為血管性認(rèn)知障礙患者的臨床治療提供重要的幫助。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.015

項(xiàng)目來(lái)源：湖北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：2013CFC053)

438000 湖北省黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

夏光明，438000 湖北省黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；

E-mail:xgm1974@163.com

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A

1002-7386(2017)10-1496-03

2016-12-01)