紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶一線化療在食管癌綜合治療中的療效及安全性研究

陳勇 金輝 左靜 張西志 李軍 花威 賈青青 孫長江

·論著·

紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶一線化療在食管癌綜合治療中的療效及安全性研究

陳勇 金輝 左靜 張西志 李軍 花威 賈青青 孫長江

目的 分析以紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶為一線化療的綜合治療模式在食管癌治療中療效及血液學毒性。方法 回顧性分析揚州大學臨床醫(yī)學院收治初治或單純術后復發(fā)轉移的食管癌40例，采用紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶或其衍生物單純化療或聯(lián)合放療，分析紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶化療的治療療效及血液學毒性。結果 全組40例患者經(jīng)過治療后，總體療效為：CR 2例，PR 21例，SD 13例，PD 4例，有效率為57.50%，疾病控制率為90.00%。全組有11例患者接受單純化療，治療后有效率為27.27%，疾病控制率為81.82%。血液學毒性主要為白細胞低下，Ⅲ～Ⅳ級白細胞低下的發(fā)生率為18.18%。 29例放化療治療后，有效率為68.97%，疾病控制率為93.10%。血液學毒性主要為白細胞低下，Ⅲ～Ⅳ級白細胞低下的發(fā)生率為24.14%。29例放化療患者中，有16例接受同步放化療，13例患者接受誘導化療后行放化療。與誘導化療組相比，同步放化療組具有更高的有效率和CR率，但未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)，血液學毒性方面兩組未見差異(P>0.05)。結論 在食管癌綜合治療中，紫杉類藥物聯(lián)合氟尿嘧啶是一個安全有效的一線化療方案，值得進一步臨床研究探討。

食管腫瘤；紫杉類；氟尿嘧啶；放化療

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，每年全球約有40萬新發(fā)病例。食管癌發(fā)病隱匿，出現(xiàn)癥狀時已為中晚期，多數(shù)患者失去了手術的機會。在食管癌的治療中，氟尿嘧啶及其衍生物、紫杉類和鉑類藥物之間組成的兩藥聯(lián)合化療方案已成為NCCN推薦的食管癌標準治療，其不僅是晚期食管癌的推薦化療方案，也是食管癌同步放化療最常采用的化療方案。本研究評價紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶兩藥聯(lián)合一線治療中晚期食管癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年11月至2014年12月?lián)P州大學臨床醫(yī)學院收治初治或單純術后復發(fā)轉移的中晚期食管癌癌患者40例，均經(jīng)病理診斷證實。所有患者均接受紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶及其衍生物為一線化療方案的綜合治療。食管癌臨床分期參照“非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)”進行分期[1]。

1.2 化療方法 所有患者接受紫杉醇或多西紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶或替加氟化療。具體給藥周期為：紫杉醇135～175 mg/m2或多西紫杉醇75 mg/m2，d1，靜脈滴注，或者紫杉醇80 mg/m2或多西紫杉醇35 mg/m2，d1、d8，靜脈滴入。5-氟尿嘧啶450～500 mg/m2或者替加氟注射液1.0 g，d1～d5，靜脈滴注。21 d為1個周期；同步放療開始d1給藥，分別于第 1、5周給予，同步放化療期間共2周期。

1.3 紫杉類使用前預處理 在紫杉醇治療前12 h口服地塞米松10 mg，治療前6 h再口服地塞米松10 mg，治療前30～60 min給予靜脈滴注雷尼替丁50 mg，異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射；多西紫杉醇給藥前1 d開始予地塞米松8 mg口服，2次/d，連用3 d。用藥期間給予心電監(jiān)護儀監(jiān)測并記錄生命體征。

1.4 放療靶區(qū)勾畫及處方劑量 放療患者均接受調(diào)強放療(Intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，患者取仰臥位，頭頸肩或體部熱塑體膜固定，CT強化掃描采集圖像，從C1至L5，層厚為5 mm； GTV為食管腫瘤及轉移的淋巴結，CTV為GTV左右前后方向各外放0.5～1.0 cm，上下方向各外放3～5 cm，包及相應的淋巴引流區(qū)，勾畫CTV時應按照解剖界限進行適當?shù)男薷?，如椎體和肺組織；PTV為CTV外擴0.5 cm(外放后根據(jù)解剖屏障做調(diào)整)。全組處方劑量為GTV 60 Gy，單次劑量2.0 Gy，1次/d，5次/周；PTV 50 Gy，單次劑量2.0 Gy，1次/d，5次/周。危及器官劑量限制：雙肺≤28%，心臟平均劑量<30 Gy，脊髓1%體積所受劑量≤45 Gy。

1.5 觀察指標 近期療效評價標準：根據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST 1.1評定療效，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)，有效率RR=PR+CR/總例數(shù)×100%，疾病控制率=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。達到完全緩解(CR)或部分緩解(PR)至少4周以后進行療效確認。

1.6 血液學毒性評價標準 所有患者化療期間或放化療期間的血液學不良反應評價標準根據(jù)美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標準(NCI-CTC)評價不良反應。

1.7 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用行×列表的Fisher確切概率進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床資料、治療方式及療效 本研究共回顧分析40例食管癌患者，有5例患者接受既往單純手術后出現(xiàn)病情進展，其中出現(xiàn)縱隔淋巴結轉移3例，腹腔淋巴結轉移1例，肝轉移1例，這5例患者腫瘤部位、腫瘤長度及T分期無法評估。全組患者年齡51～76歲，中位年齡66歲，腫瘤長度4～15 cm，中位腫瘤長度為6 cm。全組患者共接受了146療程化療(2～6療程)，平均化療3.65療程。在治療過程中，全組患者共有29例接受了放化療，11例患者接受單純化療。全組患者經(jīng)過治療后，總體療效為：CR 2例，PR 21例，SD 13例，PD 4例，有效率為57.50%，疾病控制率為90.00%。見表1。

表1 40例食管癌患者的一般臨床資料 例

2.2 紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶單純化療治療食管癌的療效及安全性分析 全組有11例患者接受單純化療，共接受31周期化療(2～6周期)，平均化療2.82周期，經(jīng)過治療后，療效為：CR 0例，PR 3例，SD 6例，PD 2例，有效率為27.27%，疾病控制率為81.82%。11例患者化療后主要不良反應為粒細胞低下，發(fā)生Ⅰ～Ⅳ級白細胞低下的例數(shù)分別為3、3、1和1例，Ⅲ級以上白細胞低下的發(fā)生率為18.18%；Ⅰ級血紅蛋白低下為5例，Ⅱ級血紅蛋白低下為1例； Ⅰ級血小板低下為1例。見表2。

表2 食管癌患者化療后血液學毒性分析 例

2.3 放療聯(lián)合紫杉與氟尿嘧啶治療食管癌的療效及安全性分析 29例放化療患者共接受115周期化療(2～6周期)，平均化療3.97周期，經(jīng)過治療后，療效為：CR 2例，PR 18例，SD 7例，PD 2例，有效率為68.97%，疾病控制率為93.10%。主要不良反應為白細胞低下和輕度血紅蛋白低下。見表3。

表3 食管癌患者放化療血液學毒性分析 例

2.4 誘導化療對食管癌放化療療效 29例放化療患者中，有16例接受同步放化療，共接受55周期化療(2～6周期)，平均3.44周期。13例患者接受誘導化療后行放化療，在放化療前共接受34療程化療(2～4療程)，平均在2.61療程化療后接受放化療。與誘導化療組相比，同步放化療組具有更高的有效率(75.0% vs 61.54%)和CR率(12.5% vs 0.00%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 食管癌誘導化療與同步放化療患者治療療效分析 例

2.5 不良反應 同步放化療組與誘導化療組患者的血液學毒性之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 食管癌誘導化療與同步放化療患者的血液學毒性比較 例

3 討論

食管癌預后很差，1999至2004年間統(tǒng)計顯示食管癌的5年生存率不足15%，即使術后患者的5年生存率也未超過40%(25%～39%)[1]。在探索食管的綜合治療的過程中，放化療在食管癌綜合治療中發(fā)揮著重要的作用。

晚期食管癌的化療目前多采用紫杉、氟尿嘧啶及其衍生物、鉑類之間的兩藥或三藥聯(lián)合[2-5]。Hironaka等[5]在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(JCOG0807)研究中發(fā)現(xiàn)多西紫杉醇、氟尿嘧啶、順鉑三藥聯(lián)合治療轉移性食管癌具有較高的有效率(62%)，但是3/4級不良反應發(fā)生率較高(白細胞低下25%，貧血36%)，同時也出現(xiàn)了1例治療相關性死亡。張正榮等[6]回顧性分析發(fā)現(xiàn)紫杉類、氟尿嘧啶、鉑類之間的兩藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合的有效率在45.5%～53.3%，未見明顯差異，但三藥聯(lián)合的3/4級不良反應發(fā)生率較高。目前由Kataoka等[7]正在發(fā)起多西紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑(DCF)對比氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑(CF)治療轉移或復發(fā)性食管癌的隨機對照Ⅲ期臨床研究(JCOG1314，MIRACLE研究)，結果值得期待。在這一臨床試驗結果公布之前，臨床更多的使用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或紫杉類聯(lián)合順鉑的化療方案治療晚期食管癌。然而，早在2001年Schnirer等[8]發(fā)現(xiàn)這些聯(lián)合化療方案具有明顯的血液學和非血液學毒性，甚至出現(xiàn)治療相關性死亡，而紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管及食管胃結合部腫瘤卻具有良好的耐受性。隨后的零星報道顯示紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶或其衍生物一線治療晚期食管癌的有效率在39.3%～75%，二線化療的有效率為25%～45%，其主要不良反應為：3/4級白細胞低下發(fā)生率為42%～53%，3級貧血及血小板減少均在20%以下。Li等[9]研究多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱二線治療進展期食管鱗癌的Ⅱ期臨床研究顯示有效率為23.3%，CR0例，PR7例，3/4級不良反應中，白細胞減少發(fā)生率為33.3%，貧血為16.7%，血小板低下為10%，顯示出較高的安全性。本研究回顧性分析紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶一線治療食管癌的療效及安全性，對11例一線接受單純化療的患者進行療效及血液學相關毒性分析，總有效率為27.27%，可能與本組一部分患者未能完成4～6周期化療有關。化療毒性方面，Ⅲ～Ⅳ級白細胞低下的發(fā)生率為18.18%。Ⅰ級血紅蛋白低下為5例，Ⅱ級血紅蛋白低下為1例；僅有1例發(fā)生了Ⅰ度血小板低下，均較既往文獻報道明顯減少。我們認為有必要進行前瞻性的研究來進一步分析紫杉聯(lián)合氟尿嘧啶為一線治療食管癌的療效及安全性。

目前，放化療已成為局部晚期食管癌的標準治療，紫杉、氟尿嘧啶及其衍生物、鉑類之間的兩藥或三藥聯(lián)合放療已廣泛應用于食管癌的放化療[10-12]。Schnirer等[8]就積極探索紫杉醇、氟尿嘧啶聯(lián)合同步放療治療食管及食管胃結合部腫瘤的療效及安全性，治療后5例患者接受了根治性手術，1例達到病理學完全緩解，2例達到病理學部分緩解(>90%腫瘤組織壞死)；在未手術的5例患者中，1例出現(xiàn)病理學完全緩解，1例SD，3例出現(xiàn)PD，總體有效率達到了40%。治療不良反應主要為Ⅰ/Ⅱ級非血液學毒性，未發(fā)現(xiàn)白細胞及血小板減少等血液學毒性。隨后的Ⅰ期臨床研究摸索多西紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶同步放化療治療進展期食管癌的療效和不良反應，結果顯示有效率達到85.7%，血液學毒性方面僅1例發(fā)生2度白細胞低下[13]。最近，Matsumoto等[14]采用多西紫杉醇+S-1同步放化療治療食管癌，結果顯示有效率達76.4%，主要不良反應為骨髓抑制，但在治療過程中出現(xiàn)1例治療相關性死亡。 本回顧性研究29例患者接受了放療聯(lián)合紫杉與氟尿嘧啶治療舉步中晚期食管癌，治療后CR2例，PR18例，SD7例，PD2例，總體有效率為68.97%，疾病控制率為93.10%，與既往文獻報道[15]相似。血液學毒性方面，主要不良反應為白細胞低下，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度白細胞低下的發(fā)生率為24.14%。Ⅰ～Ⅱ級血紅蛋白低下為15例，有5例發(fā)生了Ⅰ～Ⅱ級血小板低下，因此該方案同步放化療具有很高的安全性。在本研究中，我們還發(fā)現(xiàn)同步放化療組交誘導化療組具有更高的有效率和CR率，但可能因為樣本量少而未達到統(tǒng)計學差異。

綜上所述，在食管癌綜合治療中，紫杉類藥物聯(lián)合氟尿嘧啶是一個安全有效的化療方案，其臨床價值值得進一步臨床研究探討。

1 中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組.非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案).中華放射腫瘤學雜志,2010,19:179-180.

2HeYF,JiCS,HuB,etal.AphaseⅡstudyofpaclitaxelandnedaplatinasfront-linechemotherapyinChinesepatientswithmetastaticesophagealsquamouscellcarcinoma.WorldJGastroenterol,2013,19:5910-5916.

3IwaseH,ShimadaM,TsuzukiT,etal.Concurrentchemoradiotherapywithanovelfluoropyrimidine,S-1,andcisplatinforlocallyadvancedesophagealcancer:long-termresultsofaphaseⅡtrial.Oncology,2013,84:342-349.

4GuM,LiSY,HuangXE,etal.AphaseIIstudyoncontinuousinfusionalpaclitaxeland5-Fuasfirst-linechemotherapyforpatientswithadvancedesophagealcancer.AsianPacJCancerPrev,2012,13:5587-5591.

5HironakaS,TsubosaY,MizusawaJ,etal.PhaseⅠ/Ⅱtrialof2-weeklydocetaxelcombinedwithcisplatinplusfluorouracilinmetastaticesophagealcancer(JCOG0807).CancerSci,2014,105:1189-1195.

6 張正榮，袁昕，殷旭東，等.晚期食管癌不同化療方案療效對比.中國醫(yī)藥導報,2014,11:42-46.

7KataokaK,TsushimaT,MizusawaJ,etal.ArandomizedcontrolledPhaseⅢtrialcomparing2-weeklydocetaxelcombinedwithcisplatinplusfluorouracil(2-weeklyDCF)withcisplatinplusfluorouracil(CF)inpatientswithmetastaticorrecurrentesophagealcancer:rationale,designandmethodsofJapanClinicalOncologyGroupstudyJCOG1314 (MIRACLEstudy).JpnJClinOncol,2015,45:494-498.

8SchnirerII,KomakiR,YaoJC,etal.Pilotstudyofconcurrent5-fluorouracil/paclitaxelplusradiotherapyinpatientswithcarcinomaoftheesophagusandgastroesophagealjunction.AmJClinOncol,2001,24:91-95.

9LiX,LinW,WangH,etal.PhaseⅡtrialofsecond-linechemotherapywithdocetaxelandcapecitabineinadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma.MedOncol,2013,30:746.

10MiyazakiT,SohdaM,TanakaN,etal.PhaseⅠ/Ⅱstudyofdocetaxel,cisplatin,and5-fluorouracilcombinationchemoradiotherapyinpatientswithadvancedesophagealcancer.CancerChemotherPharmacol,2015,75:449-455.

11ConroyT,GalaisMP,RaoulJL,etal.DefinitivechemoradiotherapywithFOLFOXversusfluorouracilandcisplatininpatientswithoesophagealcancer(PRODIGE5/ACCORD17):finalresultsofarandomised,phase2/3trial.LancetOncol,2014,15:305-314.

12HoningJ,SmitJK,MuijsCT,etal.Acomparisonofcarboplatinandpaclitaxelwithcisplatinumand5-fluorouracilindefinitivechemoradiationinesophagealcancerpatients.AnnOncol,2014,25:638-643.

13HiharaJ,YoshidaK,HamaiY,etal.PhaseⅠstudyofdocetaxel(TXT)and5-fluorouracil(5-Fu)withconcurrentradiotherapyinpatientswithadvancedesophagealcancer.AnticancerRes,2007,27:2597-2603.

14MatsumotoH,KubotaH,HigashidaM,etal.Docetaxel/TS-1withradiationforunresectablesquamouscellcarcinomaoftheesophagus-aphaseⅡtrial.AnticancerRes,2014,34:3759-3763.

15YoonDH,JangG,KimJH,etal.Randomizedphase2trialofS1andoxaliplatin-basedchemoradiotherapywithorwithoutinductionchemotherapyforesophagealcancer.IntJRadiatOncolBiolPhys,2015,91:489-496.

Therapeutic effect and safety of taxane combined with fluorouracil as first-line chemotherapy in combined modality therapy of esophageal cancer

CHENYong*,JINHui,ZUOJing,etal.
*DepartmentofOncology,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Jiangsu,Yangzhou225001,China

Objective To investigate the therapeutic effect and hematological toxicity of taxane combined with fluorouracil as first-line chemotherapy in combined modality therapy of esophageal cancer.Methods The clinical data about 40 patients who were newly diagnosed or postoperatively recurred in our hospital from November 2011 to December 2014 were retrospectively analyzed. These patients were treated by taxane combined with fluorouracil or and its derivant. The therapeutic effect and hematological toxicity were observed and analyzed.Results The response rate (RR) and disease control rate was 57.50% and 90.00%, respectively in all the 40 patients (CR 2cases,PR 21 cases,SD 13 cases and PD 4 cases).Among 40 patients, 11 patients received chemotherapy only, and the RR and disease control rate was 27.27% and 81.82%,respectively.The hematologic toxicity was mainly neutropenia,with the incidence rate of grade Ⅲ/Ⅳ neutropenia being 18.18%, and the other 29 patients received concurrent chemoradiotherapy.After treatment, RR and disease control rate was 68.97% and 93.10%,respectively.The main hematologic toxicity was neutropenia,with the incidence rate of grade Ⅲ/Ⅳ neutropenia being 24.14%.Among the 29 patients receiving chemoradiotherapy,16 patients received concurrent chemoradiotherapy and 13 patients received induction chemotherapy before chemoradiotherapy.As compared with the patients in induction chemotherapy group,the patients in concurrent chemoradiotherapy group had higher effective rate and CR rate,however, there were no significant differences between the two groups (P>0.05).Furthermore,therewerenosignificantdifferencesinhematologictoxicitiesbetweenthetwogroups(P>0.05).Conclusion The taxane combined with fluorouracil is effective and safe in the first line chemotherapy of esophageal cancer,which is worthy researching further.

esophageal carcinoma; taxane; fluorouracil; chemoradiotherapy

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.006

項目來源：揚州市社會發(fā)展科技計劃基金(編號：YZ2014181)；江蘇省青年醫(yī)學人才項目(編號：QNRC2016319)，江蘇省政府留學獎學金

225001 江蘇省揚州市，揚州大學臨床醫(yī)學院腫瘤科(陳勇、張西志、花威、賈青青、孫長江)；河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤科(金輝、左靜、李軍)

孫長江，江蘇省揚州市，揚州大學臨床醫(yī)學院腫瘤科；

E-mail:835052071@qq.com

R

A

1002-7386(2017)10-1464-04

2016-11-03)