PET/MRI雙模態(tài)顯像劑68Ga-NOTA-SPIO的制備及其性質(zhì)初步研究

吳 凡

王欣璐2WANG Xinlu

尹吉林1,2YIN Jilin

張金赫2ZHANG Jinhe

歐陽習(xí)2OUYANG Xi

周 崝2ZHOU Zheng

楊玉婷2YANG Yuting

鐘建秋2ZHONG Jianqiu

PET/MRI雙模態(tài)顯像劑68Ga-NOTA-SPIO的制備及其性質(zhì)初步研究

吳 凡1,2WU Fan

王欣璐2WANG Xinlu

尹吉林1,2YIN Jilin

張金赫2ZHANG Jinhe

歐陽習(xí)2OUYANG Xi

周 崝2ZHOU Zheng

楊玉婷2YANG Yuting

鐘建秋2ZHONG Jianqiu

目的制備高靈敏度、高分辨率的PET/MRI雙模態(tài)顯像探針68Ga-NOTASPIO，對其體外及部分體內(nèi)生物學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評價，并探討其作為PET/MRI雙模態(tài)顯像劑的可能。材料與方法制備出前體SPIO-PEG2000-NOTA，并對其表征進(jìn)行檢測。采用“一鍋法”對前體進(jìn)行放射性標(biāo)記，制備出雙模態(tài)探針68Ga-NOTA-SPIO，采用快速薄層層析法測定標(biāo)記率。評估其體外穩(wěn)定性和脂水分配系數(shù)，并觀察其在正常鼠的體內(nèi)生物學(xué)分布。結(jié)果制備出分散均一、粒徑均勻的前體SPIO-PEG2000-NOTA；并合成雙模態(tài)探針68Ga-NOTA-SPIO，標(biāo)記率達(dá)99%，脂水分配系數(shù)Log P=－2.60±0.13，在磷酸鹽緩沖液和胎牛血清中2 h內(nèi)的放化純度均＞95%。小鼠體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)顯示，該探針主要分布于肝臟和脾臟，血液中廓清速度較快。結(jié)論“一鍋法”合成雙模態(tài)探針68Ga-NOTA-SPIO標(biāo)記率高、無需純化，具有良好的理化性質(zhì)及生物相容性，可用于后續(xù)的PET/MRI雙模態(tài)顯像研究。

正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；磁共振成像；納米粒子；鎵放射性同位素；分子探針；診斷顯像

PET/MRI雙模態(tài)成像結(jié)合MRI軟組織對比度、功能序列與PET成像的分子信息，可同步采集，并從形態(tài)、功能、分子等多方面提供腫瘤的生物學(xué)及微環(huán)境信息，成為腫瘤早期準(zhǔn)確診斷的重要技術(shù)[1-2]。利用腫瘤的通透性和滯留效應(yīng)，納米粒子可通過滲漏和高通透性的腫瘤血管在實(shí)體瘤內(nèi)部聚集。已有研究針對納米材料為基礎(chǔ)的PET/MRI雙模態(tài)顯像探針開展，但目前用于臨床的雙模態(tài)顯像藥物仍尚未問世[3-4]。因而設(shè)計一種有效的雙模態(tài)顯像藥物具有重要意義。本文報道一種新型PET/MRI雙模態(tài)藥物合成和初步性質(zhì)的研究。

超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）納米粒子具有良好的生物相容性，對其進(jìn)行修飾后，可將發(fā)射正電子的核素、多肽等靶向分子連接其上，達(dá)到靶向載藥、MRI T2WI陰性造影劑、細(xì)胞磁性分離以及純化DNA的效果[5]。因此，本研究以SPIO為基礎(chǔ)，將正電子核素和MRI造影劑相結(jié)合形成一種新型顯像探針。使用聚乙二醇衍生物（PEG2000）修飾的SPIO利用表面的氨基將雙功能螯合劑1,4,7-三氮環(huán)壬烷-1,4,7-三乙酸（1,4,7- triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid，NOTA）耦聯(lián)入納米表面，獲得標(biāo)記前體SPIOPEG2000-NOTA[6]。68Ga （T1/2=68 min，β+=89%，EC=11%）作為優(yōu)良的正電子顯像核素，可直接由68Ge/68Ga發(fā)生器制備，操作簡便，68Ga離子半徑（0.062 nm）大小合適NOTA的三氮環(huán)配體空穴，兩者螯合形成的產(chǎn)物熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定性比較高，在體內(nèi)可長期保持完整[7-8]。因此本研究擬使用68Ga對SPIO進(jìn)行放射性標(biāo)記，得到探針68Ga-NOTA-SPIO，并對其作為雙模態(tài)顯像劑的可能性進(jìn)行初步研究。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器 SPIO-PEG2000-NH2（1 mg/ml，南京先豐納米材料科技有限公司），NOTA-NHS（法國CHEMATECH公司），稀鹽酸（12.5 mol/L，德國默克公司），乙酸鈉、冰乙酸等（上海百靈威化學(xué)技術(shù)有限公司），MEM培養(yǎng)液、胎牛血清、0.25%胰蛋白酶、PBS液等（美國Gibco公司）；正常昆明小鼠，雄性，18～22 g[南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心SYXK（粵）2016-0167]。

JEM-200CX透射電鏡（日本JEOL公司），NanoZS納米粒度電位儀（英國Malvern公司），振動樣品磁強(qiáng)計VSM 7407（美國Lakeshore公司），IRAf fi nity-1傅里葉變換紅外光譜儀（日本SHIMADAZU公司），鍺-鎵發(fā)生器(德國ITG公司），Radio-TLC（美國Bioscan公司），F(xiàn)C-3200放射檢測器（美國Bioscan公司），SN-695γ放射免疫計數(shù)器（上海核所日環(huán)光電儀器有限公司），DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司），水浴鍋（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司DK-S22型），電子天平（瑞士Mettler-toledo）。

1.2 前體SPIO-PEG2000-NOTA的合成 參考Jarrett等[9]的研究，前體SPIO-PEG2000-NOTA的合成路線見圖1。取3 mg NOTA-NHS溶解于適量去離子水中，攪拌混勻，待NOTA-NHS完全溶解；取磁納米顆粒（SPIOPEG2000-NH2）5 mg溶于水中，加入NaOH調(diào)節(jié)pH至9.0；通N2，將溶解的NOTA-NHS加入pH已調(diào)整的納米顆粒中，加溫40℃，超聲分散5 min，攪拌過夜，反應(yīng)24 h后停止；使用超濾管（30K）提純，離心24 h，獲得標(biāo)記前體SPIO-PEG2000-NOTA。

圖1 標(biāo)記前體SPIO-PEG2000-NOTA的合成路線

1.3 前體SPIO-PEG2000-NOTA基本性質(zhì)檢測 透射電鏡測定：取適量SPIO-PEG2000-NOTA納米粒子進(jìn)行研磨，以乙醇作為分散劑，超聲分散后，取部分懸浮液置于銅網(wǎng)，自然干燥，采用高分辨透射電子顯微鏡觀察粒子的形態(tài)、粒徑。動態(tài)光散射檢測：取1%（ω/V）的SPIO-PEG2000-NH2及SPIO-PEG2000-NOTA水溶液加入石英比色皿中，使用633 nm的He/Ne激光在NanoZS納米粒度電位分析儀樣品室中進(jìn)行掃描測定。Zeta電位測定：使用NanoZS納米粒度電位分析儀測量SPIO-PEG2000-NH2及SPIO-PEG2000-NOTA電位。磁性分析：取適量SPIO-PEG2000-NH2及SPIO-PEG2000-NOTA裝入約7 mm的棉簽管中，兩端封口于振動樣品磁強(qiáng)計（VSM 7407）樣品艙中測試。傅里葉變換紅外光譜測定：取適量凍干后的SPIO-PEG2000-NH2及SPIOPEG2000-NOTA粉末分別與KBr混合后，研磨壓片，在IRAf fi nity-1樣品艙中測定。

1.468Ga-NOTA-SPIO的制備 取200 μl Fe濃度為1 mg/ml的SPIO-PEG2000-NOTA于2 ml小反應(yīng)瓶中，加入500 μl 0.05 mmol/L稀鹽酸淋洗下來的68Ga（148 MBq），再加入32.5 μl乙酸鈉（1 mol/L），渦旋均勻后，在70℃條件下反應(yīng)10 min，完成標(biāo)記。合成路線見圖2。

圖2 產(chǎn)物68Ga-NOTA-SPIO的合成路線

1.5 標(biāo)記率的測定 采用快速薄層層析法測定。取2 μl反應(yīng)液點(diǎn)樣于ITLC-SG紙（10 mm×150 mm）上，于超純水中上行展開，空氣中自然晾干。用Bioscan放射性薄層掃描儀進(jìn)行掃描，計算標(biāo)記率（%）。

1.6 穩(wěn)定性評價 取100 μl反應(yīng)液，分別加入500 μl小牛血清和500 μl PBS（pH=7.24、0.02 mol/L）中。置于37℃的水浴箱中孵育0.5、1、1.5、2 h，分別于不同時間點(diǎn)取約2 μl樣品用ITLC法測定其放化純度，重復(fù)3次后取平均值。

1.7 脂水分配系數(shù)測定 取10 μl反應(yīng)液于1.5 ml離心管中（含500 μl正辛醇和500 μl PBS），用膠膜密封，充分渦旋2 min后，高速離心3 min（10 000 r/min），至兩相平衡。用移液槍從有機(jī)相和水相各取樣10 μl分置于2支γ計數(shù)管中，測量其放射性計數(shù)。按公式（1）計算脂水分配系數(shù)（logP）。重復(fù)取樣測定3次，取平均值。

其中，cts正辛醇和cts PBS分別為正辛醇和PBS中的γ計數(shù)。

1.8 正常小鼠體內(nèi)的生物分布 分別取100 μl反應(yīng)液（7.4 MBq），經(jīng)尾靜脈注射入12只昆明鼠體內(nèi)，分別于注射后5、30、60、120 min眼球靜脈取血后，斷頸處死并解剖，分別取血液、心臟、肺、肝臟、脾臟、腎臟、胃、小腸、胰腺、腦、肌肉、骨骼、皮膚等器官或組織，稱重，γ計數(shù)，經(jīng)衰減校正后測定其每克組織的百分注射劑量率（%ID/g）。

2 結(jié)果

2.1 前體SPIO-PEG2000-NOTA的合成 經(jīng)過設(shè)計的SPIO-PEG2000-NH2末端含有氨基，與NOTA-NHS酯上的羰基（堿性條件下解離出游離羧基）進(jìn)行反應(yīng)，得到前體SPIO-PEG2000-NOTA。

2.2 基本表征檢測 前體SPIO-PEG2000-NOTA可溶于超純水中，為淺棕色透明溶液。透射電鏡圖像見圖3，電鏡下納米粒徑為8～12 nm，呈球形，大小均勻，分散均一。

圖3 SPIO-PEG2000-NOTA納米粒子的粒徑和形貌

DLS結(jié)果見圖4。連接NOTA前、后的DLS圖均顯示為單峰，連接前后納米的達(dá)爾文粒徑分別約34和89 nm，連入NOTA后，達(dá)爾文粒徑明顯增大，且分布范圍較窄。

圖4 水合動力學(xué)直徑分布。連接NOTA前達(dá)爾文粒徑為（33.65±6.133）nm（A）；連接NOTA后達(dá)爾文粒徑為（89.24± 12.62）nm（B）

Zeta電位結(jié)果見圖5。連接NOTA前、后，由于納米表面氨基為羧基所取代，電位形成翻轉(zhuǎn)（11.6～－29 mV）。

圖5 Zeta電位。SPIO-PEG2000-NH2電位11.6 mV（A）；SPIOPEG2000-NOTA 電位－29 mV（B）

紅外檢測結(jié)果見圖6。NOTA修飾后紅外光譜1632.2/cm處（圖6B中紅線）出現(xiàn)了新的吸收峰，考慮由新形成酰胺鍵中NH-CO內(nèi)的N-H彎曲振動和C-N的伸縮振動相互作用而產(chǎn)生。

磁性分析結(jié)果見圖7。磁滯回曲線示，隨外磁場強(qiáng)度增大，納米粒子磁化強(qiáng)度增大，外加磁強(qiáng)度達(dá)到一定值（2000 Oe）時，磁強(qiáng)度增速趨于緩慢，漸達(dá)磁飽和狀態(tài)。SPIO-PEG2000-NOTA比飽和磁化強(qiáng)度為56.04 emu/g，具有良好的超順磁性，提示此前體具有作為MRI顯像劑的潛力。

圖6 紅外光譜。SPIO-PEG2000-NH2（A）；SPIO-PEG2000-NOTA（B）

圖7 SPIO-PEG2000-NOTA的磁滯回線

2.3 標(biāo)記率測定 標(biāo)記產(chǎn)物68Ga-NOTA-SPIO經(jīng)ITLC分離后，用薄層放射性掃描儀檢測，結(jié)果見圖8。結(jié)果顯示在此展開體系中，68Ga-NOTA-SPIO保留在原點(diǎn)附近（Rf為0～0.1，Rf=樣品點(diǎn)的中心處與點(diǎn)樣處距離/展開劑前沿與點(diǎn)樣處的垂直距離），游離的68Ga離子隨溶劑移動到層析紙前沿，其Rf為0.8～1.0，系統(tǒng)自動積分測得其標(biāo)記率約99%。

2.4 穩(wěn)定性評價 37℃的環(huán)境下，產(chǎn)物68Ga-NOTASPIO在PBS和FBS中分別孵育0.5、1、1.5、2 h 后，用Radio-TLC測定其放化純度，結(jié)果見圖9。由圖9可見，直至120 min，68Ga-NOTA-SPIO無論在PBS還是FBS中均具有良好的穩(wěn)定性，放化純度均在95%以上，表明其具有良好的體外穩(wěn)定性。

圖8 產(chǎn)物68Ga-NOTA-SPIO的ITLC圖譜

圖968Ga-NOTA-SPIO在PBS和小牛血清中的穩(wěn)定性

2.5 脂水分配系數(shù)68Ga-NOTA-SPIO的脂水分配系數(shù)log P=－2.60±0.13，表現(xiàn)為親水性。這與其表面修飾有大量PEG有關(guān)，其親水特性可提高68Ga-NOTA-SPIO在活體內(nèi)的分布運(yùn)轉(zhuǎn)，延長體內(nèi)循環(huán)時間。

2.6 正常小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布68Ga-NOTA-SPIO在正常昆明小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布數(shù)據(jù)見圖10及表1。結(jié)果顯示68Ga-NOTA-SPIO主要為肝、脾攝取，且隨時間延長，攝取增高，120 min達(dá)最高。腎臟內(nèi)僅見少量放射性積聚。隨時間延長，放射性明顯減低。探針在血液中廓清速度較快，隨時間延長，放射性明顯減低。在其他器官中均未見明顯攝取。

圖10 不同時間68Ga-NOTA-SPIO在正常昆明小鼠的體內(nèi)分布結(jié)果

3 討論

本實(shí)驗(yàn)參考Jarrett等[9]的研究，成功合成標(biāo)記前體SPIO-PEG2000-NOTA，并進(jìn)行了一系列表征檢測進(jìn)行驗(yàn)證，制備的前體分散性良好，粒徑小且均一，透射電鏡下粒徑約10 nm，水動力尺寸粒徑達(dá)89 nm，與文獻(xiàn)描述一致[10]。主要由于電鏡測量顆粒核心粒徑，而納米粒度儀測量的是水合粒徑，包含了納米外層的水溶性包膜。連入NOTA后DLS粒徑的增大，Zeta電位的翻轉(zhuǎn)，紅外特殊吸收峰的出現(xiàn)均表明SPIO-PEG2000-NOTA合成成功。弛豫率測試表明所得的納米顆粒有較高的r2弛豫率，可作為構(gòu)建PET/MRI雙模態(tài)顯像劑的良好平臺。

表1 不同時間68Ga-NOTA-SPIO在正常昆明小鼠的體內(nèi)分布結(jié)果（±s，n=3）

表1 不同時間68Ga-NOTA-SPIO在正常昆明小鼠的體內(nèi)分布結(jié)果（±s，n=3）

組織不同時間每克組織百分之注射劑量（%ID/g）5 min30 min60 min120 min血液31.87±2.892.85±0.822.29±0.391.83±0.72心臟13.04±2.202.37±0.244.47±1.394.34±0.58肺臟16.84±0.884.29±1.509.58±0.648.90±0.27肝臟11.52±4.3924.55±7.8150.36±4.3368.00±7.78脾臟13.35±2.3518.54±8.0646.18±5.4652.24±8.32腎臟6.11±1.491.73±0.133.92±0.653.76±0.41胃2.24±0.791.02±0.353.21±0.622.74±0.64小腸1.74±0.430.67±0.071.65±0.371.64±0.13胰腺2.23±0.200.94±0.331.91±0.281.77±0.58腦0.79±0.140.15±0.040.31±0.060.05±0.04肌肉1.09±0.210.54±0.101.15±0.211.14±0.16骨骼5.51±2.694.01±1.158.99±1.5810.89±1.04皮膚1.06±0.270.77±0.292.19±0.653.04±0.94

目前已有關(guān)于標(biāo)記SPIO的PET/MRI雙模態(tài)研究報道。史旭東等[11]使用64Cu對SPIO-DOPA-PEG-DOTA/ RGD進(jìn)行標(biāo)記，得到了PET/MRI的雙模態(tài)探針，但其標(biāo)記率相對較低，僅為71%，需要DTPA進(jìn)行進(jìn)一步純化。有研究報道[64Cu（DTCBP）2]-Endorem的淋巴結(jié)顯像結(jié)果，在PET/MRI顯像模式下，髂淋巴結(jié)和腘窩淋巴結(jié)均清晰顯示[3]。Madru等[12]使用99Tcm標(biāo)記了SPIO，得到了SPECT/MRI雙模態(tài)探針用于淋巴結(jié)顯像。但對于使用68Ga標(biāo)記SPIO的研究報道較少。本研究采用68Ga標(biāo)記SPIO得到68Ga-NOTA-SPIO，合成時間更短（10 min），反應(yīng)步驟簡單，一步合成，條件溫和（70℃），且標(biāo)記率高達(dá)99%，無需進(jìn)一步純化即可用于下一步實(shí)驗(yàn)，具有轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的潛質(zhì)。

68Ga-NOTA-SPIO在PBS與FBS中均表現(xiàn)出較高的放化純度，表明其具有良好的體外穩(wěn)定性，為進(jìn)一步的體內(nèi)生物學(xué)評價奠定了良好的基礎(chǔ)。該探針表面親水，內(nèi)核親脂，良好的水溶性和生物相容性有利于納米在小鼠活體中的血液循環(huán)，為后期活體內(nèi)的生物學(xué)分布提供了基礎(chǔ)。

正常小鼠體內(nèi)分布示，放射性標(biāo)記物主要聚集于肝臟和脾臟，且隨時間延長，放射性攝取進(jìn)一步升高，120 min達(dá)最高，肝臟為（68.00±7.78）%ID/g、脾臟為（52.24±8.32）%ID/g；而其他器官的攝取相對較低，表明該標(biāo)記物主要通過肝、脾代謝。這與粒徑＜100 nm的納米粒子生物分布的一般特性相符[13-14]。體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（包括肝臟、脾臟、肺及骨髓組織）含豐富的吞噬細(xì)胞，可將特定大小納米作為異物吞噬，截留于某些部位。Laurent等[15]報道粒徑100～200 nm的顆?？奢^快地被網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬而清除，到達(dá)Kupffer細(xì)胞的溶酶體中；粒徑50～100 nm顆粒可進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)，＜50 nm者則主要分布于脾和骨髓中。68Ga-NOTA-SPIO粒徑為約為89 nm，主要為肝、脾攝取，有望用于肝、脾顯像中。

通過在SPIO表面連入大環(huán)配體NOTA，成功合成了標(biāo)記前體SPIO-PEG2000-NOTA，并使用正電子放射性核素68Ga對其進(jìn)行標(biāo)記，合成雙模態(tài)探針。盡管本研究僅初步對其進(jìn)行了體外及體內(nèi)的性質(zhì)測定，但這種通過將PET顯像與MRI顯像組分簡單混合最終制備雙模態(tài)分子影像探針的方法為其他雙模態(tài)分子影像探針的制備提供了新的思路。后期可對其進(jìn)行進(jìn)一步的靶向修飾，其作為惡性腫瘤早期準(zhǔn)確診斷的研究有待進(jìn)一步深入。

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（本文編輯 聞 浩）

Preparation and Properties of68Ga-NOTA-SPIO as PET/MRI Dual-modal Imaging Agent

PurposeTo prepare68Ga-NOTA-SPIO as PET/MRI dual mode imaging probe with high sensitivity and resolution, and further evaluate itsin vitroand partlyin vivobiological properties.Materials and MethodsThe precursor SPIO-PEG2000-NOTA was prepared and characterized. The precursor was radiolabeled by using "one step" method to prepare68Ga-NOTA-SPIO as dual mode imaging probe. The labeling rate of the probe was determined by rapid thin-layer chromatography. Besides, thein vitrostability and lipid water partition coef fi cient of the probe were evaluated, and its biodistribution in normal mice was also observed.ResultsThe precursor SPIO-PEG2000-NOTA with uniform dispersion and uniform particle size was prepared, and the dual mode probe68Ga-NOTASPIO was synthesized. The labeling rate reached 99%, and the lipid water partition coef fi cient (Log P) was (－2.60±0.13). The radiochemical purity of the probe was higher than 95%, as it was incubated in the phosphate buffer and fetal bovine serum within 2 hours. The probe was mainly distributed in the liver and spleen of mice, and its clearance velocity in blood was fast.ConclusionThe double mode probe68Ga-NOTA-SPIO synthesized by one step method has high labeling rate with no need of puri fi cation, which has good physic-chemical properties and biocompatibility. The probe can be used in the further research of PET/MRI dual modality imaging.

Positron-emission tomography; Magnetic resonance imaging; Nanoparticles; Gallium radioisotopes; Molecular probes; Diagnostic imaging

1.南方醫(yī)科大學(xué) 廣東廣州 510515

2.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 廣東廣州510010

尹吉林

Sourthern Medical University, Guangzhou 510515, China; Department of Nuclear Medicine, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou 510010, China

Address Correspondence to:YIN Jilin

E-mail: 13922116201@139.com

國家自然科學(xué)基金（81571733）；廣東省自然科學(xué)基金（2016A030313612）；廣東省省級科技計劃項目（2014A020212261）；廣州市產(chǎn)學(xué)研協(xié)同創(chuàng)新重大專項（201604020094）；廣州市科技計劃項目（201510010278）。

R33；R445.6

2016-12-05

修回日期：2017-01-24

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2017年 第25卷 第5期：329-334

Chinese Journal of Medical Imaging

2017 Volume 25 (5): 329-334

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.05.003