丹參注射液聯(lián)合肝素治療胎兒生長受限的臨床療效及對孕婦血流變的影響

任國平 王保蓮 畢春燕 王艷紅

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，新鄉(xiāng)，453000)

丹參注射液聯(lián)合肝素治療胎兒生長受限的臨床療效及對孕婦血流變的影響

任國平 王保蓮 畢春燕 王艷紅

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，新鄉(xiāng)，453000)

目的：探討丹參注射液聯(lián)合肝素治療胎兒生長受限(FGR)的臨床療效及對胎兒臍動脈血流及孕婦血流變的影響。方法：選取2014年8月至2016年4月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治FGR孕婦88例，隨機(jī)分為觀察組(n=44)和對照組(n=44)。對照組給予丹參聯(lián)合右旋糖酐氨基酸治療，觀察組給予丹參聯(lián)合低分子肝素鈉治療，1個(gè)療程7 d，共治療3個(gè)療程。比較2組治療前后胎兒生長情況及胎兒臍動脈血流；檢測并比較2組孕婦凝血及血流變指標(biāo)；統(tǒng)計(jì)2組新生兒情況及圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組胎兒雙頂徑、股骨長度、頭圍、腹圍及宮高增長明顯快于對照組(P<0.01)。觀察組總有效率93.18%明顯高于對照組的77.27%(P<0.05)。治療后觀察組PI、RI及S/D均較治療前及對照組降低(P<0.01)；對照組僅S/D降低(P<0.01)。與治療前比較，治療后2組PT、APTT明顯延長，F(xiàn)IB、D-D水平、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積明顯降低(P<0.05或P<0.01)；與對照組比較，觀察組PT延長，F(xiàn)IB、D-D、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積水平降低(P<0.05或P<0.01)。與對照組比較，觀察組新生兒娩出胎齡延長，出生體重、身長及1 min Apgar評分明顯升高(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論：丹參注射液聯(lián)合肝素治療妊娠中晚期FGR可顯著促進(jìn)胎兒生長，改善胎兒臍血流及孕婦血流變指標(biāo)，療效確切，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

胎兒生長受限；肝素；丹參；胎兒生長；血流變

胎兒生長受限(Fetal Growth Restriction，F(xiàn)GR)又稱為胎盤功能不良綜合征，是妊娠婦女特發(fā)性疾病，也是圍生期主要并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)6.39%，多由孕婦自身病理生理原因、孕婦外環(huán)境、胎盤和臍帶以及胎兒本身內(nèi)環(huán)境等因素造成，可引起胎兒宮內(nèi)窘迫、畸形、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒腦癱等嚴(yán)重圍產(chǎn)并發(fā)癥，同時(shí)對胎兒出生后至兒童期、青春期的體格及智力發(fā)育產(chǎn)生一定的影響[1-2]。目前FGR發(fā)病機(jī)制尚不明確，對妊娠中晚期FGR做到早診斷、早治療，可促進(jìn)胎兒發(fā)育、改善圍生兒預(yù)后，降低胎兒病死率，有利于我國人口素質(zhì)的提高。臨床通常采用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合低分子右旋糖酐治療，療效不理想，且部分孕婦不良反應(yīng)明顯[3]。本研究針對我院收治的FGR孕婦采用丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉進(jìn)行治療，取得了較好的臨床療效，改善了孕婦胎盤供血能力和血液黏度，具有一定的臨床推廣價(jià)值?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2014年8月至2016年4月我院收治的FGR孕婦88例。將所有孕婦隨機(jī)分為觀察組和對照組，各44例，2組患者年齡、入院孕周、體重指數(shù)及孕產(chǎn)次等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)并經(jīng)患者及其家屬知情同意。見表1。

表1 2組FGR孕婦一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中FGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 孕周大于32周者；定期產(chǎn)檢，病歷資料完整者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 雙胎或多胎妊娠者；先天性染色體異常、胎兒畸形等其他原因?qū)е碌腇GR孕婦；合并妊娠期高血壓、前置胎盤等妊娠并發(fā)癥者；肝素使用禁忌證者；嚴(yán)重精神疾病、無法完成研究者；中途退出研究者。

1.5 治療方法 2組孕婦均囑其均衡飲食，左側(cè)臥位休息，同時(shí)給予靜脈滴注氨基酸、微量元素、葡萄糖，吸氧2次/d，30 min/次。2組患者均給予丹參注射液(四川升和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20044133，規(guī)格：20 mL/支)20 mL加入10%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，1次/d。對照組同時(shí)給予低分子右旋糖酐氨基酸注射液(上海長征富民金山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022786，規(guī)格：250 mL)500 mL/次，靜脈滴注，1次/d。觀察組皮下注射低分子肝素鈉注射液(ALFA WASSERMANN S.p.A.，國藥準(zhǔn)字H20140280，規(guī)格：0.3 mL：3 200 IUaXa)0.3 mL，1次/d。7 d為1個(gè)療程，間隔1周再繼續(xù)治療，2組均治療3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 1)治療前后進(jìn)行Philips i U22彩色多普勒超聲檢測胎兒生長情況，包括胎頭雙頂徑、股骨長度、腹圍、頭圍、宮高增長，同時(shí)檢測胎兒臍動脈血流情況，包括動力參數(shù)(PI)、阻力參數(shù)(RI)、收縮期血液流速高值(S)、舒張晚期血液流速高值(D)等，并計(jì)算S/D。2)孕婦凝血及血流變指標(biāo)：分別于術(shù)前及術(shù)后第2周采集2組患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)0.2 mL枸櫞酸鈉抗凝劑處理后，離心分離血漿，采用LG-PABER-1型血小板聚集凝血因子分析儀檢測患者血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)及D-二聚體(D-D)等凝血指標(biāo)；另采用LBY-N68自動清洗旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)測定患者全血(高/低切)黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等血流變學(xué)指標(biāo)。3)統(tǒng)計(jì)2組新生兒情況及圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療后孕婦宮高、腹圍增長較快，雙頂徑增長>1.4 mm/周，新生兒無窒息、死亡及并發(fā)癥為顯效；治療后孕婦宮高、腹圍有所增加，雙頂徑增長<2 mm/2周，新生兒無窒息、死亡及并發(fā)癥為有效；治療后宮高、腹圍無增加，胎兒雙頂徑增長

2 結(jié)果

2.1 2組治療期間胎兒生長情況及療效比較 治療期間觀察組胎兒雙頂徑、股骨長度、頭圍、腹圍及宮高增長明顯快于對照組(P<0.01)。觀察組總有效率93.18%(41/44)，對照組總有效率77.27%(34/44)，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2，表3。

2.2 2組胎兒臍動脈血流情況比較 治療前2組PI、RI及S/D均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后觀察組PI、RI及S/D均降低，且顯著低于對照組(P<0.01)；對照組僅S/D降低(P<0.01)，PI及RI治療前后無顯著變化(P>0.05)。見表4。

表2 2組治療期間胎兒生長情況比較

表3 2組療效比較[n(%)]

2.3 2組治療前后孕婦凝血功能指標(biāo)變化 治療前2組PLT、PT、APTT、FIB及D-D水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組PT、APTT明顯延長，F(xiàn)IB及D-D水平明顯降低(P<0.05或P<0.01)；與對照組比較，觀察組PT延長，F(xiàn)IB及D-D水平降低(P<0.05或P<0.01)，PLT水平治療前后及2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

2.4 2組治療前后孕婦血流變學(xué)指標(biāo)變化 治療前2組全血高/低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積均顯著降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)，全血高切黏度治療前后及2組間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

2.5 2組新生兒情況及圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況 與對照組比較，觀察組新生兒娩出胎齡延長，出生體重、身長及1 min Apgar評分明顯升高(P<0.05或P<0.01)；2組早產(chǎn)兒及足月小樣兒比例無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表4 2組胎兒臍動脈血流情況比較

注：與對照組比較，**P<0.01。

表5 2組治療前后孕婦凝血功能指標(biāo)比較

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。

表6 2組治療前后孕婦血流變學(xué)指標(biāo)變化

注：與對照組比較，**P<0.01。

表7 2組新生兒情況及圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況

3 討論

FGR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大量研究表明，子宮胎盤血流速度降低可能導(dǎo)致FGR的產(chǎn)生[5]。婦女妊娠期間，隨著妊娠時(shí)間延長，子宮胎盤血流量逐漸增加，但當(dāng)孕婦發(fā)生FGR時(shí)其子宮動脈壁因大量泡沫細(xì)胞的出現(xiàn)致使孕婦出現(xiàn)動脈急性粥樣硬化現(xiàn)象，使孕婦子宮胎盤血流量降低，同時(shí)孕婦胎盤可發(fā)生絨毛發(fā)育遲緩、炎性反應(yīng)、梗死等一系列病理變化，使絨毛缺血缺氧現(xiàn)象加劇，嚴(yán)重時(shí)會對胎兒發(fā)育造成危害，并產(chǎn)生圍生期缺氧、窒息、酸中毒等一系列并發(fā)癥，同時(shí)胎兒對產(chǎn)程的耐受性降低，導(dǎo)致圍生兒死亡率增高[6-8]。

目前臨床治療FGR以增加胎盤血液灌注量、改善血液循環(huán)為主要原則，多采用丹參及低分子右旋糖酐治療，補(bǔ)充孕婦營養(yǎng)成分，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞代謝和改善微循環(huán)，但部分FGR患者仍無法達(dá)到理想的治療效果[9-10]。有文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]，低分子肝素對血管內(nèi)皮細(xì)胞起到保護(hù)作用，發(fā)揮局部抗炎作用。另外，低分子肝素作用時(shí)不通過胎盤，對胎兒無毒性及致畸性，并發(fā)癥發(fā)生率低，安全有效。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率93.18%明顯高于對照組的77.27%；觀察組胎兒雙頂徑、股骨長度、頭圍、腹圍及宮高增長明顯快于對照組，治療后觀察組PI、RI及S/D均較治療前及對照組降低，而對照組僅S/D降低，PI及RI治療前后無顯著變化。同時(shí)觀察組新生兒娩出胎齡延長，出生體重、身長及1 min Apgar評分較對照組明顯升高。表明丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療FGR孕婦能改善胎兒臍動脈血流量，保證胎兒生長發(fā)育所需的營養(yǎng)，胎兒生長發(fā)育指標(biāo)均優(yōu)于對照組，此外，新生兒娩出后胎齡、出生體重、身長、1 min Apgar評分等綜合評價(jià)指標(biāo)也較對照組有明顯改善，進(jìn)一步說明丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療方案可持續(xù)作用促進(jìn)胎兒生長。

研究表明[13-14]，F(xiàn)GR伴有血流阻力增加、血液流動性降低等血液流變學(xué)改變，使子宮-胎盤間血液循環(huán)不足，從而降低胎兒對營養(yǎng)物質(zhì)和氧的攝取量。正常妊娠期隨孕周增加，母體處于高血容量狀態(tài)，孕婦血液中PLT及凝血因子逐漸增加，全血黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積隨孕期延長均有減低，F(xiàn)IB濃度增高，全血阻力減小，血流量增加，以保證胎兒生長發(fā)育及對營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的需求，然而當(dāng)孕婦因先天遺傳、免疫失調(diào)和多種缺陷等處于妊娠病理狀況時(shí)，其凝血與抗凝血系統(tǒng)失衡，孕婦微循環(huán)及胎盤中血栓形成，將致FGR、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、肝內(nèi)膽汁瘀積(ICP)、子癇前期等多種疾病發(fā)生[15-17]。丹參作為廣泛用于治療月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、瘡瘍腫痛等疾病的中藥，具有較好的活血化瘀功效。肝素是一種抗凝劑，是由二種多糖交替連接而成的多聚體，在體內(nèi)外都有抗凝血作用，目前在抗血栓治療中表現(xiàn)出很好的療效，受到肯定，其通過強(qiáng)效抑制凝血因子活性，防止血小板凝集，從而降低血液的黏滯性，抑制血液黏度的升高，發(fā)揮抗凝作用，改善血液流變學(xué)各個(gè)指標(biāo)。研究表明，丹參聯(lián)合低分子肝素鈉可改善胎盤功能，且對胎兒的不良反應(yīng)小，廣泛用于治療妊娠期各種并發(fā)癥[18-20]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后2組PT、APTT明顯延長，F(xiàn)IB、D-D水平、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積明顯降低，且觀察組較對照組PT延長，F(xiàn)IB、D-D、全血低切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞壓積水平降低。提示丹參聯(lián)合低分子肝素鈉可改善FGR患者凝血及血流變學(xué)特征，改善患者血液高凝狀態(tài)。

綜上所述，丹參注射液聯(lián)合低分子肝素鈉治療妊娠中晚期FGR，可明顯促進(jìn)胎兒生長，改善胎兒臍血流及孕婦血流變指標(biāo)，療效確切，且該治療方案對圍生期母嬰安全性高、無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(2017-03-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Salvia Miltiorrhiza Injection Combined with Heparin on Fetal Growth Restriction and Maternal Blood Rheology

Ren Guoping, Wang Baolian, Bi Chunyan， Wang Yanhong

(XinxiangCentralHospital,Xinxiang453000,China)

Objective:To investigate the effect of salvia miltiorrhiza injection combined with heparin on fetal growth restriction (FGR) and on fetal umbilical artery blood flow and maternal blood rheology. Methods:All 88 patients with FGR who were in our hospital from August 2014 to April 2016 were randomly divided into an observation group (n=44) and a control group (n=44). The control group were treated with salvia miltiorrhiza combined with dextran amino acid, the observation group salvia miltiorrhiza combined with low molecular weight heparin sodium, and 1 course was 7 days, 2 groups treated for 3 courses. The fetal growth and umbilical artery blood flow were compared between 2 groups before and after treatment; the blood coagulation and hemorheology indexes of 2 groups were detected and compared; the newborns and perinatal complications of 2 groups were statistically analyzed. Results:The growth of fetal biparietal diameter, head circumference, abdominal circumference and femur length, uterine height in observation group was significantly faster than that of the control group (P<0.01). The total effective rate of the observation group was 93.18%, which was higher than that ,77.27%, of the control group (P<0.05). After treatment, the PI, RI and S/D in observation group were lower than those before treatment and control group (P<0.01), and in control group, only S/D decreased (P<0.01). Compared with before treatment, PT and APTT were significantly prolonged, FIB, D-D, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit were significantly decreased in 2 groups (P<0.05 orP<0.01). Compared with the control group, PT in observation group prolonged, FIB, D-D, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit decreased (P<0.05 orP<0.01). Compared with the control group, the gestational age of the neonates was prolonged, the birth weight, body length and 1 min Apgar score were significantly higher in observation group (P<0.05 orP<0.01). Conclusion:Salvia miltiorrhiza injection combined with heparin can improve fetal growth, improve fetal umbilical blood flow and maternal rheological parameters in the middle and late pregnancy. The curative effect is definite and has certain clinical application value.

Fetal growth restriction; Heparin; Salvia miltiorrhiza; Fetal growth; Maternal blood rheology

新鄉(xiāng)市重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(編號：ZG13026)—外陰惡性腫瘤保留大隱靜脈淋巴結(jié)清掃術(shù)改良術(shù)式的臨床研究

任國平(1973.02—)，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向:孕期宮頸疾病的診斷與治療，E-mail：15637359735@163.com

R242

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.019