單用長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑與聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療老年中重度慢性阻塞性肺病患者的療效比較

謝 娟 張 山 張 瑩 李 梁

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，上海 200240)

單用長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑與聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療老年中重度慢性阻塞性肺病患者的療效比較

謝 娟 張 山 張 瑩 李 梁

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院老年科，上海 200240)

目的 觀察吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)聯(lián)合長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)、單獨(dú)使用LABA對(duì)老年中重度COPD患者的療效。方法 選取102例穩(wěn)定的老年中重度COPD患者，隨機(jī)分成治療組與對(duì)照組，治療組吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑，對(duì)照組吸入福莫特羅，共治療6個(gè)月。分別于治療前和治療3、6個(gè)月測(cè)定患者肺功能第1秒用力呼吸容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值%、FEV1/用力肺活量(FVC)、檢測(cè)血中白細(xì)胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度，測(cè)定外周血有核細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GR)-α mRNA、GR-β mRNA百分比，并進(jìn)行圣喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分。結(jié)果 無(wú)論是治療組還是對(duì)照組，與治療前相比，治療3、6個(gè)月的FEV1%、FEV1/FVC%逐漸上升(P<0.05)；治療3、6個(gè)月血中TNF-α、IL-8濃度均逐漸下降(P<0.05)；治療后外周血有核細(xì)胞GR-α mRNA表達(dá)水平逐漸上升，GR-β mRNA表達(dá)水平逐漸下降(P<0.05)；治療后圣喬治評(píng)分逐漸下降(P<0.05)。與對(duì)照組相比，治療組患者的FEV1%、FEV1/FVC%治療后上升的幅度更大；治療組TNF-α、IL-8下降的幅度更大(P<0.05)；治療組GR-α mRNA上升的幅度更大，GR-β mRNA下降的幅度更大(P<0.05)；治療組圣喬治評(píng)分下降的幅度更大(P<0.05)。結(jié)論 LABA、ICS/LABA都能夠改善老年中重度COPD患者的肺功能，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)GR，改善生活質(zhì)量，而且ICS/LABA優(yōu)于單一LABA治療。

慢性阻塞性肺?。桓Ｄ亓_；布地奈德；肺功能；白細(xì)胞介素-8；腫瘤壞死因子-α；糖皮質(zhì)激素受體；圣喬治問(wèn)卷

2006年慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡議(GOLD)和我國(guó)COPD診治指南(2007修訂版)公布的COPD藥物等級(jí)治療方案中，對(duì)中、重度COPD穩(wěn)定期患者建議使用吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)和吸入長(zhǎng)效 β2腎上腺素受體激動(dòng)劑(LABA)的聯(lián)合治療〔1,2〕。目前許多研究都證實(shí)信必可都保(ICS)/LABA能改善患者肺功能〔3,4〕，但對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎癥因子和外周血有核細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GR)的影響報(bào)道較少。本研究對(duì)102例穩(wěn)定的老年中重度COPD患者，分別使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑和福莫特羅粉吸入劑LABA進(jìn)行治療，比較兩種治療方法對(duì)肺功能、炎癥因子、GR以及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1～12月在我院老年呼吸科門診和住院就診的102例中、重度COPD患者，參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)進(jìn)行診斷、分期和分級(jí)〔1〕。所有入選者均未吸煙，年齡60～85歲，在納入臨床研究前至少有一次COPD急性加重期發(fā)作，且需要抗生素或口服糖皮質(zhì)激素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺部腫瘤者等；②因患有其他疾病而不能使用ICS/LABA治療者；③在納入研究前4 w內(nèi)因患其他嚴(yán)重疾病需要全身使用激素治療或高劑量激素治療(如>500 μg)，或需要使用規(guī)則或長(zhǎng)期氧療(>12 h/d)、抗生素治療等；④同時(shí)使用β受體阻滯劑者，若因患其他非相關(guān)疾病如高血壓而必須使用，在劑量較低的情況下(不超過(guò)200 mg/d)可以納入；⑤伴有其他疾病而影響研究的評(píng)估。隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各51例進(jìn)行臨床觀察。兩組性別、年齡無(wú)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 在納入期間，所有入組患者經(jīng)歷2 w的洗脫期，即均停止使用吸入ISC及LABA治療，而改用吸入沙丁胺醇進(jìn)行治療(按需使用)。2 w后，治療組吸入福莫特羅/布地奈德(4.5 μg/160 μg/吸，2噴/次，2次/d，商品名：信必可，阿斯利康公司生產(chǎn))； 對(duì)照組使用富馬酸福莫特羅粉吸入劑(4.5 μg/吸，2噴/次，2次/d，商品名： 奧克斯都保，瑞典AstraZeneca生產(chǎn))。研究期間，如果需要，允許其他藥物如沙丁胺醇、抗膽堿藥、茶堿類藥等的輔助使用。研究時(shí)間共6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均于治療前、治療后3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪。每次隨訪進(jìn)行的評(píng)估包括：①肺功能檢測(cè)，包括第1秒用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值%、FEV1/FVC%；②血液中TNF-α、IL-8檢測(cè)；③外周血有核細(xì)胞GR-α及GR-β mRNA表達(dá)水平，采用熒光定量RT-PCR方法測(cè)定；④圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)，評(píng)價(jià)患者的生活質(zhì)量。問(wèn)卷共有50個(gè)問(wèn)題，分為3個(gè)部分：癥狀、活動(dòng)能力以及疾病對(duì)日常生活影響。分值范圍為0～100分，分值越低健康狀況越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 肺功能及SGRQ評(píng)分 治療組、對(duì)照組經(jīng)治療后肺功能均逐漸改善，與治療前相比，治療3、6個(gè)月FEV1、FEV1/FVC逐漸上升(P<0.05)，SGRQ評(píng)分逐漸下降(P<0.05)。治療組與對(duì)照組治療前肺功能、SGRQ評(píng)分差異不顯著(P>0.05)，而治療3、6個(gè)月后治療組FEV1、FEV1/FVC顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，SGRQ評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 炎癥因子 與治療前相比，治療組、對(duì)照組治療3、6個(gè)月TNF-α、IL-8 均逐漸下降(P<0.05)。治療組與對(duì)照組治療前TNF-α及IL-8差異不顯著(P>0.05)，治療3、6個(gè)月后治療組TNF-α、IL-8均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 外周血有核細(xì)胞GR-α 和GR-β mRNA 表達(dá)水平 與治療前相比，治療組、對(duì)照組治療3、6個(gè)月外周血有核細(xì)胞GR-α mRNA表達(dá)水平逐漸上升，GR-β mRNA表達(dá)水平逐漸下降(P<0.05)。治療組與對(duì)照組治療前GR-α和GR-β mRNA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療6個(gè)月后治療組GR-α mRNA顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，治療3、6個(gè)月后治療組的GR-β mRNA顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組治療前后肺功能及SGRQ評(píng)分比較

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后TNF-α及IL-8比較

表3 兩組患者治療前后外周血有核細(xì)胞GR-α mRNA和GR-β mRNA比較

3 討 論

中重度COPD患者肺功能呈進(jìn)行性下降和反復(fù)急性加重，改善患者肺功能、減少急性加重次數(shù)是治療的主要目標(biāo)〔1〕。ICS/LABA是目前治療慢性氣道疾病的主要藥物，已經(jīng)被廣泛用于COPD患者的維持治療〔5〕。研究顯示中重度COPD患者吸入福莫特羅能改善肺功能，聯(lián)合吸入ICS/LABA能更有效地改善肺功能、減少急性加重頻率、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量〔6〕。本研究所選的信必可都保是由福莫特羅與布地奈德兩種成分組成的吸入劑，通過(guò)不同的作用模式在減輕氣道炎癥、松弛氣道平滑肌、制止杯狀細(xì)胞的過(guò)度分泌等方面具有協(xié)同作用。布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的ICS，可抑制β受體激酶，使β受體保持活性，此外布地奈德能增加β2受體的mRNA表達(dá)，逆轉(zhuǎn)由于長(zhǎng)期使用LABA所導(dǎo)致的β2受體下調(diào)；而福莫特羅是一種長(zhǎng)效、高選擇性ICS，可舒張支氣管平滑肌，并可加速GR轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而增強(qiáng)ICS的抗炎作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，可減輕氣道水腫，抑制多種炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，抑制平滑肌的痙攣和增生，從而解除氣道炎癥和平滑肌的功能異常。本研究結(jié)果說(shuō)明ICS/LABA以及LABA治療COPD都有顯著效果。

在臨床上ICS/LABA與其單一制劑相比是否更有效，有學(xué)者進(jìn)行了研究，但是所得到的結(jié)論不一致。如Calverley等〔7〕研究認(rèn)為，與其單一制劑相比，吸入ICS與LABA的混合制劑(氟替卡松+沙美特羅)，能夠更好地控制癥狀、改善肺功能，其隨后的一項(xiàng)歷經(jīng)3年的臨床研究發(fā)現(xiàn)氟替卡松與沙美特羅的混合制劑比起其單一制劑，雖不能降低死亡率，但能夠改善肺功能、降低急性加重期COPD的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量〔6〕。SGRQ是一份標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)呼吸系統(tǒng)疾病患者健康狀況的調(diào)查表，在國(guó)內(nèi)外廣泛用于評(píng)價(jià)呼吸系統(tǒng)疾病患者的生活質(zhì)量〔8〕。本研究結(jié)果說(shuō)明聯(lián)合治療改善肺功能更有效，并能更好地改善生活質(zhì)量。COPD不僅存在呼吸系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，而且具有明顯的全身炎癥反應(yīng)〔9〕。它的主要病理基礎(chǔ)是氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥，涉及多種炎癥細(xì)胞以及TNF-α、IL-8等多種細(xì)胞因子〔10〕。ICS是強(qiáng)有力的抗炎劑，具有抑制炎性滲出、白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)釋放的作用，從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果說(shuō)明ICS在降低細(xì)胞因子水平、抑制COPD炎癥反應(yīng)方面起重要作用。 ICS通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合產(chǎn)生抗炎作用，GR 存在兩種亞型：GR-α和 GR-β。ICS的生理功能主要通過(guò)GR-α來(lái)介導(dǎo)，GR-β不具有生物學(xué)活性，通過(guò)與GR-α形成異源二聚體來(lái)抑制GR-α的活性〔11〕。本研究結(jié)果顯示ICS/LABA聯(lián)合治療對(duì)GR的作用更大，因此抗感染效果也更好。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2007;30(1):8-17.

2 GOLD executive committee.Guidelines:global strategy for diagnosis,management and prevention of COPD〔EB/OL〕.http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp? L1 =2&l2 = 1&intId =989,2006.

3 Celli BR,Thomas NE,Anderson JA,etal.Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease-results from the TORCH study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2008;178(4):332-8.

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5 陳亞紅,姚婉貞,趙鳴武,等.聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β-受體激動(dòng)劑治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2008;31(12):928-30.

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〔2015-08-13修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

上海市閔行區(qū)自然科學(xué)研究課題(2011MHZ12)

謝 娟(1970-)，女，主任醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺病和呼吸系統(tǒng)疾病研究。

R563

A

1005-9202(2017)09-2210-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.059