圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療對(duì)老年ST段抬高型心肌梗死急診PCI術(shù)后近期預(yù)后及安全性的影響

韓麗秋 張 志 劉紫東

(錦州醫(yī)科大學(xué)屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療對(duì)老年ST段抬高型心肌梗死急診PCI術(shù)后近期預(yù)后及安全性的影響

韓麗秋 張 志 劉紫東

(錦州醫(yī)科大學(xué)屬第三醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

目的 探討圍術(shù)期他汀強(qiáng)化治療對(duì)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)老年患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后冠狀動(dòng)脈血流、近期主要不良心血管事件(MACE)和安全性的影響。方法 入選入院前2 w未接受他汀類藥物治療的60歲以上STEMI患者80例，隨機(jī)分為強(qiáng)化他汀組(n=40)和對(duì)照組(n=40)，強(qiáng)化他汀組于術(shù)前2 h內(nèi)及術(shù)后1 w均給予阿托伐他汀鈣40 mg/d口服，1 w后改成20 mg/d，對(duì)照組入院后每晚睡前給予阿托伐他汀鈣20 mg口服，療程均為30 d。觀察兩組術(shù)后即刻TIMI血流分級(jí)、ST段抬高總和回落百分比、血漿肌鈣蛋白(cTnI)、白細(xì)胞介素(IL)-10、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平的變化。隨訪30 d MACE(心源性死亡、心力衰竭、非致死性AMI、梗死后心絞痛、靶血管重運(yùn))的發(fā)生率以及一些安全性指標(biāo)(肝酶、肌酸激酶等)的變化。結(jié)果 強(qiáng)化他汀組術(shù)后即刻TIMI3級(jí)血流比例、術(shù)后心電圖ST段抬高總和回落百分比≥50%的比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。與PCI前相比，術(shù)后兩組cTnI、 IL-10水平明顯增加(P<0.01)，eNOS明顯降低(P<0.01)，但強(qiáng)化組CTnI升高水平較對(duì)照組低，IL-10、eNOS水平較對(duì)照組高(P<0.05)。隨訪30 d強(qiáng)化組MACE發(fā)生率以及肝功、肌肉損害等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 老年STEMI患者圍術(shù)期強(qiáng)化他汀治療可能通過抑制急診PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)減少無復(fù)流的發(fā)生，減輕心肌損傷，并改善近期預(yù)后。

阿托伐他??；急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；炎癥反應(yīng)

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)能夠迅速、徹底、持久的恢復(fù)冠脈血流，已成為治療急性心肌梗死(AMI)的首選方法〔1〕。然而PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生及術(shù)后血栓事件等影響患者臨床預(yù)后的進(jìn)一步改善。他汀類降血脂藥具有降低血膽固醇水平及抑制炎癥、穩(wěn)定斑塊等作用，已成為治療動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的基本用藥，目前多采用常規(guī)劑量睡前口服的用法。我們?cè)O(shè)想在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)擬行急診PCI的患者，如同抗血小板藥物一樣采用術(shù)前負(fù)荷、圍術(shù)期強(qiáng)化使用他汀治療的方法可能會(huì)更快發(fā)揮作用、帶來更多獲益，尤其是在病情相對(duì)較重的老年STEMI患者。本研究對(duì)我院行急診PCI的老年STEMI患者，采用術(shù)前負(fù)荷、圍術(shù)期強(qiáng)化使用他汀治療的方法，觀察其對(duì)冠狀動(dòng)脈血流、炎癥因子水平、心臟功能、術(shù)后近期心血管事件發(fā)生率的影響及其不良反應(yīng)，從而驗(yàn)證強(qiáng)化他汀治療的優(yōu)勢(shì)和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年6月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心內(nèi)科住院的老年STEMI患者80例，男56例，女24例，根據(jù)圍術(shù)期應(yīng)用他汀的藥物劑量，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為強(qiáng)化他汀組(n=40)和對(duì)照組(n=40)，兩組患者入院前2 w均未使用過他汀類藥物治療。所有病例的選擇及標(biāo)本提取均獲患者的知情同意并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病至入院時(shí)間<12 h，擬行急診PCI的老年STEMI患者(符合WHO制定的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有嚴(yán)重的他汀類藥物不良反應(yīng)史或過敏史；嚴(yán)重的活動(dòng)性肝病或肌病病史。兩組患者基礎(chǔ)臨床情況的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)臨床情況的比較〔n(%),n=40〕

1.2 方法 兩組患者入院后立即給予氯吡格雷片300～600 mg口服，阿司匹林腸溶片300 mg嚼服，硝酸酯類藥物口服或靜脈泵入(有禁忌證的除外)，強(qiáng)化他汀組術(shù)前2 h內(nèi)給予阿托伐他汀鈣片(商品名：阿樂，10 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20093819，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))40 mg口服，術(shù)后給予40 mg/d口服，1 w后改為20 mg/d，對(duì)照組入院后每晚睡前口服阿托伐他汀鈣片20 mg。手術(shù)穿刺部位為右側(cè)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈，按照常規(guī)方法進(jìn)行，術(shù)中僅處理梗死相關(guān)血管，術(shù)中常規(guī)使用肝素70～100 IU/kg靜脈注射，根據(jù)患者的情況，選擇應(yīng)用血栓抽吸術(shù)、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑20～25 ml及(或)冠脈內(nèi)注射硝普鈉200 μg以及置入主動(dòng)脈氣囊反搏導(dǎo)管等。術(shù)后無禁忌證的給予每12 h一次低分子肝素鈣4 100 U 皮下注射3～5 d，拜阿司匹林片100 mg/d長期口服，氯吡格雷75 mg/d至少1年，β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑長期口服(有禁忌證的除外)。

1.3 指標(biāo)監(jiān)測(cè)

1.3.1 冠狀動(dòng)脈血流分級(jí) 采用TIMI血流分級(jí)法評(píng)估PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈血流情況。其中TIMI血流分級(jí)達(dá)3級(jí)的定義為正常血流，TIMI血流分級(jí)不足3級(jí)的定義為慢血流或無復(fù)流。

1.3.2 術(shù)后心電圖ST段抬高總和回落百分比(sumSTR%)情況 由心功能室指定一名醫(yī)生仔細(xì)測(cè)量、分析術(shù)前及術(shù)后1 h的18導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段回落情況。首次做心電圖時(shí)需作胸壁定位標(biāo)記，以保證手術(shù)前后心電圖的可比性。ST段抬高的測(cè)量方法：是以T-P段為等電位線，測(cè)量J點(diǎn)后20 ms的ST段抬高電壓(以mm表示)。心電圖sumSTR%的計(jì)算方法：是以心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)術(shù)前ST段抬高總和(∑ST)減去術(shù)后1 h ST段抬高總和(∑ST)再除以術(shù)前∑ST來表示〔3〕。sumSTR%≥50%代表完全回落，sumSTR%<50%代表不完全回落。

1.3.3 標(biāo)本采集與檢測(cè)方法 所有患者均于PCI術(shù)前及術(shù)后24 h采集5 ml新鮮外周靜脈血待測(cè)，離心10 min(5 000 r/min)，分離血清，采用比色法測(cè)定內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)；血漿肌鈣蛋白I(cTnI)的測(cè)定采用的是化學(xué)發(fā)光法，應(yīng)用全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀及相應(yīng)配套的試劑盒(由雅培公司生產(chǎn))，由一名有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員按照試劑盒說明書進(jìn)行嚴(yán)格操作；采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀以及相應(yīng)配套的試劑盒(由瑞士ROCHE公司提供)，測(cè)定血白細(xì)胞介素(IL)-10、肌酸激酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。

1.3.4 觀察終點(diǎn) 主要終點(diǎn)為術(shù)后即刻TIMI血流分級(jí)及術(shù)后心電圖sumSTR%情況；次要終點(diǎn)為住院期間及術(shù)后30 d(出院后門診或電話隨訪)主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率(心源性死亡、心力衰竭、非致死性AMI、梗死后心絞痛、靶血管重運(yùn))；安全性終點(diǎn)為：包括橫紋肌溶解現(xiàn)象、肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷(谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過3倍以上正常值)、肌酸激酶高于5倍以上正常值等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 PCI即刻TIMI3級(jí)血流獲得率及心電圖Sum STR%情況比較 PCI即刻強(qiáng)化他汀組TIMI 3級(jí)的血流獲得率〔85%(34/40)〕明顯高于對(duì)照組〔65%(26/40),P=0.039〕；對(duì)于不足TIMI3級(jí)的無復(fù)流或慢血流的冠狀動(dòng)脈，給予血栓抽吸導(dǎo)管進(jìn)行抽吸，并于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班后，僅對(duì)照組1例未恢復(fù)TIMI 3級(jí)血流，但已達(dá)到TIMI 2級(jí)。術(shù)后1 h sumSTR%≥50%比例強(qiáng)化他汀組明顯高于對(duì)照組(75% vs 50%，P=0.021)。

2.2 兩組患者血清IL-10、cTnI、eNOS水平比較 兩組患者IL-10、cTnI水平PCI術(shù)后較術(shù)前明顯增加(P<0.01)，而eNOS水平明顯降低(P<0.01)，兩組間比較強(qiáng)化他汀組IL-10、cTnI、eNOS水平變化程度均明顯小于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

2.3 術(shù)中及術(shù)后30 dMACE發(fā)生率的比較及安全性 PCI術(shù)后30 d內(nèi)，強(qiáng)化他汀組出現(xiàn)1例再發(fā)性AMI，經(jīng)藥物保守治療好轉(zhuǎn)出院；對(duì)照組出現(xiàn)1例心力衰竭，經(jīng)積極抗心力衰竭治療，心力衰竭糾正，兩組均未發(fā)生再次血運(yùn)重建及心因性死亡的病例，MACE發(fā)生率均為2.5%(1/40)，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組術(shù)后30 d內(nèi)各有3例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高，均超過3倍以上正常值，但未超過5倍以上正常值，半個(gè)月后復(fù)查均恢復(fù)正常水平，不干擾繼續(xù)用藥，提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限不是他汀藥物減量和停藥的指標(biāo)，應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下繼續(xù)應(yīng)用；兩組患者都無橫紋肌溶解及肌酸激酶升高等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者PCI術(shù)前后cTnI、IL-10、eNOS水平變化的比較

與對(duì)照組術(shù)后24 h比較：1)P<0.01；與本組術(shù)前比較：2)P<0.01

3 討 論

老年人因常合并有糖尿病、高血壓、高脂血癥等促進(jìn)冠狀動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素，且各臟器功能均有一定程度的減退，冠狀動(dòng)脈病變往往是多支血管彌漫病變，因此STEMI在老年人較常見且預(yù)后差。急診PCI能夠迅速、徹底、持久的恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，改善臨床癥狀，降低死亡率，延長存活時(shí)間。但由于手術(shù)過程中的機(jī)械損傷撕裂血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮下大量組織暴露于血液中，從而誘發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心肌損傷，并激活凝血功能，因此術(shù)中及術(shù)后MACE發(fā)生率仍較高〔4〕。

以往對(duì)于PCI的患者，我們往往只關(guān)注其術(shù)前及術(shù)后的雙聯(lián)抗血小板/抗栓治療，ARMYDA系列研究〔5,6〕的結(jié)果徹底改變了我們的這一看法：對(duì)于急性冠脈綜合征的患者，無論是急診還是擇期介入治療，術(shù)前及術(shù)后給予一定量的阿托伐他汀鈣，能夠使圍術(shù)期及術(shù)后1個(gè)月的MACE的發(fā)生率大大降低。阿托伐他汀的這種作用，源于其具有的能夠產(chǎn)生羥基活化性代謝產(chǎn)物的獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)——芳香基團(tuán)，使得阿托伐他汀具有較長的半衰期，從而發(fā)揮更強(qiáng)/更持久的降低膽固醇作用及抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能等調(diào)脂外的多重心血管保護(hù)作用〔7〕。

研究表明，他汀類藥物具有抗炎作用，與其直接抑制T淋巴細(xì)胞的激活密切相關(guān)〔8〕。 IL-10是由Th2分泌的抗炎因子，能夠拮抗促炎因子的分泌，阿托伐他汀能夠促進(jìn)Th2分泌IL-10，使IL-10表達(dá)增加，從而發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎作用。眾所周知，PCI術(shù)后會(huì)出現(xiàn)很多并發(fā)癥，其中較為常見的是術(shù)后心肌損傷，表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)記物cTnI的升高。其機(jī)制可能與血小板的聚集和活化有關(guān)，也可能與脫落的微栓子堵塞遠(yuǎn)端小動(dòng)脈有關(guān)〔9〕。本研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期給予負(fù)荷劑量的阿托伐他汀，術(shù)后cTnI高于正常高值的發(fā)生率顯著降低，表明血清IL-10的增加有助于減少PCI術(shù)后的缺血再灌注損傷。這與Derkacz等〔10〕研究結(jié)果一致。

一氧化氮(NO)從根本上參與了心肌缺血再灌注的整個(gè)病理生理過程，一氧化氮合酶(NOS)是內(nèi)源性NO生成的限速酶，可催化非必需氨基酸L-精氨酸產(chǎn)生NO，NOS有誘導(dǎo)型iNOS、eNOS以及nNOS等三種同工酶，實(shí)驗(yàn)結(jié)果〔11〕證實(shí)，eNOS在心血管內(nèi)皮系統(tǒng)中的表達(dá)及其活性對(duì)血管活性物質(zhì)NO的生成具有調(diào)節(jié)作用。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，使NO合成障礙，導(dǎo)致血管舒縮功能失調(diào)而致動(dòng)脈粥樣硬化。本研究中，PCI術(shù)后eNOS水平顯著下降，阿托伐他汀鈣組下降幅度低于對(duì)照組，與多數(shù)學(xué)者研究相類似，表明PCI術(shù)后存在缺血再灌注損傷情況，他汀類藥物表現(xiàn)出抗炎、改善受損血管內(nèi)皮功能等作用。

本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期給予負(fù)荷劑量的他汀治療，術(shù)中有85%的患者血流達(dá)到TIMI 3級(jí)，有75%的患者術(shù)后1 h sumSTR%≥50%，所占比例均明顯高于對(duì)照組，提示圍術(shù)期他汀的強(qiáng)化治療對(duì)PCI術(shù)中的冠狀動(dòng)脈血流和組織灌注水平有明顯的改善作用。其機(jī)制可能是通過他汀改善血管內(nèi)皮功能、減少血小板的活化與聚集、抗氧化等多種調(diào)脂外作用，以進(jìn)一步穩(wěn)定斑塊、減少微血管痙攣及遠(yuǎn)端血栓栓塞，從而改善冠狀動(dòng)脈血流和心肌組織灌注〔12〕。大劑量他汀的應(yīng)用在我國老年人群中的安全性一直為臨床醫(yī)生所擔(dān)心，因?yàn)槔夏昊颊弑旧砀文I功能都有一定程度的減退，但本研究中術(shù)后隨訪30 d結(jié)果顯示：兩組患者主要不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，安全性指標(biāo)亦未見明顯差異，充分說明圍術(shù)期強(qiáng)化阿托伐他汀治療是安全可靠的，此結(jié)果與Deedwania等〔13〕的報(bào)道相一致。 綜上所述，圍術(shù)期阿托伐他汀的強(qiáng)化治療可顯著改善老年ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI術(shù)后冠脈血流及心肌再灌注水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減少術(shù)后心肌損傷，療效顯著，且具有相當(dāng)?shù)陌踩裕@將為臨床工作中PCI術(shù)后心肌損傷的防治提供一種新方法和新思路。此外，本課題研究他汀負(fù)荷量的時(shí)間短，且僅觀察30 d預(yù)后，如果圍術(shù)期負(fù)荷量的時(shí)間延長，隨訪時(shí)間延長，他汀是否能夠改善遠(yuǎn)期預(yù)后且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，這將是我們下一步繼續(xù)探究的重點(diǎn)。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

張 志(1971-)，男，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病、心肌損傷與修復(fù)研究。

韓麗秋(1973-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事冠心病研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)09-2167-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.037