硫酸阿托品合成工藝

摘 要：研究了利用甲醇鈉做催化劑合成α-甲酰基苯乙酸甲酯，再利用酯交換進(jìn)而合成甲?；衅孵ィ⒗门饸浠c使其還原成阿托品，最后在濃硫酸的乙醇溶液的作用下成鹽。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利用酯交換直接與托品醇反應(yīng)，省去了合成托品酸中間體，并且收率明顯提高。

關(guān)鍵詞：ɑ-甲?；揭宜峒柞?托品酯 托品醇 阿托品 硫酸阿托品

中圖分類號(hào)：R94 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-9082 （2017） 04-0221-01

一、引言

硫酸阿托品，化學(xué)名α-羥甲基苯乙?；衅反剂蛩猁}，為一種抗膽堿藥，具有抑制腺體的分泌和擴(kuò)散瞳孔作用，用于平滑肌痙攣，胃與十二指腸潰瘍病，麻醉前給藥等。新中國成立以前一直從顛茄中提取，產(chǎn)率很低，不能滿足人們的需要。隨著科技的發(fā)展，現(xiàn)已經(jīng)成熟的利用有機(jī)合成制備出純度很高的硫酸阿托品。伴隨著工藝的改進(jìn)，收率明顯有所提高?？捎砂⑼衅烦甥}而得，除合成法外，也可由茄科植物中含量較多的L-莨菪堿在稀堿性溶液中消旋來制備。

二、實(shí)驗(yàn)部分

1.儀器和試劑

實(shí)驗(yàn)儀器：水浴鍋、三頸燒瓶、量筒、溫度計(jì)、分液漏斗、磁力攪拌器、天平、燒杯、蛇形冷凝管、燒瓶、藥匙、真空泵、調(diào)速變壓器、制冷機(jī)

試劑： 石油醚、苯乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲醇鈉、托品醇、甲苯、硼氫化鈉、三氯甲烷、濃硫酸、無水乙醇、丙酮

2.實(shí)驗(yàn)過程

2.1 2，5-二甲氧 -2，5-二氫呋喃制備

在裝有碳棒為正極的干燥清潔的電解槽內(nèi)，依次加入無水甲醇與溴化銨，室溫?cái)嚢?，溶解后降溫，加入呋喃，接通直電電源，電解時(shí)間按理論時(shí)間計(jì)算，電解完畢，抽出甲醇鈉堿化后，回收甲醇，冷卻，過濾，濾液分餾，收集152℃-162℃餾分，得無色或淡黃色透明液體。

2.2 2，5-二甲氧基四氫呋喃制備

將2，5-二甲氧 -2，5-二氫呋喃，雷尼鎳依次加入反應(yīng)罐內(nèi)，用氫氣置換空氣三次，再通氫氣至壓力1.2MPa，開動(dòng)搖床，待壓力恒定不變，出料，過濾，除去觸媒，得淡黃色透明2，5-二甲氧基四氫呋喃液體。

2.3 托品酮制備

將2，5-二甲氧基四氫呋喃加入搪玻璃反應(yīng)罐內(nèi)，加鹽酸，攪拌下水解三小時(shí)，加甲胺溶液，攪拌加醋酸鈉，再加丙酮二羧酸，繼續(xù)保溫反應(yīng)完畢，冷卻，加碳酸鉀堿化，再加氯化鈉使至飽和，室溫下過濾，用氯仿提取五次，回收氯仿層，出料，冷卻后結(jié)晶，即得托品酮棕色結(jié)晶。

2.4 托品醇制備

將托品酮、雷尼鎳、95%乙醇依次加入反應(yīng)罐內(nèi)，用氫氣置換空氣三次，充入氫氣，至壓力1.5MPa，溫度控制在60℃，直至釜內(nèi)壓力不變?yōu)橹?，反?yīng)結(jié)束，出料，過濾，加壓回收乙醇，出料，冷卻后得棕色托品醇固體。

2.5 α-甲酰基苯乙酸甲酯的制備

在250ml三頸瓶中，加入預(yù)先干燥過的石油醚（沸點(diǎn) 60℃- 90℃） 92 ml和金屬鈉 5.2g （0.2 mol），冷卻至10℃- 15℃，滴加預(yù)先干燥過的苯乙酸乙酯32.8 g （0.2 mol）和甲酸乙酯23.0 g （0.3 mo l），控制溫度20℃- 30℃，加料完畢，繼續(xù)攪拌12 h， 靜置過夜，用10%鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH，靜置分取油層，油層用水洗滌，常壓回收石油醚，減壓收集 110℃- 120℃（4- 2.66 kPa）餾分，得淺紫色油狀液體，即為α-甲酰基苯乙酸甲酯。

2.6 α-甲?；揭宜嵬衅孵サ暮铣?/p>

在250ml的三頸燒瓶中加入100ml干燥處理過的甲苯，加熱至130℃，緩慢蒸出2ml左右甲苯后投入2g甲醇鈉，在100ml錐形瓶中將10g托品醇溶解于20ml甲苯中，同時(shí)將20gα-甲酰基苯乙酸甲酯也溶解于20ml甲苯中。在130℃下同時(shí)滴加托品醇溶液和α-甲?；揭宜峒柞ト芤河谌i燒瓶中，保溫反應(yīng)4-6h，直至溶液變至淺黃色，停止反應(yīng)，放入冰箱冷卻靜置，析出淡黃色固體，過濾，用冰水和冷卻的丙酮各洗滌一次，得淺白色粉狀固體，即為α-甲?；揭宜嵬衅孵ァ?/p>

2.7 阿托品的制備

在250ml的三頸燒瓶中分別加入30ml水和120ml三氯甲烷的混合溶劑、10gα-甲酰基苯乙酸托品酯和4g硼氫化鈉，開啟攪拌裝置，直至懸浮的α-甲?；揭宜嵬衅孵ブ饾u消失溶液變至澄清即可。將液體移入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，水層用三氯甲烷萃取一次后合并至原三氯甲烷層，蒸除溶劑可得淡黃色油狀液體，趁熱加入丙酮進(jìn)行重結(jié)晶，進(jìn)行干燥，得淡黃色粉末狀固體，即為阿托品。

2.8 硫酸阿托品的制備

將粗制阿托品、無水乙醇、活性炭置于反應(yīng)罐內(nèi)，加熱攪拌，回流，過濾，濾液加硫酸-乙醇液至甲紅試液呈桔紅色，回收乙醇，攪拌下速加熱丙酮結(jié)晶，冷卻，過濾，干燥，磨粉，得白色結(jié)晶性硫酸阿托品。

三、結(jié)果與討論

1.反應(yīng)溫度的影響

在α-甲?；揭宜峒柞サ闹苽渲校瑴囟仁怯绊懏a(chǎn)品收率的重要因素。溫度過高，副反應(yīng)增加，酯交換反應(yīng)成為主要副反應(yīng)；溫度過低，反應(yīng)速度過慢，原料不能充分反應(yīng)。多次反應(yīng)結(jié)果表明發(fā)生克萊森酯縮合溫度應(yīng)控制在20℃-30℃最佳。

2.反應(yīng)壓力的影響

在托品酮—托品醇加氫反應(yīng)中，壓力增大，反應(yīng)速度增加。壓力過大，不僅不利于安全操作，而且副產(chǎn)物托品烷明顯增多，所以多次反應(yīng)結(jié)果表明最適宜壓力1.0MPa-1.2MPa。

3.反應(yīng)催化劑的影響

在制備α-甲?；揭宜峒柞ブ?，催化劑在甲醇鈉和乙醇鈉中必須選擇甲醇鈉，因?yàn)檫x擇乙醇鈉容易發(fā)生酯交換反應(yīng)，生成苯乙酸乙酯不利于主反應(yīng)。而采用甲醇鈉可避免與催化劑發(fā)生酯交換反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

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[2]范華均，熊億，胡廣聰.分析化學(xué)，1994；22（10）：1051-1053

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作者簡介：馮勇倉（1983.4--），男，本科，助理工程師.