PCSK9 后他汀時代的新星

面對他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高膽固醇血脂等情況，我們擁有“他汀 + 依折麥布”和“他汀 + PCSK9抑制劑”等更多的選擇。

當(dāng)今，非傳染性疾病是威脅人類健康的主要疾病，其中心血管疾病又是全球范圍內(nèi)第一位致死、致殘原因。對于心血管疾病第一危險因素膽固醇干預(yù)最有效的藥物，不得不提到他汀。他汀是全球范圍內(nèi)當(dāng)之無愧的第一心血管疾病處方用藥。而今天我們要說的PCSK9 抑制劑，它將成為大劑量他汀治療強有力的挑戰(zhàn)者和潛在的顛覆者。

今年3月17日，在第66屆美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會上，公布了一項PCSK9抑制劑的III期臨床試驗：隨機、對照、雙盲、大規(guī)模、國際多中心臨床協(xié)作試驗（FOURIER）。對于這項研究結(jié)果，人們翹首以盼。

PCSK9 抑制劑是什么？它到底比他汀“高”在哪里？好在哪里？要想更加了解PCSK9 抑制劑，還是要從他汀說起。

“一枝獨秀”的他汀

他汀的主要作用是抑制肝臟內(nèi)源性合成膽固醇，而沒有內(nèi)源性膽固醇，就沒有動脈粥樣硬化，就沒有冠心病。在二級預(yù)防的1000例患者中（二級預(yù)防就是指對已經(jīng)確診的患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，目的是改善癥狀，防止病情進展，改善預(yù)后），可以多挽救29條生命。

在“他汀時代”，我們雖然也有其他幾類降脂藥可以不同程度地降低LCL-C（低密度脂蛋白膽固醇），同時有不同程度升高HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）的作用，遺憾的是，單獨應(yīng)用這些藥物，均不能降低主要心血管事件。包括后面我們要提到的依折麥布，離開他汀單獨應(yīng)用，無得益。包括本文的主角PCSK9，目前對主要不良心血管事件的得益，也是建立在他汀基礎(chǔ)上的。

依折麥布——大劑量他汀的終結(jié)者

他汀并非完美，他汀面臨以下瓶頸問題：

第一，相當(dāng)一部分患者，單獨應(yīng)用他汀血脂控制不達標(biāo)。

第二，有些患者不能耐受他汀的副作用，尤其是肌痛、肌病和個別嚴重的橫紋肌溶解癥。

第三，在初始劑量基礎(chǔ)上，他汀類藥物劑量翻倍，降脂得益僅增加6%。同時，隨他汀類藥物劑量的增加，藥物副作用也明顯增加。

第四，對家族性遺傳性高膽固醇血癥患者，特別是純合子患者，他汀類藥物的作用有限。

這里要特別提一下中國患者。中國患者的膽固醇水平顯著低于歐美患者，大多數(shù)中國患者不需大劑量他汀。中國和日本患者不耐受他汀明顯多于歐美國家。在同一項大規(guī)模研究中有1萬多例中國大陸心血管病患者和1.8萬例歐洲患者，使用同樣劑量（中等劑量），中國患者發(fā)生不良反應(yīng)是歐洲患者的10倍。用同樣劑量的瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，中國和日本患者血濃度明顯高于歐美國家患者。

基于他汀類藥物在心血管疾病二級預(yù)防中的巨大得益，美國心臟協(xié)會和心臟學(xué)院2013年在其指南中取消了降脂的目標(biāo)，強調(diào)大劑量、高強度的他汀。這在業(yè)內(nèi)引起巨大爭議。不久，“大劑量他汀”就遇到一個現(xiàn)實的終結(jié)者。

2014年底，美國心臟學(xué)會科學(xué)年會上公布，在初始劑量基礎(chǔ)上加倍的他汀，降脂療效僅增加6%；而同樣基礎(chǔ)上，加常規(guī)劑量、無肝毒性和耐受非常好的依折麥布，可使LDL-C進一步下降20%。同時，安全性良好，不增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。

PCSK9研發(fā)的故事

2003年，法國Necker-Enfants Malades兒童醫(yī)院的科學(xué)家們報道，他們在一個法國家庭里發(fā)現(xiàn)了一個人類全新的遺傳性高膽固醇血癥家系，與傳統(tǒng)的家族性高膽固醇血癥不同，這個家系的高膽固醇血癥并非因膽固醇受體缺陷，而是PCSK9基因功能增益所致。PCSK9，全稱為proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，即前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9。

與此同時，大西洋彼岸美國達拉斯的喬納森·科恩和海倫·霍布斯，站在“人類基因組計劃”成果基礎(chǔ)上，敏銳地意識到，這正是他們要找的東西：如果PCSK9基因突變的增益，是這個法國家庭的悲劇所在，那么，如果PCSK9的缺失突變，情況又會怎樣呢？

新藥的研發(fā)引起了華爾街投資者的關(guān)注，大型制藥公司輝瑞、禮來、安進和賽諾菲也迅速跟進。

大劑量他汀治療的強力挑戰(zhàn)者

藥物的研發(fā)和臨床試驗是一個次第推進的過程。

2012年，在少數(shù)健康志愿者中檢驗PCSK9抑制劑安全性的I期臨床試驗結(jié)束，同時獲得了PCSK9抑制劑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)資料。

2014年在小規(guī)模患者身上進行的II期臨床試驗結(jié)束，獲取了PCSK9抑制劑的療效、最佳劑量和副作用等資料。

這些研究一致表明，單獨PCSK9抑制劑，或在“他汀 + 依折麥布”基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑，可使LDL-C水平下降50%或更多。PCSK9抑制劑為他汀類不耐受、抵抗和家族遺傳性高膽固醇血癥患者帶來了解決方案。

2015年3月15日，第64屆美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會上公布了當(dāng)年最重磅的臨床研究：在他汀基礎(chǔ)上加PCSK9抑制劑（Evolocumab）140mg每月兩次或420mg每月一次，患者膽固醇持續(xù)降低，降低幅度高達61%。更重要的是，1年后，和單獨“他汀”組相比，“他汀 + Evolocumab”組主要不良心血管事件發(fā)生率明顯降低。

2015年，PCSK9抑制劑Repatha（Evolocumab）和Praluent（Alirocumab）先后獲得歐洲與美國上市應(yīng)用的批準。

2016年權(quán)威試驗進一步表明，PCSK-9抑制劑在降低膽固醇的基礎(chǔ)上使動脈粥樣硬化斑塊體積百分比明顯降低，使斑塊消退患者的百分比增高。

而文章開頭所說的研究，歷時5年、平均隨訪26個月，全球49個國家和地區(qū)、1242多個心臟中心參與、隨機入選27，564例患者的“在危險性增加的患者中PCSK9抑制劑進一步心血管預(yù)后研究試驗（FOURIER）”初步結(jié)果表明，在他汀或“他汀 + 依折麥布”的基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑Evolocumab在隨訪168周過程中，一致性地平均進一步降低59%的LDL-C水平；在他汀基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑Evolocumab降低15%的主要終點事件，降低20%的心血管病死亡、心肌梗死和卒中；包括在高強度他汀治療、低LCL-C水平患者中，PCSK9抑制劑Evolocumab仍然有一致的得益；PCSK9抑制劑Evolocumab長期的得益與他汀類藥物降低LDL-C所帶來的得益一致；不劣于他汀類藥物的良好安全性和耐受性。

至此，PCSK9抑制劑“1+2”的循證過程已經(jīng)成立，已然邁進“后他汀時代”?！昂笏r代”理念有二。第一，以初始劑量加倍、以更大副作用、以嚴重降低患者服藥依從性而換取的“降脂效果增加6%”的治療方案已經(jīng)Out。第二，面對他汀的抵抗、他汀的不耐受和家族性高膽固醇血脂等情況，我們擁有“他汀 + 依折麥布”和“他汀 + PCSK9抑制劑”等更多的選擇。

血脂，降到多少合適

大多數(shù)臨床試驗結(jié)果和指南推薦，對所有成人，理想的LCL-C水平應(yīng)該在100mg/d以下；10年動脈粥樣硬化心血管疾病風(fēng)險大于7.5%即應(yīng)開始他汀類藥物治療。美國“國家膽固醇教育計劃”特別推薦：在成人，如果沒有或只有一個危險因素，LCL-C≥160mg/dL，就應(yīng)該開始降膽固醇治療；如果有兩個或兩個以上危險因素，LCL-C治療的目標(biāo)值應(yīng)該是≤130mg/dL；冠心病（或等同危險因素如糖尿?。┗颊撸琇DL-C治療的目標(biāo)值應(yīng)該是≤100mg/dL；對極高危患者，既冠心病合并額外的危險因素，比如冠心病合并糖尿病患者，應(yīng)考慮把LCL-C降到≤70mg/dL水平。

臨床試驗的結(jié)果表明：冠心病患者將LDL-C繼續(xù)降低到50mg/dL左右，可進一步將少10%“心血管死亡+心肌梗死+卒中”聯(lián)合復(fù)合終點事件。

新進的流行病學(xué)資料和回顧性分析結(jié)果也表明，將LDL-C水平降低到40mg/dL～50mg/dL左右，是安全的。

以上證據(jù)和結(jié)果，會促使在有多種危險因素的人群中，推薦更積極的膽固醇降低目標(biāo)值。

人在剛出生時LDL-C水平是30mg/dL左右，在這個人生最重要的生長發(fā)育時期，以上膽固醇水平已經(jīng)能夠滿足需要。有理由推測，LDL-C的目標(biāo)值在30mg/dL左右是安全和健康的。

PCSK9抑制劑開辟的新篇章，為大幅度強力降脂治療帶來了更現(xiàn)實的可能性。按照目前科學(xué)發(fā)展的速度，“剿滅”膽固醇只是時間上的問題。

然而，一代辯證法大師黑格爾說過：“存在即合理”。與糖類、蛋白質(zhì)一樣，脂類也是人類所必需的三大營養(yǎng)物質(zhì)之一。脂類是構(gòu)成細胞膜的重要成份，脂類也是體內(nèi)類固醇激素合成的基質(zhì)。不斷強化的降脂治療，也引起了人們一定程度上的擔(dān)憂。這些越來越低的降脂目標(biāo)，特別是降LDL-C水平值對我們來說健康和安全嗎？從理論上推斷，降脂治療，特別是降LCL-C的極限是多少？

“后他汀時代”，在強力降低膽固醇時候，我們需要記住以下三個事實：

第一，英國上世紀末通過其雄厚的生物工程技術(shù)，把制奶產(chǎn)業(yè)推進到了前所未聞的高度?；蚋脑斓慕Y(jié)果，奶牛的產(chǎn)奶量大大增加，但也使得經(jīng)過遺傳學(xué)改造的奶牛暴露在朊蛋白的攻擊之下，帶來了瘋牛病。可見，通過現(xiàn)有的生物工程技術(shù)去過度征服自然，其結(jié)局不一定都是好的。

第二，黑種人容易患鐮刀細胞性貧血，其分子生物學(xué)基礎(chǔ)是患者的血紅蛋白β-亞基上N端的第六個氨基酸殘基谷氨酸殘基被纈氨酸取代。但正是這個突變，大大增加了黑人抵抗瘧疾的能力。這也是“存在即合理”的一個佐證。

第三，喬納森·科恩和海倫·霍布斯研究的家系成員中，有個中年黑人女性莎琳·翠西，她有個先天缺陷：由于PCSK9基因的缺失突變，她體內(nèi)不存在PCSK9蛋白。相應(yīng)地，她的LDL-C水平為14mg/dl，不到生化報告單上“正?！备呦薜木欧种?。莎琳·翠西不但擁有健康的身體，還是健身房的專職教練。這是自然突變、自然選擇的結(jié)果，并不是人為的藥物干預(yù)結(jié)果。

我們可以去探索真理、適度改變自然，但別想去征服自然、“剿滅”膽固醇。

“后他汀時代”，還有很長的路要走

猶如要證實“哥特巴赫猜想”一樣，“后他汀時代”，PCSK9抑制劑在調(diào)脂治療道路上完成最后的征程，必須證實以下“1+1”。

第一，進行PCSK9抑制劑的IV期臨床試驗，證明PCSK9制劑長期的安全性和得益。

第二，他汀基礎(chǔ)上加PCSK9抑制劑，或單獨的PCSK9抑制劑，能否降低全因死亡。這才是最硬的臨床試驗終點。

PCSK9抑制劑目前還有很不完美的地方，正因為不完美，科學(xué)才要繼續(xù)前行。

胡大一 ：主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，國際歐亞科學(xué)院院士。衛(wèi)生部健康教育首席專家，國家重點學(xué)科心血管內(nèi)科負責(zé)人?，F(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管疾病研究所所長、介入中心主任。世界心臟聯(lián)盟理事，國際心血管藥物治療學(xué)會主席，中國控?zé)焻f(xié)會會長，中國心臟聯(lián)盟主席，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會副會長，中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心臟康復(fù)主委會主任委員。