羥基脲致下肢潰瘍一例

冒丹丹，張建中

羥基脲致下肢潰瘍一例

冒丹丹，張建中

報(bào)告1例由羥基脲不良反應(yīng)引起的下肢潰瘍。患者女，82歲，既往原發(fā)性血小板增多癥15年，長(zhǎng)期口服羥基脲治療。5年前出現(xiàn)下肢潰瘍。查體可見(jiàn)雙踝周多發(fā)性淺潰瘍伴網(wǎng)狀色素減退，周?chē)つw腫脹。診斷：下肢潰瘍（羥基脲不良反應(yīng)）。給予布洛芬緩釋膠囊、鹽酸莫西沙星片口服，生理鹽水、硫酸阿米卡星注射液、地塞米松磷酸鈉注射液混合后外用，潰瘍創(chuàng)面基本愈合，伴白色萎縮。

潰瘍；羥基脲；原發(fā)性血小板增多癥

[J Pract Dermatol, 2017, 10(2):125-126]

臨床資料

患者，女，82歲。因下肢潰瘍5年，于2016年4月就診。5年前，患者出現(xiàn)下肢潰瘍，逐漸擴(kuò)大，疼痛劇烈，一直予外用中藥治療（具體不詳），無(wú)明顯改善。曾于外院行潰瘍分泌物真菌培養(yǎng)（＋），予伊曲康唑膠囊100 mg 每日2次口服，連續(xù)1周，現(xiàn)已停藥。既往原發(fā)性血小板增多癥15年，血小板最高達(dá)2 060×109/L[正常值（100～300）×109/ L]，長(zhǎng)期口服羥基脲片1～2 g/d。否認(rèn)糖尿病、高血壓病等疾病史。體格檢查：體溫37.2℃，脈搏70次/min，呼吸15次/min，血壓120/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；頭顱、五官無(wú)異常，淺表淋巴結(jié)未觸及增大，心肺正常，腹平軟。皮膚科情況：雙踝周?chē)喟l(fā)性淺潰瘍，基底污穢、有新鮮肉芽組織生長(zhǎng)，未見(jiàn)明顯滲出，潰瘍邊緣不規(guī)則、伴網(wǎng)狀色素減退，周?chē)つw腫脹（圖1a）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)血小板1 066×109/L，平均紅細(xì)胞體積111.8 fL（80～100 fL）；下肢血管多普勒超聲無(wú)異常；心電圖正常；潰瘍分泌物培養(yǎng)無(wú)微生物生長(zhǎng)?；颊邚?qiáng)烈拒絕組織病理檢查。臨床診斷：①下肢潰瘍（羥基脲不良反應(yīng)），②原發(fā)性血小板增多癥。囑患者停用羥基脲，在血液科指導(dǎo)下，間斷應(yīng)用重組人干擾素α-2b治療。予布洛芬緩釋膠囊 0.3 g 每日2次、鹽酸莫西沙星0.4 g每日1次口服，連續(xù)9 d；潰瘍處濕敷（生理鹽水100 ml＋硫酸阿米卡星注射液0.2 g＋地塞米松磷酸鈉注射液10 mg等比例混合），每日3次、每次1 h。規(guī)律隨訪2個(gè)月后，患者疼痛感明顯減輕，潰瘍創(chuàng)面基本愈合，遺留白色萎縮（圖1b）。

討論

羥基脲（hydroxyurea，HU）是一種核苷酸還原酶抑制劑，可以周期特異性抑制DNA的合成。羥基脲在臨床上主要用于治療Philadelphia染色體陰性的骨髓增生性腫瘤，包括真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）、有癥狀的骨髓纖維化等。此外，羥基脲也用于鐮狀細(xì)胞病、重癥銀屑病和某些實(shí)體腫瘤的治療。羥基脲的安全性較高，但其長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致輕微的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，亦可導(dǎo)致多種皮膚黏膜不良反應(yīng)。Quattrone等[1]將其分為9類(lèi)：①皮膚萎縮、干燥，獲得性魚(yú)鱗??；②面部和肢端紅斑；③掌跖角化；④脫發(fā)；⑤皮膚、黏膜色素沉著；⑥皮肌炎樣皮損；⑦甲營(yíng)養(yǎng)不良、甲黑線；⑧日光性角化、鱗狀細(xì)胞癌；⑨皮膚、黏膜潰瘍。羥基脲致皮膚潰瘍通常多發(fā)、對(duì)稱(chēng)，其界限清楚、小而淺，基底黃色，伴纖維蛋白樣壞死，伴明顯疼痛。周?chē)つw呈紅色，并可有白色萎縮。潰瘍多發(fā)生在踝周，亦可發(fā)生在脛前、足部、手部、面部等部位[2]。羥基脲致皮膚潰瘍最早于1985年報(bào)道[3]，發(fā)病機(jī)制并不明確，目前提出的可能機(jī)制有：①抑制基底層角質(zhì)形成細(xì)胞DNA合成、阻礙DNA損傷修復(fù)，導(dǎo)致表皮萎縮；②抑制紅細(xì)胞DNA合成，使其巨幼樣變，難以通過(guò)毛細(xì)血管，導(dǎo)致組織缺氧；③個(gè)體的生物學(xué)特征，特別是同時(shí)參與皮膚代謝與藥物代謝的多態(tài)性基因。此外，患者自身的小血管異常、代謝疾病、干擾素α與羥基脲的協(xié)同作用等，均可導(dǎo)致潰瘍發(fā)生。

圖1 羥基脲致下肢潰瘍患者皮損治療前后臨床表現(xiàn)

針對(duì)羥基脲致皮膚潰瘍的高危ET患者的大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，羥基脲使用39個(gè)月內(nèi)，下肢潰瘍的發(fā)生率為5.0%[4]。ET患者易發(fā)生羥基脲致下肢潰瘍的臨床特征為：高齡、女性好發(fā)，整體生存率降低，未來(lái)心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大，對(duì)二線藥物阿那格雷的耐受性差[5]。有報(bào)道顯示，羥基脲致皮膚潰瘍多在羥基脲持續(xù)使用時(shí)發(fā)生，中位時(shí)間為37.6個(gè)月[6]，但也有個(gè)案報(bào)道示羥基脲停藥后潰瘍可再發(fā)或新發(fā)[7,8]。目前對(duì)照研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)羥基脲致潰瘍與其累積劑量之間存在正相關(guān)性。羥基脲致皮膚潰瘍的診斷要點(diǎn)有：①長(zhǎng)期、高劑量的羥基脲服用史；②干擾素α的應(yīng)用史；③皮損局部的輕微創(chuàng)傷史；④羥基脲致潰瘍的既往史；⑤通常發(fā)生在踝周的疼痛性、多發(fā)性、對(duì)稱(chēng)性、復(fù)發(fā)性潰瘍；⑥可能由羥基脲引起的其他類(lèi)型皮膚黏膜不良反應(yīng)的存在；⑦伴有大紅細(xì)胞血癥。

繼往研究認(rèn)為羥基脲所致的皮膚黏膜不良反應(yīng)通常需要停藥并進(jìn)行局部對(duì)癥治療，約4個(gè)月后能治愈。但也有研究顯示，停用羥基脲后，30%的皮膚潰瘍和20%的非潰瘍性皮膚損害無(wú)法完全恢復(fù)正常；而在維持原量或減量的情況下，卻至少1/3的皮膚損害可以治愈[6]。因此，目前建議對(duì)于原發(fā)病治療有替代方案的患者，首選停用羥基脲；而對(duì)于無(wú)法停用羥基脲的患者，亦可維持原量或減量治療，同時(shí)加強(qiáng)局部治療。目前報(bào)道有效的局部治療藥物有：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、膠原敷料、膠原酶等。

羥基脲致潰瘍嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并有惡變的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)得到重視。為防治此不良反應(yīng)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①有糖尿病、靜脈功能不全等小腿潰瘍危險(xiǎn)因素的患者在有替代藥物的情況下，應(yīng)避免服用羥基脲；②告知患者及家屬羥基脲的皮膚黏膜毒性，建議其發(fā)現(xiàn)可疑皮損時(shí)及時(shí)就診；③對(duì)有高危特征的患者，建議其采取適宜的腿部保護(hù)措施、防曬；④對(duì)患者進(jìn)行規(guī)律的皮膚科查體，特別是在羥基脲的長(zhǎng)期治療之后；⑤羥基脲致潰瘍發(fā)生后，建議患者接受心血管系統(tǒng)的相關(guān)檢查[1]。

[1] Quattrone F, Dini V, Barbanera S, et al. Cutaneous ulcers associated with hydroxyureatherapy [J]. J Tissue Viabil, 2013, 22(4):112-121.

[2] Antonioli E, Guglielmelli P, Pieri L, et al. Hydroxyurea-related toxicity in 3,411 patients with Ph'-negative MPN [J]. Am J Hematol, 2012, 87(5):552-554.

[3] Stahl RL, Silber R. Vasculitic leg ulcers in chronic myelogenousleukemia [J]. Am J Med, 1985, 78(5):869-872.

[4] Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia [J]. N Engl J Med, 2005, 353(1):33-45.

[5] Francis S, Bareford D, Baginott C, et al. Prognostic implications of leg ulcers from hydroxycarbamide therapy in patients with essential thrombocythaemia [J]. Leuk Res, 2012,36(4):488-490.

[6] Latagliata R, Spadea A, Cedrone M, et al. Symptomatic mucocutaneous toxicity of hydroxyurea in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: the mister hyde face of a safe drug [J]. Cancer, 2012,118(2):404-409.

[7] Kikuchi K, Arita K, Tateishi Y, et al. Recurrence of hydroxyureainduced leg ulcer after discontinuation of treatment [J]. Acta DermVenereol, 2011, 91(3):373-374.

[8] Fioramonti P, Fino P, Parisi P, et al. A case of hydroxyurea-induced leg ulcer after def nitive treatment suspension in a patient affected by thrombocythemia: effectiveness of a new collagenase [J]. In vivo, 2012, 26(6):1053-1056.

A case of hydroxyurea-induced ulcers in legs

MAO Dan-dan，ZHANG Jian-zhong
Department of Dermatology, Peking University People’s Hospital, Beijing 100044, China

A case of hydroxyurea-induced ulcers in legs in a patient with essential thrombocythemia is reported. An 82-year-old female patient had been treated with hydroxyurea for 15 years because of essential thrombocythemia. The patient presented with ulcers in legs for 5 years. Physical examination showed multiple shallow ulcers in bilateral primal ankle regions, accompanied with reticular hypopigmentation and swelling of the surrounding skin. Diagnosis: hydroxyurea-induced ulcers in legs, essential thrombocythemia. The ulcers achieved regression with atrophie blanche after ibuprofen and moxif oxacin were prescribed, as well as the mixed solution of physiological saline, amikacin and dexamethasone was topically applied.

Ulcer；Hydroxyurea；Thrombocythemia，Essential

R739.5

A

1674-1293(2017)02-0125-02

2016-09-13

2017-01-22）

（本文編輯 祝賀）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170222

100044，北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科（冒丹丹，張建中）

冒丹丹，女，博士研究生在讀，研究方向：皮炎及濕疹類(lèi)疾病，E-mail: maodandan1992@126.com通訊作者：張建中，E-mail: rmzjz@126.com