二甲雙胍：歷經(jīng)坎坷，終成正果

糖尿病治療藥物眾多，如果要從中評(píng)選出目前臨床應(yīng)用最廣泛、療效證據(jù)最充分、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益最高的單藥，二甲雙胍是當(dāng)之無(wú)愧的冠軍。

作為問(wèn)世數(shù)十年的經(jīng)典老藥，二甲雙胍歷經(jīng)坎坷，從一度在退市邊緣掙扎，到如今終成正果、成為抗擊2型糖尿病的核心藥物，越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)奠定了二甲雙胍在糖尿病治療領(lǐng)域的王者地位。

我國(guó)醫(yī)藥學(xué)專家曾于 2014 年制定《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》。隨著更多臨床證據(jù)的出現(xiàn)，不久前，我國(guó)又發(fā)布《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2016年版）》（以下簡(jiǎn)稱新《共識(shí)》），對(duì)二甲雙胍的臨床地位、療效等給予了新的肯定。新《共識(shí)》與以往的內(nèi)容主要有哪些不同呢？讓我們?cè)俅尉劢惯@位降糖老將。

關(guān)于二甲雙胍的歷史可以追溯到很久以前。

早在中世紀(jì)的時(shí)候，人們就發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)常用的成藥Galega（山羊豆）具有緩解糖尿病患者多尿，減少尿糖的作用。

但直到上世紀(jì)初，隨著科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，人們才知道該植物中含有豐富的“胍”類化合物，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：“胍”具有降血糖的作用，但同時(shí)也存在很大毒性。

為了抗擊在當(dāng)時(shí)尚無(wú)藥可治的絕癥——糖尿病，科學(xué)家們以極大的熱情投入到對(duì)“胍”的改造工作，合成了一系列胍類衍生物，“二甲雙胍”正是在這樣的背景下出現(xiàn)在歷史舞臺(tái)，那一年，是1929年。隨之，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續(xù)在美、德、法等國(guó)上市，一時(shí)風(fēng)光無(wú)兩。

可雙胍家族風(fēng)頭正勁之時(shí)，悲劇發(fā)生了。醫(yī)生在臨床應(yīng)用中逐漸發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍可能會(huì)誘發(fā)一種死亡率極高的并發(fā)癥：乳酸性酸中毒。很快，苯乙雙胍就被完全踢出市場(chǎng)?！俺情T失火，殃及池魚”，“本是同根生”的二甲雙胍雖沒(méi)見(jiàn)惡性事件，但也難以不受牽連，一度也苦苦掙扎在退市的邊緣。

然而，是金子總會(huì)發(fā)光。隨著循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，從英國(guó)前瞻性糖尿病研究開(kāi)始，一個(gè)接一個(gè)的大型臨床試驗(yàn)研究通過(guò)確鑿事實(shí)，驗(yàn)證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認(rèn)為是唯一明確可使心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球抗擊糖尿病的核心藥物。

近些年來(lái)，在國(guó)際糖尿病聯(lián)盟、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)、歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)等專業(yè)機(jī)構(gòu)所制定的糖尿病治療指南，以及我國(guó)的新《共識(shí)》，均指出：對(duì)于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從開(kāi)始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍。

糖尿病前期也可服用

新《共識(shí)》與以往觀點(diǎn)的最大區(qū)別，是將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病治療首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。新《共識(shí)》指出：二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物；能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長(zhǎng)期的有效性。

◎預(yù)防

二甲雙胍已被充分證明能夠預(yù)防和延緩2型糖尿病的發(fā)生。對(duì)于2型糖尿病前期的高危人群，仍推薦首先通過(guò)調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣來(lái)預(yù)防疾病。但如果生活方式不能有效控制血糖，本人也有良好的用藥依從性，可以使用二甲雙胍來(lái)預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生。

◎起始治療

二甲雙胍是 2型糖尿病患者的首選藥物，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應(yīng)該首先選擇二甲雙胍進(jìn)行降糖治療。

◎長(zhǎng)期治療

新《共識(shí)》將二甲雙胍的地位從 2型糖尿病首選藥物調(diào)整為首選和全程藥物。這意味著，如果二甲雙胍單藥療效欠佳，應(yīng)繼續(xù)使用，并聯(lián)用其他降糖藥物。

換言之，二甲雙胍貫穿了2型糖尿病治療的始終。

雖然，不是每個(gè)血糖高的人都會(huì)被診斷為糖尿病，但血糖高是糖尿病前期的一個(gè)重要指標(biāo)。糖尿病前期人群有IGT（糖耐量降低）、IFG（空腹血糖調(diào)節(jié)受損）和IGT+IFG3類，其中將IFG的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為空腹血糖5.6～6.9毫摩爾/升。因?yàn)?型糖尿病由糖尿病前期發(fā)展而來(lái)，而糖尿病前期可被認(rèn)為是一種標(biāo)志或分水嶺，如出現(xiàn)糖尿病前期則標(biāo)志將來(lái)發(fā)生糖尿病、心腦血管疾病、微血管病及腫瘤和癡呆等的危險(xiǎn)性增高。因此，應(yīng)該對(duì)糖尿病前期人群進(jìn)行有效的管理，預(yù)防其疾病進(jìn)展。

具體說(shuō)來(lái)，對(duì)于強(qiáng)化生活方式干預(yù)達(dá)6個(gè)月以上而血糖仍控制不佳，或繼續(xù)往高血糖發(fā)展，且年輕、經(jīng)濟(jì)條件好、有高的健康需求及醫(yī)療條件者可考慮藥物治療。目前用于治療糖尿病前期的藥物分為3種，即二甲雙胍、阿卡波糖和噻唑烷二酮類。對(duì)于僅有空腹血糖受損的人群來(lái)說(shuō)，首選二甲雙胍；如果對(duì)二甲雙胍不耐受，可以選擇阿卡波糖或者噻唑烷二酮類藥物。對(duì)于糖耐量受損即餐后血糖高的人，首選阿卡波糖；如果對(duì)阿卡波糖不耐受，可以選擇噻唑烷二酮類藥物，如羅格列酮、吡格列酮?？崭寡鞘軗p和糖耐量減低同時(shí)存在的人，選擇二甲雙胍或阿卡波糖；如果6個(gè)月單藥治療不達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合使用。對(duì)二甲雙胍或阿卡波糖都不耐受的人，可以選擇噻唑烷二酮類藥物。

DPP研究（一項(xiàng)糖尿病預(yù)防計(jì)劃的隨機(jī)對(duì)照研究）結(jié)果顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)和二甲雙胍（850毫克，2次/天）治療，3年內(nèi)2型糖尿病發(fā)生率分別降低58%和31%。

二甲雙胍本不傷腎

二甲雙胍會(huì)傷腎的觀點(diǎn)流傳已久，特別是看到藥品說(shuō)明書上寫著腎功能不全屬于藥物禁忌之后，很多患者更會(huì)產(chǎn)生此類擔(dān)憂。

對(duì)此，新《共識(shí)》也明確指出，二甲雙胍本身對(duì)腎功能沒(méi)有影響，臨床上見(jiàn)到蛋白尿就停用二甲雙胍的做法是沒(méi)有依據(jù)的。新《共識(shí)》去除了將血肌酐水平作為禁用二甲雙胍的標(biāo)準(zhǔn)，而是建議通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）來(lái)調(diào)整劑量：eGFR≥ 60毫升/分時(shí)無(wú)需減量、45～60毫升/分之間需減量、小于 45毫升/分時(shí)禁用。

需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管二甲雙胍從腎臟排泄，但其本身對(duì)于腎臟沒(méi)有毒性，不會(huì)損傷腎臟。大量臨床研究證實(shí)，腎功能正常的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用二甲雙胍，都不會(huì)對(duì)腎功能造成損害。因此，二甲雙胍會(huì)傷腎的觀點(diǎn)實(shí)屬認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)。

說(shuō)明書上指出腎功能不全的患者禁用二甲雙胍，并不是因?yàn)槎纂p胍本身會(huì)損傷腎臟，使腎功能進(jìn)一步惡化，其真正原因是，二甲雙胍會(huì)促進(jìn)葡萄糖的無(wú)氧酵解，增加乳酸的生成。如果患者腎功能不全，二甲雙胍無(wú)法正常排泄，而在體內(nèi)蓄積，當(dāng)乳酸在血液中不斷增多時(shí)，有導(dǎo)致乳酸酸中毒的可能。正是基于上述原因，二甲雙胍才被禁用于腎功能不全的患者。為了避免因腎功能異常而導(dǎo)致的高乳酸血癥或乳酸性酸中毒，我們還是建議長(zhǎng)期服藥的人群需要定期監(jiān)測(cè)腎功能。

慢性心衰可以用

生活中，不少心衰合并糖尿病的患者，也會(huì)害怕使用二甲雙胍，認(rèn)為它會(huì)加重心衰癥狀。新《共識(shí)》表示，二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致慢性心力衰竭，也不會(huì)對(duì)慢性心力衰竭的患者造成不良影響。2016年的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)的糖尿病指南也提出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者。歐洲版二甲雙胍說(shuō)明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

因此，大家可以在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)使用。但要提醒的是，心力衰竭（休克）、急性心肌梗死等情況，應(yīng)慎用二甲雙胍。

造影前不是必須停藥

心腦血管疾病是糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，有些糖尿病患者需要進(jìn)行造影檢查或者介入治療，如冠狀動(dòng)脈造影檢查、冠狀動(dòng)脈支架術(shù)等，這些過(guò)程都需要使用到造影劑。還有近年來(lái)應(yīng)用愈來(lái)愈普遍的增強(qiáng)CT，也需要注射造影劑。

臨床常用造影劑的代表藥物有碘帕醇、碘海醇等，目前絕大部分的造影劑都是經(jīng)腎臟排泄的，所以對(duì)于腎功能不好的患者，容易導(dǎo)致造影劑腎病。而二甲雙胍雖然不傷腎，但也是經(jīng)腎排泄，在本身造影劑加重腎臟負(fù)擔(dān)的情況下，容易造成二甲雙胍無(wú)法從尿中排泄，導(dǎo)致蓄積，嚴(yán)重的蓄積可引發(fā)乳酸性酸中毒。因此，以往的觀點(diǎn)指出在造影檢查使用碘化造影劑時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍。

對(duì)于造影檢查時(shí)造影劑和二甲雙胍的使用注意事項(xiàng)，新《共識(shí)》指出：對(duì)于腎功能正常的患者，造影前不必停用二甲雙胍；對(duì)于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48小時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍。腎功能正常的患者，造影前不必停用，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停藥48～72小時(shí)，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48小時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用，之后還需停藥48～72小時(shí)，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥。

使用造影劑時(shí)，若要停用二甲雙胍可能會(huì)引起血糖升高。所以，這期間患者需要堅(jiān)持控制飲食、積極運(yùn)動(dòng)、監(jiān)測(cè)血糖，血糖升高及波動(dòng)不明顯的患者可不必調(diào)整降糖藥的使用；如血糖升高或者波動(dòng)明顯，可根據(jù)患者病情臨時(shí)改用胰島素或其他口服降糖藥治療。

體重正常也能用藥

新《共識(shí)》再次明確了二甲雙胍的廣泛應(yīng)用范圍：糖尿病、超重和肥胖、脂代謝異常、多囊卵巢綜合征（PCOS）、腫瘤、心血管保護(hù)。

但是，這并不代表體重正常的2型糖尿病患者就不能使用二甲雙胍。

很多糖友看到說(shuō)明書上寫著“二甲雙胍片首選用單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病”，就認(rèn)為二甲雙胍對(duì)體重正常的患者作用小。肥胖是導(dǎo)致糖友胰島素抵抗的主要原因，在諸多口服降糖藥中，二甲雙胍是少數(shù)幾種能使體重降低的藥物。它能增加機(jī)體對(duì)碳水化合物的消耗等。所以，會(huì)在說(shuō)明書中標(biāo)注特別對(duì)肥胖患者有效。

現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)都表明，二甲雙胍對(duì)于體重正常糖友的降糖效果也很不錯(cuò)。此外，新《共識(shí)》也提道，國(guó)內(nèi)外主要糖尿病指南均建議，無(wú)論對(duì)于超重還是體重正常的2型糖尿病患者，除非存在禁忌證或無(wú)法耐受，否則都可使用二甲雙胍治療，且療效和不良反應(yīng)與體重指數(shù)BMI無(wú)關(guān)。

聯(lián)合用藥，協(xié)同降糖

新《共識(shí)》指出，二甲雙胍能夠抑制肝臟合成輸出葡萄糖、改善胰島素敏感性、減少腸道葡萄糖吸收，從而發(fā)揮降糖作用。

二甲雙胍不僅能單打獨(dú)斗，還可以與其他各種降糖藥物聯(lián)用，協(xié)同發(fā)揮控糖作用。甚至對(duì)于必須使用胰島素的1型糖尿病患者，也可以通過(guò)使用二甲雙胍來(lái)減少胰島素用量，更好地維持體重和血脂水平。

二甲雙胍可以聯(lián)合磺脲類藥物使用，如美吡達(dá)（格列吡嗪）、亞莫利（格列美脲）等。兩者作用機(jī)制互補(bǔ)，具有更好的降糖效果（注意也會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)）。

二甲雙胍可以和噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用，如文迪雅（馬來(lái)酸羅格列酮）、卡司平（鹽酸吡格列酮）等，能更好地降低血糖，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，但聯(lián)合治療藥物的不良反應(yīng)（體重增加、升高低密度脂蛋白膽固醇）高于單用二甲雙胍。

二甲雙胍可以聯(lián)合格列奈類藥物治療糖尿病，瑞格列奈（諾和龍）和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低血糖，而低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻未增加。

二甲雙胍可以聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑（如拜糖平）治療糖尿病，這種聯(lián)合是兼顧降低空腹和餐后血糖的方案。但是這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。

二甲雙胍可以聯(lián)合DPP-4抑制劑，如捷諾維（磷酸西格列汀）。它們屬于機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同降糖的方案之一，耐受性好，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，不增加體重等。

二甲雙胍可以聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑或類似物治療糖尿病，如百泌達(dá)（艾塞那肽），可以發(fā)揮協(xié)同降糖、控制體重等作用。

二甲雙胍可以和胰島素聯(lián)合，猶如磨刀石和菜刀的搭配，可以改善胰島素敏感性，減少胰島素用量，穩(wěn)定血糖。同時(shí)，能降低體重和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。

可以說(shuō)，通過(guò)近幾十年的治療經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，從當(dāng)初的出師不利，到如今黃袍加身，二甲雙胍正以王者姿態(tài)，傲然挺立于糖尿病治療領(lǐng)域?，F(xiàn)在，關(guān)于二甲雙胍的研究還在不斷深入，讓我們繼續(xù)期待。