中藥制劑“毒與效”的整合探析

胡慧玲+傅超美+趙萱+章津銘+高飛+何瑤+傅舒+李玲

[摘要]中藥制劑過程蘊(yùn)藏著中藥“毒-效”合和關(guān)系，是實(shí)現(xiàn)中藥“減毒增效”的重要環(huán)節(jié)。該文從制劑角度闡釋中藥制劑復(fù)方合煎、中藥制備工藝、劑型及給藥途徑、輔料品質(zhì)等對中藥“毒-效”的影響，指出應(yīng)從中藥制劑全過程、基礎(chǔ)研究及中藥現(xiàn)代制劑角度加強(qiáng)對中藥“毒-效”關(guān)系的整合分析，探尋制劑過程中“減毒增效”的機(jī)制，明確中藥制劑在中藥“毒與效”中的核心地位，確保中醫(yī)臨床用藥的安全性和有效性。

[關(guān)鍵詞]中藥制劑；制劑過程；“毒-效”關(guān)系

中藥制劑過程是實(shí)現(xiàn)中藥“毒-效”轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)，也是中藥“減毒增效”的重要方式。古人常根據(jù)藥物和疾病的性質(zhì)，選擇不同的制劑手段以“減毒增效”。傳統(tǒng)制劑理論論述“丸者緩也，……舒緩而治之也”，通過將有毒中藥制成蜜丸、蠟丸、糊丸等劑型延緩其峻猛之性。《太平惠民合劑局方》所載“辰砂圓”便是采用水煮面糊為圓，通過將藥物制成糊丸以延緩藥物在體內(nèi)的吸收，進(jìn)而減緩方中白附子、天南星等藥物的毒性?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》論述“藥性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒漬者，宜煎膏者……”，根據(jù)藥性不同，將藥物采用水提取、醇提取或打粉入藥等工藝處理藥物以減毒，例如巴豆，其所含的毒性成分巴豆油不溶于水，故多將其打粉，入丸、散劑以便控制劑量。同時，中藥復(fù)方蘊(yùn)藏著“組分合和”的相互作用，采用復(fù)方合煎、先煎、久煎等方式亦可減少有毒中藥的毒性，例如四逆湯中“附子之性急得甘草而后緩，附子之性毒得甘草而后解”，通過復(fù)方合煎，達(dá)到毒減而效不減的作用。另可選用適宜的制劑輔料減緩藥物的毒性，增加藥物的藥效，例如《金匱要略》中記載的蜀漆散，其以漿水（淘米水）送服，可降低蜀漆的毒性。

現(xiàn)代制劑在保持傳統(tǒng)制劑特色的基礎(chǔ)上，吸納現(xiàn)代制劑的工藝技術(shù)優(yōu)勢，特別通過藥物緩控釋、納米化、環(huán)糊精包合、固體分散等現(xiàn)代技術(shù)，制備得到緩控釋制劑、靶向納米制劑、定位釋藥制劑等新劑型，以改善藥物溶解度、影響體內(nèi)吸收代謝、實(shí)現(xiàn)組織靶向性等，充分實(shí)現(xiàn)毒性藥物的“減毒增效”。本文主要通過探析制備工藝、劑型、給藥途徑、輔料等制劑因素對中藥“毒一效”作用的影響，以期為中藥制劑的研發(fā)及臨床合理使用等提供參考，為中藥毒效整合分析提供新思路。

1制備工藝對中藥“毒與效”的影響

1.1復(fù)方合煎湯劑是中藥最古老的劑型，在組方過程中體現(xiàn)君臣佐使的相互關(guān)系，湯劑的制備即是中藥復(fù)方合煎“減毒增效”的典型過程。中藥成分復(fù)雜，煎煮湯液是一個包括真溶液、膠體溶液、乳狀液、混懸液等多種形式的多相體系，藥物組分在湯液復(fù)雜體系中可能具有多種存在形式，不同形式的藥物組分具有不同的胃腸吸收行為，并后續(xù)形成不同的“組分一靶點(diǎn)一毒/效”的機(jī)體應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)。課題組前期對四逆湯進(jìn)行了復(fù)方合煎研究，四逆湯含毒性中藥附子，是四逆湯發(fā)揮藥效的主要藥物，但附子為大毒之品，將甘草、干姜配伍附子復(fù)方合煎后，附子中所含的主要毒性成分二萜類雙酯型生物堿，如烏頭堿和新烏頭堿等未被檢出，而苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿和苯甲酰新烏頭原堿等毒性較低的單酯型生物堿及干姜中3種姜辣素類成分6.姜辣素、8.姜辣素、6-姜烯酚的含量增加（表1，2），說明復(fù)方合煎后可導(dǎo)致湯液中毒性成分及藥效成分含量的變化；且附子、甘草、干姜合煎后能顯著降低模型大鼠心肌梗死范圍，提高心肌SOD，GSH-Px活性，降低血清LDH，CK，AST水平及心肌MDA含量，表現(xiàn)出較好的抗心肌缺血作用（表3），體現(xiàn)“毒減而效不減”之功。

此外，藥物配伍合煎過程的“毒-效”轉(zhuǎn)化還可能通過改變其化學(xué)組分的體內(nèi)吸收速率實(shí)現(xiàn)。藥物成分吸收過快，超過體內(nèi)腸道菌群、肝藥酶等代謝處置作用能力，可能表現(xiàn)為毒性；反之，毒性較強(qiáng)或作用較峻猛的成分在配伍合煎過程中經(jīng)過酸堿結(jié)構(gòu)絡(luò)合、多糖蛋白質(zhì)等大分子包裹、基團(tuán)親和等成分間相互作用，則可延緩其在體內(nèi)的吸收速率，增加機(jī)體對藥物的代謝處置，使藥物峻猛之性得到舒緩。在前期研究中發(fā)現(xiàn)附子一甘草合煎過程可產(chǎn)生大量沉積物，其中含較高含量的生物堿成分，采用腸外翻和腸灌流模型對沉積物中3種雙酯型生物堿的胃腸吸收進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)其組分在大鼠回腸段可緩慢吸收人血，與附子單煎液中生物堿相比，其人血時間延長，體內(nèi)循環(huán)處置時間增長，從而有利于雙酯型生物堿在體內(nèi)酶系作用下轉(zhuǎn)化為毒性更弱的藥效組分。

除湯劑外，復(fù)方合煎理論還體現(xiàn)在中藥配方顆粒的實(shí)踐中。單味配方顆粒為飲片單獨(dú)提取、濃縮、干燥、制粒制備而成的供臨床配方用的顆粒狀制劑，在制備過程中未采用中藥復(fù)方合煎，故與傳統(tǒng)湯劑相比其“毒-效”關(guān)系存在明顯差異，這也一直是制約中藥單味配方顆粒發(fā)展的焦點(diǎn)問題。目前有學(xué)者認(rèn)為中藥復(fù)方配方顆粒才是配方顆粒發(fā)展的方向，因其是根據(jù)中醫(yī)臨床辨證論治、隨證組方的需要，將傳統(tǒng)經(jīng)方藥物采用復(fù)方合煎制成的經(jīng)方配方顆粒，兼顧隨證加味和復(fù)方合煎2個特點(diǎn)，其性味、歸經(jīng)、功效與原方劑基本保持一致，是現(xiàn)代中藥配方顆粒發(fā)展的突破口。

1.2提取及純化工藝

中藥制劑為了最大限度地浸提出藥物的有效成分或有效部位，最低限度地浸出無效成分和有毒成分，以提高療效，減低毒性，減少服用量，便于制劑成型，常采用不同的提取工藝和純化工藝。

提取工藝直接影響制劑的質(zhì)量和臨床安全有效。東南亞地區(qū)著名藥膳肉骨茶，以丁香、肉桂、大蒜等中藥與肉排熬制而成，利用肉排煲制后的含動物油的混合提取溶劑，可顯著增加有效成分為脂溶性的中藥的溶出度，提高藥效。而提取工藝選擇不當(dāng)，則可能會增加藥物毒性或產(chǎn)生新的毒性。補(bǔ)骨脂在歷版《中國藥典》中被劃分為無毒中藥，但據(jù)報道，組方中含有補(bǔ)骨脂的仙牛健骨顆粒，常用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，在2008年出現(xiàn)了嚴(yán)重肝損害病例。仙牛健骨顆粒為臨床經(jīng)驗(yàn)方，原方做湯劑用時以水煎煮的方法提取，而在研發(fā)成顆粒劑時，將方中補(bǔ)骨脂的提取方法改為醇提，補(bǔ)骨脂中的香豆素類成分被富集，而動物試驗(yàn)表明，大劑量的香豆素類成分具有明確的肝臟毒性，故工藝上的改變可能是仙牛健骨顆粒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因之一。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布痔血膠囊可引起肝損害，隨后在全國范圍內(nèi)召回痔血膠囊，從提取工藝上來看，方中藥物白鮮皮采用乙醇回流提取，增加了白鮮堿等成分的富集率，白鮮堿為白鮮皮的主要成分之一，具有HepG2肝細(xì)胞毒性，采取醇提后使發(fā)生副作用的幾率大大增加。再如柴胡和半夏，二者均是中醫(yī)臨床常用中藥，在制劑過程中，若以一定濃度乙醇提取，所得樣品比水提物對小鼠的急性毒性大。附子、川烏等烏頭類藥材的主要毒/效組分為生物堿類成分，水煎煮過程可使毒性較強(qiáng)的雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為毒性較弱的單酯型生物堿或非酯型生物堿，使其“毒減而效不減”，可用于內(nèi)服；而采用乙醇浸提時，大量雙酯型生物堿以原形態(tài)溶出，毒性較強(qiáng)，故一般只可作為外用。

純化工藝對藥物的“毒.效”作用也有一定影響。歷代本草未將柴胡列為有毒之品，但在臨床應(yīng)用過程中，“柴胡劫肝陰”，可引起藥物性肝損傷等毒副作用逐漸被一些醫(yī)家所認(rèn)識。在柴胡總皂苷的純化工藝中，采用乙醇洗脫的樣品對小鼠的急性毒性比用水洗脫的樣品大。采用D101型大孔樹脂吸附，洗脫液為70%乙醇富集的柴胡皂苷，比AB-8大孔樹脂，洗脫液為95%乙醇富集的柴胡皂苷量多，對小鼠的急性毒性更明顯。中藥注射劑在純化工藝中所體現(xiàn)的安全性問題更為顯著，有些注射劑工藝不夠合理，某些原料在提取過程中未能除盡鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，肌內(nèi)注射后會引起局部刺激疼痛，注入血液可產(chǎn)生細(xì)胞凝聚，引起血液循環(huán)機(jī)能障礙等毒副反應(yīng)。

有學(xué)者認(rèn)為，有毒中藥的毒性表現(xiàn)存在一定規(guī)律：“通過不同提取方法的比較研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)有毒中藥采用傳統(tǒng)水煎煮提取方法毒性較低。并且，對于化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究也表明，毒性成分以脂溶性居多。這也進(jìn)一步提示了使用傳統(tǒng)提取方法還是相對安全的，而現(xiàn)代中藥生產(chǎn)過程，使用有機(jī)溶劑進(jìn)行提取必須考慮其安全性”。

1.3特殊制備工藝有毒中藥在制備過程中，常采用粉碎、先煎、久煎、煉丹等特殊的工藝方法，以降低毒性，增加臨床使用的安全性、有效性。朱砂主要含HgS，為有毒中藥，經(jīng)“水飛”這種特殊的粉碎方法粉碎后，可降低毒性，便于制劑和服用?！秱摗匪d桂枝去芍藥加蜀漆（常山苗）牡蠣龍骨救逆湯中，蜀漆要求先煎，因?yàn)椤笆衿嵘脛t上行必吐”，先煎可破壞部分常山堿，減少對胃腸道的毒性；杏仁、葛根、雪上一支蒿、商陸等通過較長時間的“先煎”，可降低毒性成分的含量，降低和消除藥物的毒性。附子瀉心湯中，附子要求另煮久煎，主要是取其藥力醇厚以溫經(jīng)扶陽，且久煎可降低雙酯型生物堿的毒性。煉丹是傳統(tǒng)中醫(yī)藥中特殊的制備工藝，載于《外科正宗》的“紅升丹”與“白降丹”，即將劇毒的水銀（汞）分別煉制為“氧化汞”和“二氯化汞、氯化亞汞”，顯著降低了藥物毒性，廣泛用于中醫(yī)外科，對人體表面炎癥及外傷感染具有較好的療效。

2劑型和給藥途徑對中藥“毒與效”的影響

2.1劑型中藥的不同成分由于理化性質(zhì)不同，可使其在湯、丸、散、酒等不同劑型中“毒”與“效”產(chǎn)生差異，適宜的劑型是有毒中藥“毒-效”作用的核心載體。究其根本，相同的毒效成分在不同劑型中存在著量、態(tài)的不同，而滿足不同的臨床需要。

有毒/有效成分的含量在不同劑型中存在不同含量，對應(yīng)不同的服用方法、服用對癥和服用劑量。附子中所含的生物堿既為毒性成分，又為藥效成分，這類成分毒性極強(qiáng)，治療劑量與中毒劑量接近。若作為湯劑，則需要久煎以減毒，有學(xué)者采用HPLC-Q-TOF-MS對附子生物堿進(jìn)行分析鑒定并探究其主要成分在煎煮過程中的動態(tài)變化規(guī)律，毒性較大的雙酯型生物堿迅速降低，約2h幾乎檢不出；而毒性較小且具有生理活性的單酯型生物堿則逐漸升高，6～8h達(dá)到峰值，湯劑正是通過這種煎煮過程，實(shí)現(xiàn)降低附子毒性而不影響其功效的作用。若作為外用膏劑、散劑和丸劑，因其有毒成分并未降解，所以要求外用或少量服用。歷代含附子的劑型還涉及酒劑、灸劑、注射劑、膠囊劑等，其中酒劑在隋唐、宋金元多見，現(xiàn)代無此劑型，主要是因?yàn)闉躅^堿溶于乙醇，酒劑中烏頭堿濃度高，且乙醇能促進(jìn)烏頭堿的吸收，易產(chǎn)生毒性，故《中華本草》指出：“（附子）服藥時不宜飲酒，不宜以白酒為引?！背Ｒ妱┬蜏珓?、丸劑、散劑、膏劑中附子的主要毒性成分烏頭堿的量與毒、效、證之間的關(guān)系見圖1。再比如，細(xì)辛在《神農(nóng)本草經(jīng)》中被列為上品，屬無毒之列，此后諸家本草大多未言有毒。但《本草別說》記載：“細(xì)辛若單用末，不可過半錢匕，多即氣悶塞，不通者死?！敝饕蚴羌?xì)辛所含的揮發(fā)油具有止痛作用，但同時可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制，顯示一定的毒副作用。若將細(xì)辛研末制成丸散劑，其揮發(fā)油被完整地保留，故用量近4～5g，即會出現(xiàn)胸悶、嘔吐等毒副反應(yīng)。若入湯劑煎服，揮發(fā)油揮發(fā)，揮發(fā)油中的毒性物質(zhì)黃樟醚遇高溫破壞，毒性大為降低，但仍具有止痛效果（止痛的有效成分主要是非揮發(fā)性成分）。故細(xì)辛大劑量人湯劑煎服是安全有效的。

有毒/有效成分的含量在不同劑型中存在不同的狀態(tài)，毒效作用亦會由此產(chǎn)生轉(zhuǎn)變。比如丸劑，有毒成分被緊密包裹在丸劑中，可延緩藥物在體內(nèi)的吸收，進(jìn)而降低藥物的毒性，即為“丸者緩也，不能速去病，舒緩而治之也”?！秱摗分兴d抵擋湯和抵擋丸，兩方均是由大黃、桃仁、水蛭、虻蟲4味藥物組成。根據(jù)疾病的性質(zhì)，抵擋湯中重用水蛭、虻蟲，用以治療血熱互結(jié)而見發(fā)狂，病重且急者。而抵擋丸則用于病雖重而病勢較緩，血已結(jié)實(shí)不發(fā)狂者用，以緩解藥性之峻烈?！短K沈良方》記載“大毒者須用丸”，有學(xué)者對2000例烏頭類生物堿中毒的原因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，丸劑發(fā)生中毒的比例僅占2.6%，說明丸劑是毒性成分較安全有效的口服劑型之一。

現(xiàn)在劑型中多以改變有毒或有效成分的“態(tài)”以達(dá)到“減毒增效”的目的。比如藥學(xué)工作者采用現(xiàn)代制劑技術(shù)將作用峻猛的藥物成分進(jìn)行功能化，從而減低藥物毒副作用，提高治療作用。斑蝥性寒味辛，有大毒，其有效成分衍生物去甲斑蝥素具有良好抗癌效果，但臨床可誘發(fā)炎癥和多臟器功能失常綜合征等毒副作用，采用緩釋輔料泊洛沙姆407將其制成緩釋制劑，小鼠尾靜脈注射后，可降低峰值血藥濃度，從而減輕毒性：將去甲斑蝥素采用殼聚糖納米粒進(jìn)行包載，可增加藥物肝臟靶向性、延長體內(nèi)吸收時間、增強(qiáng)藥物跨胃腸道吸收，并且降低藥物毒性。雷公藤甲素是雷公藤的主要活性成分之一，具有抗炎、抗排異反應(yīng)、抗腫瘤等多種生物活性，效價比雷公藤總苷高100～200倍，具有廣闊應(yīng)用前景，但由于雷公藤甲素對機(jī)體消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等都有較嚴(yán)重的毒性，限制了雷公藤甲素制劑的開發(fā)和應(yīng)用，通過研發(fā)新劑型來降低雷公藤甲素毒性，提高其有效性是近年來研究的熱點(diǎn)，有學(xué)者通過固體脂質(zhì)納米粒技術(shù)制備其納米制劑，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素固體脂質(zhì)納米?？山档屠坠偌姿貙π∈笾|(zhì)過氧化反應(yīng)的影響，顯著降低雷公藤甲素的肝損傷；通過改進(jìn)的自乳化溶劑蒸發(fā)法制備雷公藤甲素聚乳酸納米粒，發(fā)現(xiàn)納米粒能顯著降低雷公藤甲素對大鼠的肝腎損傷，且雷公藤甲素經(jīng)納米粒包載后口服，可延長其吸收時間、推遲血藥達(dá)峰時間、降低血藥峰濃度，減小臟器中藥物濃度，從而降低藥物毒性。Mei Xue等對雷公藤甲素納米微粒劑型的體內(nèi)行為進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，納米劑型可促進(jìn)藥物吸收，但從納米材料中緩慢釋放，作用時間長、生物利用度高，從而增效減毒。組織分布結(jié)果顯示，雷公藤甲素納米粒在肺、脾中濃度增加，而在血漿、肝臟、腎臟、睪丸等組織濃度降低，有效減弱其肝腎毒性。

2.2給藥途徑藥物進(jìn)入人體途徑不同，吸收程度及速度不一，因而其毒性/藥效表達(dá)有差異。中成藥的劑型多樣，藥性和主治病證各異，故臨床使用方法亦不相同，所以采取合理的給藥途徑，準(zhǔn)確把握中成藥，尤其是含有毒中藥的中成藥的使用方法，對于臨床安全合理地使用中成藥，具有重要的意義。

現(xiàn)在已得到世界公認(rèn)的治療白血病的亞砷酸氯化納注射液，其所含的主要成分是三氧化二砷，為劇毒中藥，當(dāng)將其用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，可選擇劑型為注射劑，靜脈給藥，因?yàn)椴≡钤谘褐?，所以可使毒一效關(guān)系達(dá)到最優(yōu)的體現(xiàn)。

絕大多數(shù)中成藥以內(nèi)服為主，但一些含有汞、鉛、砷等有毒成分的中成藥須外用，如狗皮膏藥，屬于黑膏藥，含有生川烏、生草烏及紅丹等毒性較大的成分，使用時需外用，用生姜擦凈患處皮膚，將膏藥加熱烘軟后貼敷于患處或穴位，主要用于治療外傷，如四肢麻痹，腰腿疼痛，筋脈拘攣；跌打損傷、閃腰岔氣、局部腫痛等。雷公藤具有激素樣作用，含雷公藤甲素等毒性成分，口服給藥副作用大，將其制成栓劑，變口服為腔道給藥，如制成雷公藤雙層栓可減少該藥對胃腸道的副作用；或以甘油脂質(zhì)體為載體，將雷公藤甲素納米粒采用經(jīng)皮給藥方式外用，可增加藥物的經(jīng)皮吸收，增加其對佐劑型關(guān)節(jié)炎模型大鼠的治療效果，同時雷公藤甲素乳劑在實(shí)驗(yàn)兔、大鼠、beagle犬等動物上表現(xiàn)出較弱的急性毒性和長期毒性，說明經(jīng)皮給藥是雷公藤甲素的一種良好的毒/效轉(zhuǎn)化給藥途徑。

3輔料對中藥“毒與效”的影響

中藥制劑的輔料具有“藥輔合一”的特點(diǎn)，輔料是中藥制劑制備過程中的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，藥用輔料選用是否得當(dāng)將直接影響藥物的“毒”與“效”：傳統(tǒng)中藥理論中的藥引（俗稱藥引子）即具有主/輔之性，能將諸藥引向特定的經(jīng)絡(luò)臟腑，精準(zhǔn)治療，提高藥效。川芎茶調(diào)散，“為細(xì)末，每服二錢，食后清茶調(diào)下”，以茶作為藥引，引藥上行，治療偏頭痛的功效明顯增強(qiáng)；毒性藥物阿托品、地高辛等，臨床用量小，常為毫克級別，極易造成劑量誤差，當(dāng)加入適宜的輔料如甘露醇等，制成倍散后，毒性被稀釋，臨床用藥更加安全有效?！稖罕静荨酚涊d“煉蜜丸者，取其遲化而氣循經(jīng)絡(luò)；蠟丸者，取其難化而旋旋取效”，大陷胸丸含有毒性藥物甘遂，藥力峻猛，但張仲景加入輔料白蜜煮丸，將其制成丸劑，可達(dá)到甘緩顧正，驅(qū)邪而不傷正的目的；婦科通經(jīng)丸中巴豆有大毒，除采用炮制減毒外，采用輔料黃蠟泛丸能保證其在體內(nèi)緩慢釋藥，防止中毒。

中藥注射劑中“毒一效”與輔料的關(guān)系更加密切，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯（吐溫80）是在中藥注射劑中應(yīng)用較多的輔料，可增加藥液的澄明度，但同時研究發(fā)現(xiàn)吐溫80可引起過敏反應(yīng)，且有輕微的溶血作用，故在臨床靜脈注射使用時應(yīng)慎重。有學(xué)者研究魚腥草注射液的過敏反應(yīng)，觀察給藥后比格犬行為變化和檢測血漿中組胺，IgE，IgM，IgG的含量，結(jié)果含有吐溫80的注射液在給藥后，動物出現(xiàn)顯著的行為異常，血漿組胺升高，而IgE變化不規(guī)律，提示魚腥草注射液中導(dǎo)致動物嚴(yán)重類過敏反應(yīng)可能與吐溫80有關(guān)。除吐溫80外，尚有其他輔料對中藥注射劑的“毒.效”產(chǎn)生影響，如葛根素注射液在生產(chǎn)工藝中常以50%丙二醇作為增溶劑，而丙二醇的含量與注射液的毒性呈正相關(guān)。去甲斑蝥素普通注射液用于肝癌內(nèi)注射，劑量較大時毒性較明顯，可誘發(fā)炎癥和多臟器功能失常綜合征，通過加入緩釋輔料泊洛沙姆407，將去甲斑蝥素制成緩釋注射劑后，對小鼠腹腔注射，其對肝臟的毒性低于普通注射液。

紫杉醇是目前臨床上廣泛使用的一種抗腫瘤藥物，主要用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的治療。由于紫杉醇溶解度極低，常加入聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為增溶溶劑制成紫杉醇注射劑，但聚氧乙烯蓖麻油會產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、。腎毒性等毒副作用，故對不含聚氧乙烯蓖麻油并能顯著提高紫杉醇溶解度的液體制劑的研究是近些年來新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，如采用聚乙二醇一聚己內(nèi)酯共聚物、殼聚糖衍生物等新的輔料制成的靶向載藥膠束，不僅可有效解決紫杉醇的溶解性問題，而且可以避免聚氧乙烯蓖麻油的毒性。

總之，輔料作為藥劑制備中重要的組成部分，在中藥制劑學(xué)中具有獨(dú)特的地位和作用，與臨床療效、不良反應(yīng)等密切相關(guān)。選用時應(yīng)注意結(jié)合劑型、給藥途徑、主要藥效成分的性質(zhì)、藥理藥效等進(jìn)行綜合評判。

4總結(jié)與展望

4.1加強(qiáng)中藥制劑全過程的“毒-效”關(guān)系研究

中藥秉承遺傳之變化，秉受環(huán)境之異同，用于機(jī)體之調(diào)整，便于臨床之辨證，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，對中藥的安全性和有效性提出了更高的要求，深入研究中藥“毒”與“效”的關(guān)系，有重要的理論價值和現(xiàn)實(shí)意義。

中藥在臨床應(yīng)用中“毒-效”的體現(xiàn)與制劑學(xué)過程密切相關(guān)，中藥原料通過提取、分離純化、濃縮、干燥、成型等制劑過程加工后得到的成品是發(fā)揮臨床療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。在目前的研究中，多關(guān)注復(fù)方配伍、炮制解毒、臨床合理應(yīng)用等“減毒增效”的方法，而對于實(shí)現(xiàn)“增效解毒”的核心過程，保證制劑質(zhì)量的中心環(huán)節(jié)——制劑過程，則重視不夠。應(yīng)加強(qiáng)從中藥制劑制備之初的前處理（粉碎、先煎、久煎）到提?。ㄈ核幒霞澹?，分離純化，濃縮干燥，成型等的全過程的“毒-效”作用研究，使所制備的制劑中所含的毒性成分更好地發(fā)揮毒效作用，或通過使毒性成分減少達(dá)到“減毒增效”的目的，或通過采取合理工藝避免、減少毒性成分的產(chǎn)生等，以增加臨床用藥的安全性。尤其應(yīng)站在中藥制劑新藥研發(fā)的高度，立足于臨床安全有效，統(tǒng)觀全局，將制劑過程和藥效、毒效研究融為一體，從而更好地指導(dǎo)中藥制劑部分的新藥研發(fā)。在傳統(tǒng)中藥制劑理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用現(xiàn)代制藥技術(shù)，通過選擇適宜的劑型、工藝、輔料，優(yōu)化制劑工藝參數(shù)及輔料的種類配比，實(shí)現(xiàn)制劑過程的可控性，并通過藥物組分的體外表征和機(jī)體效應(yīng)評價其“毒”和“效”，為有毒中藥及其制劑實(shí)現(xiàn)“減毒增效”或“毒效轉(zhuǎn)化”創(chuàng)造機(jī)會、提供載體，從而保證其臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

4.2深入中藥制劑“毒-效”作用的基礎(chǔ)研究

中藥制劑過程作為聯(lián)系中醫(yī)與中藥的紐帶和橋梁，是必不可少的一個環(huán)節(jié)。深人中藥制劑“毒-效”作用的基礎(chǔ)理論研究，可為中藥制劑的安全有效應(yīng)用奠定基礎(chǔ)，是促進(jìn)中藥制劑現(xiàn)代化、科學(xué)化的重要研究內(nèi)容。因此，中藥制劑“毒-效”作用的基礎(chǔ)研究，除應(yīng)在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，充分挖掘中醫(yī)藥學(xué)中有關(guān)藥劑學(xué)的理論、技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)外，同時應(yīng)借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的研究成果，利用“系統(tǒng)中藥學(xué)”、代謝組學(xué)等的研究思想，加強(qiáng)中藥制劑過程對藥效作用物質(zhì)基礎(chǔ)，“毒-效”關(guān)系，臨用安全應(yīng)用等的研究，從制劑相態(tài)、化學(xué)成分、藥理藥效，體內(nèi)吸收、代謝，“組分.靶點(diǎn).毒/效”等多層次探討制劑過程對組分質(zhì)和量的影響，實(shí)現(xiàn)制劑的增效減毒。

4.3注重中藥現(xiàn)代制劑“毒-效”關(guān)系的探索

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和制劑技術(shù)的成熟，很多新型的中藥現(xiàn)代制劑應(yīng)運(yùn)而生，如中藥的滴丸、注射劑、軟膠囊、緩控釋制劑等。每個劑型都有各自的特點(diǎn)，其提取工藝、藥用輔料、給藥方式、釋藥特性均不同，但其研究都需要根據(jù)中醫(yī)藥的特色進(jìn)行設(shè)計和探索。一方面，要嚴(yán)格按照中醫(yī)藥理論進(jìn)行處方設(shè)計，注重藥物之間的相互作用關(guān)系，特別是“毒-效”關(guān)系，比如中藥注射劑，因其經(jīng)血給藥的特殊給藥方式，中藥成分沒有通過胃腸吸收和肝腸循環(huán)進(jìn)入人體，其有毒或有效成分與機(jī)體之間的相互作用即發(fā)生了改變，因此應(yīng)當(dāng)對其“毒-效”和合的關(guān)系進(jìn)行重新評估，對作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行進(jìn)一步的研究；另一方面要考慮新型現(xiàn)代制劑的優(yōu)勢和特色，進(jìn)行有針對性的開發(fā)和研究，汲取精華，去其糟粕，以形成符合中醫(yī)藥特色、滿足臨床需求的新制劑，比如緩控釋制劑，因其具有良好的緩釋或者控釋特性，因此開發(fā)此類制劑時，可以根據(jù)其特性對有毒或者有效成分進(jìn)行有目的、有層次的設(shè)計，讓目的成分能夠通過制劑手段達(dá)到“減毒增效”的作用，比如前述的雷公藤甲素新型制劑等。