通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的Meta分析

林新鐸，唐俊明，楊建業(yè)，張蕾，曹騰，姜峰波，張旭陽，王家寧

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院,a 臨床醫(yī)學(xué)研究所,b 神經(jīng)內(nèi)科,c 血液內(nèi)科，十堰 442000)

·論著·

通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的Meta分析

林新鐸a，唐俊明a，楊建業(yè)a，張蕾a，曹騰a，姜峰波b，張旭陽c，王家寧a

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院,a 臨床醫(yī)學(xué)研究所,b 神經(jīng)內(nèi)科,c 血液內(nèi)科，十堰 442000)

目的 評(píng)價(jià)通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的臨床療效和安全性。方法 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫等電子數(shù)據(jù)庫，查找所有通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2016年3月31日。由2名評(píng)價(jià)員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇文獻(xiàn)并提取資料，交叉核對(duì)并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，應(yīng)用RevMan5.2軟件對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta評(píng)價(jià)。結(jié)果 共納入13個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，1183例患者。Meta分析顯示：與對(duì)照組相比，通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克組臨床療效、心電圖改善效果顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。RR(95%CI)分別為1.34(1.26～1.42)、1.23(1.15～1.32)、0.64(0.28～1.46)。結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)表明通心絡(luò)和倍他樂克具有協(xié)同作用，能有效改善心臟供血，增加心肌細(xì)胞活力，降低復(fù)發(fā)率，顯著提高臨床癥狀療效和心電圖療效，安全性較好。

冠心??；心絞痛；腎上腺素能β-1受體拮抗劑；中成藥；Meta分析

冠心病心絞痛是一種臨床上比較常見的內(nèi)科疾病。心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈供血和供氧不足，導(dǎo)致心肌急劇、短暫性地缺血與缺氧而引起的發(fā)作性胸痛綜合征[1]。近年來全球范圍內(nèi)冠心病心絞痛的發(fā)病率和患病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)，而在我國每年因冠心病心絞痛發(fā)作致死的患者人數(shù)約占心臟病死亡總?cè)藬?shù)的10%～20%[2]。目前臨床上主要使用藥物進(jìn)行治療，包括硝酸酯類、β-受體阻滯劑、降脂藥物、鈣離子拮抗劑及抗血小板藥物等。但隨著中西醫(yī)結(jié)合的不斷發(fā)展，臨床上治療冠心病心絞痛時(shí)不斷融入中西醫(yī)結(jié)合治療的方式。

通心絡(luò)是一種中成藥，主要由人參、土鱉蟲、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍、蟬蛻、檀香、冰片、降香等配伍組成，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮再生、調(diào)節(jié)血脂、減少炎性反應(yīng)、改善冠脈循環(huán)及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用，已廣泛用于治療心肌缺血引起的胸悶、心絞痛及心肌梗死等。倍他樂克是一種選擇性β1受體阻滯劑[3]，通過抑制心肌細(xì)胞對(duì)交感神經(jīng)及兒茶酚胺的反應(yīng)，減慢心率、降低心肌耗氧量、提高運(yùn)動(dòng)量及重新分配心肌血流，從而改善心臟供血，緩解心絞痛癥狀，在預(yù)防心臟性猝死方面有著顯著作用。本研究擬通過對(duì)通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床上冠心病心絞痛的中西醫(yī)結(jié)合治療提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 關(guān)于通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且隨訪時(shí)間至少大于3個(gè)月；無論是否采用盲法或隱藏；語種只限于中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 具有典型心絞痛癥狀和體征的冠心病心絞痛患者，均符合WHO制定的有關(guān)冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并排除具有嚴(yán)重肝腎功能不全、急性心肌梗死、心源性休克以及相關(guān)藥物過敏等患者。

1.1.3 干預(yù)及對(duì)照措施 對(duì)照組患者給予冠心病心絞痛常規(guī)治療及對(duì)應(yīng)護(hù)理，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上增加服用倍他樂克和通心絡(luò)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效；②心電圖改善效果；③不良反應(yīng)。臨床療效評(píng)定：顯效：患者經(jīng)治療后心絞痛癥狀及臨床體征基本消失或心絞痛發(fā)作頻率降低80%以上；有效：患者經(jīng)治療后心絞痛發(fā)作頻率減少50%～80%；無效：患者經(jīng)過治療后未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)甚至加重。心電圖改善效果評(píng)定：顯效：靜息心電圖ST 段和T 波大致恢復(fù)到正常心電圖；有效：經(jīng)治療后壓低的ST 段回升0.05 mV以上，或者T波由平坦變?yōu)橹绷?；無效：治療后靜息心電圖與治療前相比無明顯改善或未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)甚至加重。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②未給出本研究所要觀察的指標(biāo)；③觀察組除接受倍他樂克和通心絡(luò)治療外還接受了對(duì)照組未使用的其他治療方法；④有倍他樂克、通心絡(luò)禁忌證或不能耐受治療者；⑤納入的研究資料不全，如年齡、性別等；⑥已經(jīng)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)以及未提供原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索Cochrane Library、PubMed、NTIS、PEDro、Embase、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和VIP等電子數(shù)據(jù)庫，篩選中、英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2016年3月31日。中文檢索詞為：“倍他樂克”“通心絡(luò)”“冠心病”“心絞痛”“隨機(jī)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞：“Tongxinluo”“Betaloc ”“Coronary Heart Disease”“Stenocardia”“Random”“Random Controlled Trials”“RCTs”，并同時(shí)檢索近年國內(nèi)外冠心病心絞痛學(xué)術(shù)會(huì)議論文集。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的表格獨(dú)立進(jìn)行原始文獻(xiàn)篩選并提取所有符合條件的資料，以討論方式解決評(píng)價(jià)員之間的分歧。資料提取包括基線情況、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、干預(yù)措施特點(diǎn)等，當(dāng)上述任何信息不清楚時(shí)，試圖聯(lián)系原始作者讓他提供更加詳細(xì)的信息。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名評(píng)價(jià)員根據(jù)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]對(duì)每個(gè)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且通過請(qǐng)教專家或討論解決分歧。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否產(chǎn)生隨機(jī)序列，②是否分配隱蔽，③是否對(duì)研究者和受試者實(shí)施雙盲，④研究結(jié)果是否進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，⑥是否避免選擇性結(jié)果報(bào)告，⑦是否避免造成偏倚風(fēng)險(xiǎn)的其他問題。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)于計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量進(jìn)行評(píng)估；對(duì)于計(jì)量資料，以加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)量進(jìn)行評(píng)估。各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(CI)表示。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.1，I2≥50%則認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因并進(jìn)行亞組分析，若找不出異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。應(yīng)用繪制漏斗圖的方法觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 以上述關(guān)鍵詞從電子數(shù)據(jù)庫和其他途徑共搜索出687篇文獻(xiàn)，通過限定臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)排除556篇關(guān)于基礎(chǔ)研究、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，閱讀余下的131篇文獻(xiàn)的題目和摘要排除88篇，然后對(duì)余下的43篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)全文閱讀，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入13項(xiàng)研究。

2.2 納入研究的一般特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照納入標(biāo)準(zhǔn)，本試驗(yàn)共納入13個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，包括1183例患者，其中觀察組593例，對(duì)照組590例，平均年齡(54.3±3.6)歲，女性占37.2%，兩組患者在年齡、性別及病程方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療及對(duì)應(yīng)護(hù)理，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上增加服用倍他樂克和通心絡(luò)。13項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)均包含臨床療效，9項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)包含心電圖改善效果和不良反應(yīng)(各研究一般情況見表1)。13項(xiàng)研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)且研究質(zhì)量均為B級(jí)，其中2項(xiàng)研究[14-15]詳細(xì)描述了隨機(jī)數(shù)字分配方法，但所有研究均未提及是否采用盲法及分配隱藏。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療對(duì)臨床療效改善的比較 納入的13項(xiàng)研究均報(bào)道了臨床療效，因各研究間存在同質(zhì)性(I2=17%，P=0.27)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(RR=1.34，95%CI：1.26～1.42，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療對(duì)心電圖療效改善的比較 納入的文獻(xiàn)中有9篇文獻(xiàn)報(bào)道了心電圖療效改善的影響，因各研究間存在同質(zhì)性(I2=0%，P=0.72)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克組心電圖療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(RR=1.23，95%CI：1.15～1.32，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛不良反應(yīng)的比較 本次評(píng)價(jià)納入的13項(xiàng)研究中有4個(gè)研究提及通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛期間無不良反應(yīng)或未見毒性反應(yīng)，有4個(gè)研究未提及不良反應(yīng)，另外有5個(gè)研究提及治療期間患者出現(xiàn)頭痛、頭暈、低血壓及嘔吐等不良反應(yīng)，患者均為輕度反應(yīng)，對(duì)疾病治療無影響。因各研究間存在同質(zhì)性(I2=0 %，P=0.96)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果示兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.64，95%CI：0.28～1.46，P=0.29)。

表1 納入研究的一般情況

注：T/C：試驗(yàn)組/對(duì)照組；N:未描述；R:隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；C:分類隱藏方法；B:盲法；Q:退出與失訪

3 討論

本次Meta分析尚存在許多不足，有待于進(jìn)一步完善：①對(duì)于不良反應(yīng)，只有5項(xiàng)研究提及通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)；②本研究檢索后所納入的13篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，0篇英文文獻(xiàn)，國內(nèi)臨床證據(jù)等級(jí)較低，影響研究結(jié)果的外推性；③所納入的研究隨訪時(shí)間偏短，樣本量較小，缺乏高質(zhì)量、大樣本、標(biāo)準(zhǔn)化、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④所納入的研究對(duì)于分組只提到隨機(jī)二字，大多數(shù)研究未詳細(xì)地闡述樣本分配的具體方法，可見漏斗圖左右分布不對(duì)稱，說明納入的研究存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，通心絡(luò)聯(lián)合倍他樂克治療冠心病心絞痛的臨床效果較目前常規(guī)心絞痛藥物治療顯著，無明顯不良反應(yīng)，患者耐受性好，值得在臨床上推廣應(yīng)用。但由于本Meta分析納入的臨床隨機(jī)對(duì)照研究的文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量均較小，總體研究質(zhì)量等級(jí)較低，遠(yuǎn)期預(yù)后尚缺乏有力證據(jù)，使得結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制。因此，需要更多設(shè)計(jì)合理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的大樣本多中心長(zhǎng)期的雙盲臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證其臨床療效與安全性，以期獲得最佳循證證據(jù)更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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Tongxinluo combined with betaloc in treating coronary heart disease patients with angina：a Meta-analysis

LinXinduo*,TangJunming，YangJianye，ZhangLei，CaoTeng，JiangFengbo，ZhangXuyang，WangJianing

(*InstituteofClinicalMedicine，RenminHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan442000，China)

WangJianing，Email:rywjn@vip.163.com

Objective To objectively evaluate the efficacy and safety of tongxinluo combined with betaloc in treating coronary heart disease patients with angina.Methods Such databases as Cochrane Library，PubMed，Embase，PEDro，NTIS，Wangfang Database，CNKI and VIP Database were searched from their establishment to March 2016 for collecting the randomized controlled trials (RCTs) about tongxinluo combined with betaloc in treating coronary heart disease patients with stenocardia，and the references of those RCTs were also searched by hand.Two reviewers independently selected documents and extracted information according to the inclusion and exclusion criteria，having cross-checked and assessed methodological quality.Application of RevMan5.2 software evaluated the extracted dataes.Results Thirteen studies involving 1183 patients were included.The results of meta-analyses showed that compared with the control group，the curative effect of clinic and ECG of the observation group were significantly improved and the differences were statistically significant，but adverse reactions of both groups were not statistically significant.RR(95%CI)were respectively 1.34(1.26-1.42),1.23(1.15-1.32),0.64(0.28-1.46).Conclusion The clinical effect and EKG improvement are significantly improved after tongxinluo combined with betaloc in treating CHD patients with angina.

Coronary disease；Angina pectoris；Adrenergic beta-1 receptor antagonists；Chinese patent drugs；Meta-analysis

國家自然科學(xué)基金(81270221)

林新鐸，碩士在讀，Email:983358600@qq.com

王家寧,主任醫(yī)師，教授，Email:rywjn@vip.163.com

R541.4

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.015

2016-08-20)