雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注治療惡性腹水的臨床研究

胡曉燕，杜方民，董小芳，徐 麗

(溫州醫(yī)學(xué)院附屬東陽醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 金華 322100)

雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注治療惡性腹水的臨床研究

胡曉燕，杜方民，董小芳，徐 麗

(溫州醫(yī)學(xué)院附屬東陽醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 金華 322100)

目的 觀察雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注治療惡性腹水的近期療效和安全性。方法 40例經(jīng)腹水液基細胞學(xué)確診為惡性腹水患者隨機分成治療組(n=20)和對照組(n=20)。治療組行雷替曲塞4 mg和順鉑60 mg·m-2腹腔內(nèi)熱灌注，每3周1次，共2～4次，對照組僅給予順鉑60 mg·m-2腹腔內(nèi)熱灌注治療，對比2組治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組有效率(85.0%)高于對照組(65.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后KPS評分均較治療前有明顯改善(P<0.05)；治療后治療組KPS評分優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組無明顯雷替曲塞相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注化療療效優(yōu)于順鉑腹腔內(nèi)熱灌注，且并未增加不良反應(yīng)，該方案是一種安全有效的控制惡性腹水的方法。

腹腔熱灌注；雷替曲塞；順鉑；惡性腹水

惡性腫瘤晚期的常見臨床癥狀主要有惡性胸腹水、浮腫、惡液質(zhì)等，其中惡性腹水的出現(xiàn)多見于胃腸道、婦科腫瘤等腹部惡性腫瘤，如胃癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌等，患者一旦出現(xiàn)惡性腹水，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)后均較差，尤其以胃腸道來源的腹水預(yù)后最差[1]。目前臨床上常見控制惡性腹水方法主要以放腹水、全身化療、腹腔灌注化療等為主，但惡性腹水極易復(fù)發(fā)，遠期療效較差，為此我們對惡性腹水進行了一系列的研究，我科從2013年1月開始應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注治療惡性腹水取得了一定的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月至2015年5月我院收治的經(jīng)腹水液基細胞學(xué)檢查確診的40例惡性腹水患者，其原發(fā)腫瘤均經(jīng)組織病理學(xué)證實為惡性腫瘤，均無嚴(yán)重心肺功能障礙、肝腎功能損害、KPS評分均≥60分。40例患者中，男24例，女16例；年齡27～80(57.0+0.5)歲；原發(fā)病灶為胃癌15例，結(jié)直腸癌8例，卵巢癌12例，胰腺癌 5例。見表1。

表1 2組一般資料比較 n

1.2 治療方法 所有病例根據(jù)電腦編號隨機分成治療組和對照組，經(jīng)B超測定腹水量及定位后，行腹腔穿刺置引流術(shù)，記錄腹水引流總量以及性狀，同時送檢腹水常規(guī)生化及液基細胞學(xué)檢查，盡可能引流腹水，但一般每次應(yīng)小于2 000 mL。2組患者均在腹腔內(nèi)熱灌注當(dāng)天先給予全身水化、止吐等處理后，將引流管外端連接熱灌注化療機，先單路灌注43 ℃左右的生理鹽水2 000～3 000 mL，灌注完成后經(jīng)入體管注入：質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%利多卡因針1 g，地塞米松10 mg，順鉑60 mg·m-2，治療組同時注入雷替曲塞4 mg，藥物灌注完成后行雙路循環(huán)，并通過溫控系統(tǒng)調(diào)控加熱裝置，控制入體溫度為43.0～44.0 ℃，出體溫度為41.0～42.0 ℃。灌注結(jié)束后囑患者多翻身。治療每3周進行1次。每周復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)，同時觀察并記錄熱灌注化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，每2周期評估1次，共完成2～4周期。

1.3 療效評價 近期療效評價參照WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解(PR)：腹水顯著減少1/2或更多，并維持4周以上；無變化(NR)：腹水減少小于1/2或無明顯變化; 進展(PD)：治療后腹水增加，癥狀加重。以CR+PR計算總有效率。

1.4 不良反應(yīng)評價 不良反應(yīng)按美國癌癥研究所化療不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 3.0進行評價，詳細記錄并分析化療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 所有病例隨訪3個月以上，2組總有效率為75.0%(30/40)，其中治療組接受了2～4周期的雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注化療，CR 7例，PR 10例，NC 2例，PD 1例，總有效率為85.0%。對照組接受了2～4周期的單藥順鉑腹腔內(nèi)熱灌注化療，CR 6例，PR 7例，NC 4例，PD 3例，總有效率為65.0%。治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組近期療效比較

2.2 2組KPS評分改善情況比較 2組治療后KPS評分均較治療前有明顯改善(P<0.05)；治療后治療組KPS評分優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后KPS評分比較 分

注：與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 2組并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 所有患者均順利完成2～4周期腹腔內(nèi)熱灌注化療，治療過程中無因不能耐受不良反應(yīng)中斷治療者，治療期間均未出現(xiàn)Ⅲ度以上嚴(yán)重不良反應(yīng)，無嚴(yán)重心、肺功能損害及肝、腎功能損害病例，2組均以乏力、腹痛較多見，給予止痛及適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持治療后均緩解，治療組出現(xiàn)急性腸梗阻1例，經(jīng)禁食、胃腸減壓及灌腸等對癥處理后緩解；出現(xiàn)Ⅱ度白細胞減少23例，經(jīng)給予集落細胞刺激因子治療后緩解。治療組無明顯雷替曲塞相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

惡性腹水產(chǎn)生的機制較多，主要為淋巴管梗阻導(dǎo)致淋巴液回流受阻及腫瘤侵襲腹壁及腸壁增加血管通透性所致[2-3]，一旦出現(xiàn)腹水，臨床上多采用腹腔灌注化療藥物或生物制劑等控制惡性腹水，短期具有一定的療效，但惡性腹水極易復(fù)發(fā)，隨著腹腔灌注次數(shù)的增多，腸梗阻的發(fā)生率也逐漸上升，從而導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯下降。有多項研究[4]表明，熱療可明顯提高藥物在胸腹腔內(nèi)的吸收，從而增強藥物的細胞毒作用，具有協(xié)同作用。此外，熱療還可促進組織血液循環(huán)，改善局部血液供應(yīng)，增強吞噬細胞能力，加速腹水的有效吸收[5]，與化療具有協(xié)同作用。因此，國外學(xué)者根據(jù)在腹腔化療及熱療的基礎(chǔ)上，提出了腹腔內(nèi)熱灌注化療這一新的治療方法[6]，明顯提高了腹腔化療的效果。近年來，腹腔內(nèi)熱灌注化療治療惡性腹水已逐漸成為腫瘤局部化療的重要方法之一。

雷替曲塞為喹唑啉葉酸鹽類似物，直接特異性抑制胸腺嘧啶合成酶使DNA修復(fù)與合成所需的三磷酸胸苷dTTP減少，并且還能通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜的載體被細胞主動攝取進入細胞后快速完全被葉酸聚谷氨酸合成酶代謝為一系列的多聚谷氨酸類化合物，這些化合物對胸苷酸激酶具有更強的抑制作用，能在細胞內(nèi)潴留，長時間發(fā)揮細胞毒作用[7]。雷替曲塞為胸苷酸合成酶抑制劑，其在細胞內(nèi)代謝成多種聚合谷氨酸而發(fā)揮抗腫瘤作用[8-9]，2010年我國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用。雷替曲塞進入細胞內(nèi)很快被代謝成一系列聚合谷氨酸，這些代謝物比母藥發(fā)揮更強的酶抑制作用，且能較長時間潴留在細胞內(nèi)，以延長作用時間[10]。此外，雷替曲塞在體外表現(xiàn)出更高的濃度依賴性。也使其更加適合行局部灌注給藥，最新研究[11]顯示，雷替曲塞用于腹腔灌注化療中，與靜脈化療相比，療效相當(dāng)，且無明顯不良反應(yīng)。目前臨床上常用的腹腔灌注化療藥物主要包括順鉑、5-氟尿嘧啶及各種生物制劑等，順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶腹腔灌注能顯著提高腹水控制率[12]。文獻報道雷替曲塞單藥的療效優(yōu)于或相似于5-氟尿嘧啶，且不良反應(yīng)輕、活性高，緩解率不低于5-氟尿嘧啶，且雷替曲塞的心臟毒性明顯低于5-氟尿嘧啶[13]。

雷替曲塞能長時間發(fā)揮細胞毒作用，注入體內(nèi)后能更長時間發(fā)作抗腫瘤作用，同時聯(lián)合順鉑，理論上應(yīng)具有協(xié)同作用，本文將雷替曲塞聯(lián)合順鉑持續(xù)性熱灌注于腹腔內(nèi)，并觀察對惡性腹水的有效率以及對患者生活質(zhì)量的影響，研究結(jié)果表明，對照組單藥順鉑熱灌注治療后的總有效率為65.0%，但治療組已經(jīng)上升至85.0%；2組患者治療前后KPS評分比較，治療后KPS評分明顯高于治療前，且2組之間治療前和治療后均相近。這些結(jié)果提示腹腔內(nèi)熱灌注化療能明顯提高患者的生活質(zhì)量，在不良反應(yīng)方面，2組均無重大不良事件發(fā)生，治療組出現(xiàn)1例腸梗阻，不排除兩者聯(lián)用后可能增加腸梗阻風(fēng)險，還有待較多病例驗證，治療組未出現(xiàn)重度骨髓抑制，提示兩者聯(lián)合灌注治療未增加骨髓抑制風(fēng)險。

總之，雷替曲塞聯(lián)合順鉑腹腔內(nèi)熱灌注化療療效優(yōu)于順鉑腹腔內(nèi)熱灌注，且并未增加不良反應(yīng)，該方案是一種安全有效的控制惡性腹水的手段。

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Clinical Observation of Raltitrexed Plus Cisplatin Through Hyperthermic Intraperitoneal Chemoperfusion in the Treatment of Malignant Ascites

HU Xiaoyan,DU Fangmin,DONG Xiaofang,XU Li

(DepartmentofMedicalOncology,theAffiliatedDongyangHospitalofWenzhouMedicalCollege,Jinhua322100,China)

Objective To investigate the effects of raltitrexed plus cisplatin through intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion in the treatment of malignant ascites.Methods The 40 patients with malignant ascites were randomly divided into the treatment group and the control group.In the treatment group,the 20 patients were treated with raltitrexed 4 mg and cisplatin 60 mg·m-2by intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion about two to four cycles every three weeks.In the control group,the 20 patients were just treated with cisplatin 60 mg·m-2by intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion.The therapeutic effects of the two groups was compared.The related complication and adverse reaction were recorded.Results The effective rate in the treatment group was 85.0%,and was significantly higher than that in the control group (65.0%,P<0.05).The KPS scores in the treatment group were higher than those in the control group,but there was no statistical difference (P>0.05).No raltitrexed related complication and adverse reaction were observed in the treatment group.Conclusion Raltitrexed plus cisplatin through intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion is better than cisplatin through intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion,and the related adveres reaction is not increased.So it is one kind of safe and high-efficient therapy instrument to malignant ascites.

intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion; raltitrexed; cisplatin; malignant ascites

金華市科學(xué)技術(shù)研究項目(編號：2013-3-106)

胡曉燕(1982-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事各種惡性腫瘤的化療、靶向治療及姑息治療。E-mail：hxy3223@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.007

R730.6；R730.53

A

1673-5412(2017)02-0114-04

2016-05-19)