瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心肌功能和NT-pro-BNP的影響

伍 媛，劉翠中，鄒 燕

（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院老年病科，長(zhǎng)沙 410005）

瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心肌功能和NT-pro-BNP的影響

伍 媛，劉翠中，鄒 燕

（湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院老年病科，長(zhǎng)沙 410005）

目的：觀察瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心肌功能和NT-pro-BNP的影響。方法：利用高糖高脂飼料喂養(yǎng)2個(gè)月和鏈脲佐菌素制備Wistar大鼠糖尿病模型，造模成功后繼續(xù)原飼料喂養(yǎng)并隨機(jī)分為對(duì)照組和瑞舒伐他汀組。對(duì)照組每日予生理鹽水灌胃，瑞舒伐他汀組每日予瑞舒伐他?。?0mg/kg）灌胃，持續(xù)2個(gè)月。觀察心臟超聲指標(biāo)左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室后壁厚度（LWPWT）和左室射血分?jǐn)?shù)（EF）的變化；檢測(cè)兩組大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)┭乔闆r，血脂指標(biāo)甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和心功能指標(biāo)N末端腦鈉肽前體（NT-pro-BNP）；計(jì)算心臟重量/體重比。結(jié)果：瑞舒伐他汀組大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)┑腖VEDD和LWPWT指標(biāo)低于對(duì)照組，EF指標(biāo)高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)?zāi)﹥山M大鼠空腹血糖相比無(wú)明顯差異；TG、TC和NT-pro-BNP水平明顯低于對(duì)照組，瑞舒伐他汀組大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)┬呐K重量/體重比顯著低于對(duì)照組。結(jié)論：瑞舒伐他汀能改善脂代謝紊亂，降低NT-pro-BNP水平，減輕糖尿病大鼠心肌功能障礙和損傷。

瑞舒伐他?。惶悄虿?；心肌損傷；N末端腦鈉肽前體

糖尿病是一種重要的慢性非傳染性疾病，隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和生活方式的改變，我國(guó)糖尿病患病人口和患病率逐年增多，給患者和社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的健康問(wèn)題、醫(yī)療支出及社會(huì)公共衛(wèi)生難題［1］。糖尿病心肌損傷是一種重要的糖尿病并發(fā)癥，是由糖尿病所致的心臟結(jié)構(gòu)與功能異常［2］，它的發(fā)生與代謝異常密切相關(guān)，能引起心臟舒張和收縮功能障礙，嚴(yán)重影響患者心功能，造成心肌缺血甚至心力衰竭，是糖尿病重要的致死原因之一。瑞舒伐他汀是羥甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有明確的調(diào)脂作用，廣泛用于臨床高脂血癥的治療［3］，其次還具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等作用［4］。有研究表明瑞舒伐他汀能改善心肌重構(gòu)［5］，但糖尿病心肌損傷是一種特殊類型的心肌病變，脂代謝紊亂在其中發(fā)揮著重要作用，目前尚無(wú)瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心肌損傷以及損傷指標(biāo)NT-pro-BNP的影響等報(bào)道。本研究擬通過(guò)復(fù)制糖尿病心肌損傷大鼠模型，觀察瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心肌損傷和N末端腦鈉肽前體（NT-pro-BNP）的影響。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 雄性SPF級(jí)3周齡wistar大鼠（75± 5g），購(gòu)于湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。飼養(yǎng)環(huán)境溫度22±2℃，濕度40～60%，晝夜節(jié)律12h/12h交替，自由進(jìn)食進(jìn)水。

1.2 主要實(shí)驗(yàn)藥物、試劑和儀器 高糖高脂飼料（在普通飼料中添加20%蔗糖和20%豬油）；鏈脲佐菌素（STZ，美國(guó)sigma公司）；瑞舒伐他?。啥?，10mg）購(gòu)于阿斯利康制藥有限公司；血糖測(cè)試儀購(gòu)于長(zhǎng)沙三諾生物傳感技術(shù)股份有限公司；NT-pro-BNP運(yùn)用羅氏電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀；德國(guó)西門子Acuson Sequoia 512多普勒超聲診斷儀。

1.3 動(dòng)物模型與分組 糖尿病模型制備：大鼠先給予高糖高脂飼料喂養(yǎng)2個(gè)月，禁食12小時(shí)后給予50mg/kg的鏈脲佐菌素腹腔注射，注射后3天、5天和7天鼠尾采血測(cè)定空腹血糖，連續(xù)兩次空腹血糖≥11.1mmol/L則認(rèn)為大鼠糖尿病模型成功，共有41只大鼠造模成功，未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)著剔除。

實(shí)驗(yàn)分組：將41只糖尿病大鼠繼續(xù)原飼料喂養(yǎng)，并隨機(jī)分為兩組：①對(duì)照組（20只）：每日予等體積生理鹽水灌胃；②瑞舒伐他汀組（21只）：每日予瑞舒伐他汀（20mg/kg）灌胃；持續(xù)2個(gè)月。

1.4 心臟超聲指標(biāo) 利用多普勒超聲診斷儀分析大鼠糖尿病模型0月、1月和2月的心臟超聲指標(biāo)。大鼠經(jīng)1%戊巴比妥麻醉后仰臥固定，用5-12mHz探頭測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室后壁厚度（LWPWT）和左室射血分?jǐn)?shù)（EF）。

1.5 樣本收集和分析 實(shí)驗(yàn)?zāi)┐笫蠼?2小時(shí)后采集血清，采用全自動(dòng)生化分析儀分析甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）；檢測(cè)血糖、NT-pro-BNP水平；稱量大鼠心臟重量和體重，計(jì)算心臟重量/體重比（HW/BW）。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，行T檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心臟超聲指標(biāo)的影響與同組大鼠0月的指標(biāo)相比，對(duì)照組和瑞舒伐他汀組大鼠1月末的LVEDD和LWPWT均顯著增加，EF顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間相比無(wú)明顯差異（P＞0.05）；與同組大鼠1月的指標(biāo)相比，對(duì)照組大鼠2月末的LVEDD和LWPWT進(jìn)一步增加，EF則進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），瑞舒伐他汀組大鼠2月末的LVEDD進(jìn)一步增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而LWPWT和EF的改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；瑞舒伐他汀組大鼠2月末的LVEDD和LWPWT指標(biāo)低于對(duì)照組，EF指標(biāo)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見表1。

表1 瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠心臟超聲指標(biāo)的影響

2.2 瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血糖和心臟重量/體重比的影響 對(duì)照組和瑞舒伐他汀組大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)┛崭寡欠謩e為18.8±3.7mmol/L和19.4±4.9mmol/L，兩組大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)┛崭寡窍啾葻o(wú)明顯差異（P＞0.05）；瑞舒伐他汀組實(shí)驗(yàn)?zāi)┬呐K重量/體重比顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見表2。

表2 瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血糖和心臟重量/體重比的影響

2.3 瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血脂和心功能指標(biāo)的影響

實(shí)驗(yàn)?zāi)┤鹗娣ニ〗M大鼠血脂指標(biāo)TG和TC明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而實(shí)驗(yàn)?zāi)┤鹗娣ニ〗M大鼠心功能指標(biāo)NT-pro-BNP水平也明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見表3。

表3 瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血脂和心功能指標(biāo)的影響

3 討論

糖尿病是一種由遺傳與環(huán)境因素共同影響和作用，以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，且發(fā)病率逐年上升。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，2030時(shí)全球糖尿病患者將增至 4.39 億［6］。我國(guó)糖尿病患病人群總數(shù)約占世界的五分之一，患病率高居世界第二［7］。隨著糖尿病的病程進(jìn)展，可導(dǎo)致腎臟、眼睛、足、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等多臟器系統(tǒng)并發(fā)癥。其中心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥所引起的心肌舒張收縮功能降低，纖維化變性，最終導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡［8］。糖尿病心肌損傷的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，其中脂代謝紊亂在期發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。

瑞舒伐他汀作為臨床常用的強(qiáng)效調(diào)脂藥物，藥物相互作用少且消除半衰期長(zhǎng)，同時(shí)有良好的安全性和耐受性，不良事件少［9］。本研究從心肌保護(hù)角度觀察瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病心肌損傷的影響，這可能為其臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供研究數(shù)據(jù)支持。

本研究首先通過(guò)多普勒超聲觀察糖尿病大鼠模型制備后瑞舒伐他汀處理對(duì)LVEDD、LWPWT和EF的影響，對(duì)照組的心臟超聲指標(biāo)隨著時(shí)間的推移逐漸加重，提示糖尿病大鼠出現(xiàn)左房左室內(nèi)徑擴(kuò)大、心臟收縮功能降低，而瑞舒伐他汀處理后1個(gè)月的心臟超聲指標(biāo)雖然較對(duì)照組有一定降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示瑞舒伐他汀能一定程度上的延緩心臟舒縮功能障礙的發(fā)生，但不能完全阻止其病程進(jìn)展；而瑞舒伐他汀處理2個(gè)月的心臟超聲指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，進(jìn)一步說(shuō)明瑞舒伐他汀能延緩糖尿病心臟舒縮功能障礙，長(zhǎng)期持續(xù)給藥有一定的心臟保護(hù)作用。

同時(shí)，我們觀察了瑞舒伐他汀對(duì)血糖和心臟重量/體重比的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病大鼠血糖水平無(wú)明顯影響，提示其不影響機(jī)體糖代謝。高血糖能導(dǎo)致心臟室壁厚度增加，耗氧量增加［10］。而瑞舒伐他汀能降低糖尿病大鼠的心臟重量/體重比，提示其對(duì)大鼠心肌肥厚具有抑制作用。此外，我們還檢測(cè)了血脂代謝指標(biāo)的改變，瑞舒伐他汀能顯著降低TG 和TC水平。糖尿病時(shí)，胰島素抵抗使得循環(huán)中游離脂肪酸增加后心肌細(xì)胞吸收增加，造成心臟易感性缺血；脂肪酸的大量攝入促使其向TG轉(zhuǎn)化，造成脂肪堆積；同時(shí)脂代謝相關(guān)的蛋白和酶功能異常導(dǎo)致脂肪清除減少［11］。

BNP是一種血管活性多肽類物質(zhì)，主要分布于心、腦、肺等器官中。研究發(fā)現(xiàn)左心室是分泌BNP的首要場(chǎng)所，當(dāng)心臟容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷發(fā)生改變時(shí)均會(huì)影響B(tài)NP的分泌導(dǎo)致其升高［12］。NT-pro-BNP是N末端BNP前體，其血液中含量更多、半衰期較長(zhǎng)，分子量大的特點(diǎn)，更利于檢測(cè)，NT-pro-BNP水平隨著舒張收縮功能障礙的加重而逐漸升高，本研究中瑞舒伐他汀處理能降低大鼠NT-pro-BNP水平，進(jìn)一步證實(shí)其能保護(hù)心肌功能，減輕心肌損傷。

綜上所述，瑞舒伐他汀能改善糖尿病大鼠脂代謝紊亂，降低NT-pro-BNP水平，減輕糖尿病大鼠心肌功能障礙和損傷，為其臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供研究數(shù)據(jù)支持。

［1］ Eberly LE, Cohen JD, Prineas R, et al. Impact of incident diabetes and incident nonfatal cardiovascular disease on 18-year mortality: the multiple risk factor intervention trial experience. ［J］. Diabetes Care, 2003, 26(26): 848-854.

［2］ Wang ZV, Hill JA. Diabetic cardiomyopathy: catabolism driving metabolism［J］. Circulation, 2015, 131(9): 771-773.

［3］ Adams SP, Wright JM. Lipid-lowering efficacy of rosuvastatin［J］. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2014, 11(11): CD010254-CD010254.

［4］ Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. An overview of the extra-lipid effects of rosuvastatin. ［J］. Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS, 2008, 13(3): 157-174.

［5］ Bai HY, Mogi M, Nakaoka H, et al. Synergistic Inhibitory Effect of Rosuvastatin and Angiotensin II Type 2 Receptor Agonist on Vascular Remodeling［J］. J Pharmacol Exp Ther, 2016.358(2): 352-8

［6］ van Dieren S, Beulens JW, van der Schouw YT, et al. The global burden of diabetes and its complications: an emerging pandemic［J］. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2010, 17(Suppl 1): S3-8.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南 (2013年版) ［J］. 中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2014, 30(10): 26-89.

［8］ Li Y, Ma J, Zhu H, et al. Targeted inhibition of calpain reduces myocardial hypertrophy and fibrosis in mouse models of type 1 diabetes. ［J］. Diabetes, 2011, 60(11): 2985-2994.

［9］ Bail D H, Walker T, Gruler M, et al. Preserved Windkessel function in patients following reduction aortoplasty of the ascending aorta. ［J］. Echocardiography, 2007, 24(5): 457-463.

［10］ 高華, 戈吉祥. 代謝綜合征與心肌肥厚的研究進(jìn)展［J］. 實(shí)用心腦肺血管病雜志, 2010, 18(11): 1734-1736.

［11］ 趙水平. 血脂-第10講糖尿病血脂異常及其防治［J］. 中國(guó)臨床醫(yī)生, 2004, 32(6): 19-20.

［12］ Everett BM, Berger JS, Manson JE, et al. B-type natriuretic peptides improve cardiovascular disease risk prediction in a cohort of women［J］. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(17): 1789-1797.

Effect of Rosuvastatin on myocardial injury andNT-pro-BNP of rats with diabetes

Wu Yuan, Liu Cui-zhong, Zou Yan
(Geriatrics Department, Tian Xin’ge Branch Institute, The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University. Changsha, 410005, China)

Objective To investigate the effect of rosuvastatin on myocardial function andNT-pro-BNP of rats with diabetes. Methods Wistar rats diabetes models were established by high sucrose-fat diet and streptozocin. Diabetes rats were continued to high sucrose-fat diet for two month, and randomly divided into two groups: control group (rats undergoingnormal saline intragastric administration per day), rosuvastatin group (rats undergoing 20mg/kg rosuvastatin intragastric administration per day). The echocardiography, which including LVEDD, LWPWT and EF, were detected at 0, 1 and 2 month after diabetes models establishment. The fasting glucose, triglyceride, total cholesterol and NT-pro-BNP were determined at the end of the experiment. The weight of heart and body were weighed and the ratio of heart weight and body weight were calculated. Results At the end of the experiment, LVEDD and LWPWTin rosuvastatin group were lower than those in control group, and EF in rosuvastatin group were higher than those in control group; The fasting glucose levels showed no significant difference, and the triglyceride, total cholesterol and NT-pro-BNP in rosuvastatin group were significantly lower than those in control group; the ratios of heart weight and body weight were significantly lower in rosuvastatin group than that in the control group. Conclusion Rosuvastatin could improve the dyslipidemia, decrease NT-pro-BNP level, and alleviate the myocardial dysfunction and injury of rats with diabetes.

rosuvastatin; diabetes; myocardial injury; NT-pro-BNP

R587.1

A

1673-016X（2017）02-0069-03

2017-01-05

劉翠中，E-mail:546809981@qq.com