長期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對支氣管哮喘患兒生長發(fā)育的影響

羅亞輝， 廖志雄

(湖北省漢川市人民醫(yī)院, 湖北 漢川 431600)

長期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對支氣管哮喘患兒生長發(fā)育的影響

羅亞輝， 廖志雄

(湖北省漢川市人民醫(yī)院, 湖北 漢川 431600)

目的：探討長期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對支氣管哮喘患兒生長發(fā)育的影響。方法：選取2013年6月至2017年1月支氣管哮喘患兒168例為研究對象，其中采用基礎方案治療者42例，其余均長期吸入糖皮質(zhì)激素類藥物，按使用藥物不同分為丙酸氟替卡松組(FP)、布地奈德組(BUD)、丙酸倍氯米松組(BDP)各42例，對比四組臨床療效，測定其治療前后用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)/FVC，采用化學發(fā)光免疫法檢測白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，并測定其胰島素樣生長因子(IGF-1)、骨密度、體質(zhì)量及身高等生長指標，并觀察不良反應。結(jié)果：FP、BUD、BDP組治療有效率(90.48%、92.86%、88.10%)與對照組69.05%比較明顯較高(P<0.05)；治療后FP、BUD、BDP組的FVC、FEV1/FVC較對照組明顯增加(P<0.05)，但FP、BUD、BDP三組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后四組IL-5、IL-10、TNF-α均較治療前下降(P<0.05)，組間比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后四組IGF-1、骨密度、身高及體質(zhì)量無顯著變化(P>0.05)，而BDP組上述指標較治療前明顯降低(P<0.05)；四組不良反應發(fā)生率7.14%、4.76%、7.14%、2.38%比較無顯著差異(P>0.05)。結(jié)論：長期吸入丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松等糖皮質(zhì)激素類藥物對支氣管哮喘患兒療效與基礎治療方案相似，其中丙酸倍氯米松對患兒生長發(fā)育有一定抑制作用，臨床需加以重視。

糖皮質(zhì)激素類藥物； 支氣管哮喘患兒； 生長發(fā)育； 肺功能

支氣管哮喘為兒童常見疾病，流行病學資料顯示我國兒童哮喘患病率為1%左右，在家族過敏史、哮喘史、過敏性鼻炎史、皮膚過敏史、剖宮產(chǎn)等危險因素并存下，兒童支氣管哮喘發(fā)病率正呈逐年上升趨勢，患兒常有慢性氣道炎癥及氣流受阻等情況，因此其診斷與治療是臨床研究熱點[1～3]。目前吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)已被廣泛應用于各年齡段的哮喘控制，能有效降低支氣管哮喘患兒氣道高反應性及氣道炎癥，并改善其肺功能，修復損傷的氣道上皮，促進氣道纖毛生長，但也有研究顯示長期使用ICS可能對兒童造成潛在的不良影響，導致骨量丟失、骨重建功能減退、使患兒脆性增加，不利于其生長發(fā)育[4]。本文選取2013年6月至2017年1月我院收治的支氣管哮喘患兒168例為研究對象，分析長期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物對其生長發(fā)育的影響，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2013年6月至2017年1月我院收治的支氣管哮喘患兒168例為研究對象，均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]中兒童支氣管哮喘診斷標準；①表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸悶、氣急等，檢查發(fā)現(xiàn)有干濕性啰音及明顯的肺部哮喘鳴音等；②胸部X線提示肺點片狀陰影且紋理增強或有不同程度阻塞性肺氣腫；③癥狀不典型患兒至少滿足支氣管激發(fā)試驗陽性、證實存在可逆性氣流受限、呼氣峰流速日間變異率>13%中一條；④經(jīng)血常規(guī)、嗜酸細胞計數(shù)、過敏原檢查、血氣分析等檢查確診，且患兒家屬均知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標準：合并心、肝、腎等重要臟器功能缺陷患兒及免疫缺陷患兒、患有其他肺部疾病或研究前1個月內(nèi)有急性呼吸道感染者。42例基礎治療患兒納入對照組，其中男22例，女20例；年齡8個月至6歲，平均(3.29±0.10)歲；病程1～18個月，平均(9.10±0.15)個月，長期吸入不同糖皮質(zhì)激素類藥物患兒126例，按藥物不同分為FP、BUD、BDP組，分別42例，F(xiàn)P組中男20例，女22例；年齡9個月至7歲，平均(3.27±0.12)歲；病程2～17個月，平均(9.11±0.13)個月，BUD組中男21例，女21例；年齡7個月至6歲，平均(3.28±0.11)歲；病程2～19個月，平均(9.11±0.13)個月，BDP組中男23例，女19例；年齡8個月至7歲，平均(3.30±0.08)歲；病程2～17個月，平均(9.13±0.12)個月，四組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法：對照組給予基礎治療方案，包括吸氧、補液、止咳、抗感染、吸痰、鎮(zhèn)靜等措施，改善患兒氣道阻塞癥狀、低氧血癥，提高肺功能，孟魯斯特納咀嚼片(國藥準字J20130054，生產(chǎn)單位：杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：5mg/片)，2歲以下患兒2.5mg，2～4歲4mg，1次/d，6～13歲5mg，1次/d，在睡前口服，對于急性發(fā)作期患兒采用常規(guī)治療法，予以平喘、止咳、化痰及抗生素。FP、BUD、BDP組在對照組基礎上長期吸入糖皮質(zhì)激素類藥物，F(xiàn)P組：應用丙酸氟替卡松氣霧劑(國藥準字H20010388，葛蘭素史克制藥重慶有限公司，每撳含丙酸氟替卡松125ug)，1次/d，每個鼻孔各噴一次，癥狀嚴重者每日2次，每鼻孔各1噴，最大劑量為每鼻孔不超過2噴；BUD組：霧化吸入布地奈德混懸液(H20090902)，250～1000μg/次，采用壓縮式霧化器(歐姆龍有限公司提供，型號為NE-C900)驅(qū)動霧化吸入，10～15min/次，霧化后漱口；BDP組：丙酸倍氯米松粉霧劑(國藥準字H10970259，上海信誼天平藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1mg)，1～2噴/次，日吸2～4次，三組均維持治療1年。

1.3 觀察指標：①對比四組臨床療效：參照上述診斷標準設定療效評定標準：顯效：支氣管哮喘癥狀、咳痰、肺部哮鳴音消失或明顯減輕，F(xiàn)EV1增加25%以上或達到60%預計值以上，無活動受限或夜間憋醒癥狀，無需使用緩解藥物，有效：支氣管哮喘癥狀、咳痰、肺部哮鳴音等均減輕，F(xiàn)EV1增加15%～24%，無效：哮喘癥狀、咳痰及肺部哮鳴音無明顯改善甚至惡化，F(xiàn)EV1測定值無明顯變化，總有效率=顯效+有效；②四組治療前后肺功能比較：由同一醫(yī)師采用同一肺功能儀測定患兒治療前后FVC、FEV1/FVC，評價肺功能；③四組氣道炎癥改善情況比較：實驗前15min定量吸入200μg沙丁胺醇，清水漱口后，霧化吸入3%高滲鹽水15min，清水漱口，主動咳痰，收集痰液，震蕩、離心后取上清液，采用化學發(fā)光免疫法檢測IL-5、IL-10、TNF-α水平；④生長發(fā)育指標比較：取晨空腹靜脈血2mL，離心分離血清后，應用放射免疫法(試劑盒由美國DSL公司提供)分析IGF-1水平，并測定其骨密度、體質(zhì)量及身高等生長指標，骨密度儀超聲骨密度儀進行測定，以左側(cè)橈骨遠端1/3處傳播速度(SOS，m/s)為準，體質(zhì)量及身高按統(tǒng)一標準測定；⑤觀察不良反應。

2 結(jié) 果

2.1 四組選擇不同治療方案治療有效率比較：四組治療有效率分別為90.48%、92.86%、88.10%、69.05%，F(xiàn)P、BUD、BDP組治療有效率均明顯高于對照組(P<0.05)，但FP、BUD、BDP組組間對比均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組選擇不同治療方案治療有效率比較n(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 四組患兒不同治療方案治療前后肺功能指標比較：治療前四組FVC、FEV1、FVC/FEV1比較無顯著差異(P>0.05)，治療后四組FVC、FEV1/FVC均增加(P<0.05)，且組間對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組患兒不同治療方案治療前后肺功能指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.3 治療前后四組氣道炎癥改善情況比較：治療前四組IL-5、IL-10、TNF-α比較無顯著差異(P>0.05)，治療后四組IL-5、IL-10、TNF-α均降低(P<0.05)，且組間對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后四組氣道炎癥改善情況比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.4 四組治療前后生長發(fā)育指標比較：治療后四組IGF-1、骨密度、身高及體質(zhì)量無顯著變化(P>0.05)，而BDP組上述指標較治療前明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 四組治療前后生長發(fā)育指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

2.5 四組不良反應發(fā)生率比較：FP組中見咳嗽、音啞各1例，吸入支氣管擴張劑并停用丙酸氟替卡松后緩解，BUD組出現(xiàn)喉部刺激1例，皮疹2例，緊張1例，經(jīng)停藥后緩解，BDP組出現(xiàn)聲音嘶啞3例，對照組見惡心1例，四組不良反應發(fā)生率依次為7.14%、4.76%、7.14%、2.38%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

小兒支氣管哮喘為臨床常見上呼吸道疾病，在5歲以下兒童中發(fā)病率較高，本病常表現(xiàn)為喘息、咳嗽、胸悶、氣急等，此外其氣道壁結(jié)構(gòu)改變?nèi)缟掀ぜ毎錾?、化生、平滑肌細胞增生等，均使氣道壁厚度明顯增加，出現(xiàn)氣道高反應性，因此氣道炎癥貫穿于患者整個病程，患兒肺功能也明顯降低，表現(xiàn)為FVC、FEV1、FVC/FEV1下降[6,7]。炎癥組織嗜酸性粒細胞的聚集主要由T細胞分泌的白細胞介素影響，其中IL-5與白介素-2、白介素-6一起協(xié)同促進免疫球蛋白合成，促進嗜酸性粒細胞分化及黏附，促進嗜堿性粒細胞釋放組胺，嗜酸性粒細胞釋放的大量分泌物進而導致氣道炎癥反應，此外IL-10及TNF-α也是炎癥反應過程中及早出現(xiàn)的炎性介質(zhì)，引起氣道高反應性，促進細胞分化[8]。目前臨床對支氣管哮喘兒童主要采取控制癥狀、抗感染、降低誘因、緩解支氣管痙攣等方法進行治療，其中ICS為臨床首選支氣管哮喘治療方案，其治療目的包括控制癥狀、改善肺功能、預防哮喘發(fā)作及治療哮喘藥物引起的不良反應等，常見的藥物有丙酸氟替卡松(FP)、布地奈德組(BUD)、丙酸倍氯米松(BDP)，其中布地奈德可增強患兒內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞穩(wěn)定性，進而有效抑制機體免疫反應，促進過敏活性介質(zhì)釋放的減少及活性降低，達到減輕患兒平滑肌收縮反應效果，但對于支氣管哮喘患兒而言，吸入糖皮質(zhì)激素，尤其是長期給藥是否會對小兒發(fā)育產(chǎn)生不良影響，當前還缺乏有關(guān)該問題的研究，在生長發(fā)育指標方面，常采用骨密度、身高、體重及IGF-1進程，出生后兒童的生長主要受生長-胰島素樣生長因子軸影響，生長-胰島素樣生長因子軸的促生長作用主要通過IGF-1介導，因此IGF-1其水平高低可反應生長-胰島素樣生長因子狀態(tài)，此外IGF-1也是骨基質(zhì)合成與骨礦化的強刺激因子，有利于骨原細胞形成，刺激DNA合成，促進成骨細胞分化成熟，增加骨密度含量[9～11]。

余紅等[12]觀察了孟魯司特鈉聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童支氣管哮喘的療效，結(jié)果顯示研究組治療有效率為94.4%，明顯高于對照組87.0%，所用糖皮質(zhì)激素為布地奈德，且研究組治療后IL-5、IL-10及TNF-α較對照組及同組治療前比較明顯降低，研究組用藥期間1例出現(xiàn)輕度皮疹，無需采取特殊處理，整體安全性良好，本研究結(jié)果對比了丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松及常規(guī)基礎治療方案治療支氣管哮喘患兒的療效，結(jié)果顯示FP、BUD、BDP組治療有效率90.48%、92.86%、88.10%均明顯高于對照組69.05%，F(xiàn)P、BUD、BDP組治療有效率組間對比無顯著差異，此外四組治療后IL-5、IL-10、TNF-α均較治療前降低，而FEV1、FEV1/FVC與治療前比較均明顯增加，但組間對比無顯著差異，四組不良反應發(fā)生率比較亦無顯著差異，這與上述研究結(jié)果相似，因而長期服用糖皮質(zhì)激素類藥物可有效治療兒童支氣管哮喘，改善其肺功能、氣道炎癥狀態(tài)，且不良反應可耐受。在對生長發(fā)育的影響方面，牛文忠等[13]分析了長期吸入糖皮質(zhì)激素對支氣管哮喘患兒生長指標的影響，結(jié)果顯示采用BUD混懸液治療后，25例支氣管哮喘患兒治療前后血清IGF-1、骨密度及身高、體重無明顯變化，程敏婷等[14]探討了低劑量丙酸倍氯米松長期吸入治療支氣管哮喘對生長發(fā)育的影響，結(jié)果顯示兒童生長速度、血生長激素水平與治療前對比無顯著差異，未發(fā)現(xiàn)BDP對兒童支氣管哮喘無明顯全身性副作用，本組結(jié)果顯示四組治療后，F(xiàn)P、BUD及對照組的IGF-1、骨密度、身高、體質(zhì)量較治療前比較無顯著變化，這與上述牛文忠等的研究結(jié)果相似，此外本研究也發(fā)現(xiàn)BDP組上述指標較治療前明顯降低，證實長期吸入丙酸倍氯米松治療支氣管哮喘患兒可能對其生長發(fā)育造成一定影響，這與上述程敏婷等的研究結(jié)果不同，因此在采用糖皮質(zhì)激素類藥物對支氣管哮喘患兒進行治療時，可選用除丙酸倍氯米松外的藥物進行長期吸入治療，降低對患兒生長發(fā)育的影響。

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1006-6233(2017)04-0628-05

湖北省衛(wèi)生廳科研項目，(編號：1209152)

廖志雄

A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2017.04.029