張世田+唐漢慶+黃岑漢+王有科+龐路路

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；內(nèi)皮細(xì)胞；氧化應(yīng)激；炎癥

中圖分類(lèi)號(hào)：R363文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.02.029

冠心?。–oronary heart disease，CHD）主要是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）性疾病，是一種公認(rèn)的復(fù)雜的炎癥性疾病。盡管在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的介入和藥理學(xué)治療方面有所改進(jìn)，但它仍然是導(dǎo)致死亡的常見(jiàn)疾病，其發(fā)生機(jī)制有多種原因和學(xué)說(shuō)，如脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)等，但尚未完全明了，治療和預(yù)防仍是難點(diǎn)。隨著免疫和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展、一些新設(shè)備及檢查技術(shù)的應(yīng)用，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一些新的發(fā)病原理和影響因子不斷被證實(shí)和發(fā)現(xiàn)，目前多數(shù)學(xué)者依然贊成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成是由氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷導(dǎo)致的血管性病變[1]，是促其發(fā)生的主要機(jī)制，下面就從冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的生理作用，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)的角度對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展作一綜述。

1AS的病理過(guò)程及危險(xiǎn)因素

1.1AS的病理過(guò)程

AS的病理變化過(guò)程可分為脂質(zhì)條紋期、纖維樣板塊期、粥樣斑塊期及繼發(fā)性改變期四個(gè)期[2]，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的病變和發(fā)展，粥樣斑塊形成、破裂，最后導(dǎo)致管腔變窄，缺血缺氧，心肌壞死性病變，引發(fā)心絞痛、心肌梗死等冠心病的發(fā)生。在這一系列病理變化過(guò)程中，大量脂質(zhì)沉積內(nèi)膜下，病變部位發(fā)現(xiàn)大量炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、T細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、增生的平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）和炎癥因子（TNF、IL、INF等）始終伴隨其發(fā)生和發(fā)展，充分說(shuō)明AS是血管壁的一種慢性炎癥性病變。

1.2AS的危險(xiǎn)因素

AS的形成是一個(gè)漫長(zhǎng)的、受遺傳和環(huán)境因素影響的復(fù)雜疾病[3]，常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素有年齡（40歲以上多見(jiàn)）、血脂異常（血漿膽固醇水平的升高為主）、高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等，不同人群的冠心病的危險(xiǎn)因素可能會(huì)有所不同，但有其獨(dú)立性，如絕經(jīng)期后的婦女、口服避孕藥、有冠心病家族史的病人，均為導(dǎo)致AS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2血管內(nèi)皮細(xì)胞生理功能與AS的關(guān)系

2.1血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血液與血管壁之間的天然屏障，表面光滑，由一層扁平單層上皮細(xì)胞組成，內(nèi)皮細(xì)胞具有高度代謝活性和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，保證血液在血管壁內(nèi)正常流動(dòng)[4]。同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞還不斷受到血流切變力、炎癥因子及自身代謝紊亂的影響，發(fā)生形態(tài)和功能的改變，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損，引發(fā)AS的發(fā)生。內(nèi)皮細(xì)胞能夠合成和釋放一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮源性超極化因子（EDHF）等具有舒張血管的活性物質(zhì)和內(nèi)皮素（ET1）、血栓素（TXA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等收縮血管的活性物質(zhì)，兩者處于一定的平衡狀態(tài)，有助于血管緊張度、血流量的調(diào)節(jié)和血管內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，使內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的通透性和濾過(guò)功能，保證血管內(nèi)正常的血容量。

2.2血管內(nèi)皮細(xì)胞與AS的關(guān)系

在AS病變中，內(nèi)皮依賴的血管舒張效應(yīng)明顯減弱，與NO的減少具有很大的關(guān)系。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是內(nèi)皮細(xì)胞NO合成的限速酶，血管內(nèi)皮功能障礙一般與eNOS活性的表達(dá)有關(guān)，eNOS產(chǎn)生的NO對(duì)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞本身有一定的調(diào)節(jié)作用，具有抗AS發(fā)展的作用，其活性下降將會(huì)導(dǎo)致NO合成減少，促進(jìn)AS的發(fā)生。動(dòng)物模型顯示給予eNOS抑制劑會(huì)加速AS進(jìn)程，反之，給予外源性NO供體可延緩AS。還有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能受損時(shí)，在AS狀態(tài)或炎癥細(xì)胞因子刺激下，eNOS表達(dá)明顯下降，內(nèi)皮細(xì)胞受損，也是AS發(fā)生的一個(gè)重要因素。 PGI2同樣具有類(lèi)似NO保護(hù)血管免受損傷的作用，其類(lèi)似物具有調(diào)節(jié)膽固醇，抑制巨噬細(xì)胞聚集等作用，推測(cè)可知，舒張血管的這些物質(zhì)，具有延緩AS的作用。內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥因子和oxLDL作用下，可誘發(fā)ET1的產(chǎn)生，ET1的含量與AS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞在炎癥的刺激下也可大量分泌ET1，可引起冠狀動(dòng)脈收縮痙攣，使局部血流動(dòng)力學(xué)紊亂，還可激活cfos、cmyc等原癌基因的表達(dá)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，刺激黏附分子分泌，趨化單核細(xì)胞聚集，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起AS的發(fā)生。Haas.MJ等[5]研究顯示：AngⅡ作為縮血管物質(zhì)，可與糖尿病病人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ受體1（AT1）結(jié)合，介導(dǎo)葡萄糖誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生超氧化物歧化酶，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)AS的發(fā)生， 推測(cè)可知，收縮血管的這些物質(zhì)，具有引發(fā)AS的作用。核因子κB （nuclear factorkappaB，NFκB）是一種具有調(diào)控多項(xiàng)基因轉(zhuǎn)錄作用的轉(zhuǎn)錄因子，參與各種炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)控[6]，在AS中通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核細(xì)胞中各種免疫和炎性相關(guān)因子的表達(dá)，對(duì)AS的病變起著促進(jìn)作用。在AS病變的早期，NFκB激活內(nèi)皮細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）和IL8，介導(dǎo)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向管壁運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。受損內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)E選擇素、P選擇素、細(xì)胞間黏附分子（ICAM1）、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM1）等促進(jìn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附聚集。血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（PECAM1）位于內(nèi)皮細(xì)胞間的連接處，主要參與內(nèi)皮細(xì)胞通透性和淋巴細(xì)胞的黏附。其他如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等多種活性因子，也對(duì)單核細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞具有一定的趨化作用，與內(nèi)皮細(xì)胞一起參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生。內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放纖溶酶源激活物（PA）、血小板激活因子（PAE），VonWillebrand因子（vWF）血管活性物質(zhì)，維持凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的平衡，防止血小板的聚集、凝血反應(yīng)的發(fā)生和纖溶系統(tǒng)的激活，在AS血管損傷部位，采用光子顯微鏡可觀察到內(nèi)皮連續(xù)內(nèi)彈力板的缺失和致密膠原黏蛋白復(fù)合物的暴露，在斑塊破裂出血時(shí)，膠原纖維暴露，引發(fā)凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的激活，引起AS的繼發(fā)性病變。內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子的生成和炎癥介質(zhì)的分泌，不僅對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞自身具有調(diào)節(jié)作用，而且對(duì)平滑肌細(xì)胞也具有一定的刺激和調(diào)節(jié)功能，引起平滑肌細(xì)胞的增生和遷移，參與繼內(nèi)皮細(xì)胞損傷之后的病變，因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的改變及屏障功能受損，是AS的始動(dòng)因素。

3氧化應(yīng)激與AS的關(guān)系

3.1氧化應(yīng)激的意義

氧化應(yīng)激是機(jī)體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧與內(nèi)源性清除活性氧的抗氧化系統(tǒng)之間失去平衡，對(duì)機(jī)體造成一定氧化損傷的病理反應(yīng)[7]，活性氧（ROS）主要包括氧自由基、過(guò)氧化氫、單線態(tài)氧和脂質(zhì)過(guò)氧化物及其裂解的產(chǎn)物等。正常代謝過(guò)程中少量的ROS對(duì)機(jī)體的代謝有一定的保護(hù)作用，能夠通過(guò)作用生物膜上脂質(zhì)、蛋白質(zhì)參與生物代謝，起到殺菌、抗腫瘤、氧化代謝等積極的防御作用，但是過(guò)量的ROS能使蛋白肽鏈斷裂，破壞細(xì)胞膜，促進(jìn)自由基和其他生物活性物質(zhì)產(chǎn)生氧化損傷的消極作用[8]。

3.2氧化應(yīng)激引起AS的機(jī)制

在AS多種危險(xiǎn)因素下，氧化應(yīng)激可通過(guò)多種途徑激發(fā)產(chǎn)生大量ROS[9]，通過(guò)各種機(jī)制，啟動(dòng)血管周?chē)装Y、損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功能障礙。ROS可通過(guò)以下幾個(gè)方面造成AS的發(fā)生和發(fā)展：（1）干擾內(nèi)eNOS活性的表達(dá)與代謝，使NOS底物（L精氨酸）或輔助因子減少，NOS轉(zhuǎn)為解聚狀態(tài)，影響NO合成。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的超氧陰離子與NO反應(yīng)形成氧化亞硝酸鹽，合成的輔助因子減少，NO合成減少，引起內(nèi)皮功能紊亂，促進(jìn)AS的發(fā)生。（2）氧自由基的強(qiáng)氧化作用，直接或間接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷或毒性作用，引起內(nèi)皮細(xì)胞壞死或凋亡，內(nèi)皮損傷、喪失，導(dǎo)致內(nèi)皮下膠原纖維暴露，引起血小板聚集和促凝的發(fā)生。（3）ROS對(duì)脂質(zhì)的氧化作用[10]：氧自由基氧化細(xì)胞膜不飽和脂肪酸，生成大量脂質(zhì)過(guò)氧化物和醛類(lèi)分子，使細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。氧化內(nèi)皮下間隙的LDL轉(zhuǎn)變成oxLDL，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)膜通透性增高，吸引循環(huán)中的LDL不斷沉積于內(nèi)皮下。oxLDL與巨噬細(xì)胞上的清道夫受體結(jié)合，引起膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積，形成經(jīng)典的“泡沫細(xì)胞”。氧化應(yīng)激導(dǎo)致低密度膽固醇的氧化修飾，在不穩(wěn)定粥樣斑塊周?chē)写罅康膐xLDL，血清oxLDL水平反映了心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)程度。體外實(shí)驗(yàn)證明，oxLDL及其氧化型的膽固醇，能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡。（4）調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化因子AP1、NFκB激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)介導(dǎo)的VCAM1、ICAM1、單核巨噬細(xì)胞趨化蛋白（MCP1）生成，促進(jìn)炎癥細(xì)胞（單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）的聚集及與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，釋放炎癥因子，引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)壁的炎癥反應(yīng)。（5）ROS還可引起其他活性因子的生成[11]，如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）、尿激酶纖溶酶源激動(dòng)劑（uPA）等可刺激ROS的產(chǎn)生，促使VSMC增殖和遷移，活化基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2和MMP9）引起細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致纖維帽變薄和斑塊破裂，引起AS的發(fā)生和發(fā)展。

4炎癥與AS的關(guān)系

AS病變過(guò)程的各個(gè)階段，參與AS形成的炎癥細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）和炎癥因子（TNF、IL、INF）中，既有促炎的因子，也有抗炎的因子，兩者相互作用下，共同促進(jìn)AS的形成和發(fā)展。越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥貫穿了AS發(fā)生和發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為，AS是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病。

4.1AS發(fā)生的原因

研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生原因可分為生物因素、免疫因素、化學(xué)性因素等，并與一些免疫性疾病有關(guān)[12]。據(jù)報(bào)道，在AS病變中檢測(cè)到傳染性病原體和含有類(lèi)似病毒、細(xì)菌的特征性核酸和肽聚糖，口腔細(xì)菌的定殖與AS及腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)之間有一定的關(guān)聯(lián)，支持AS與感染性病理生理學(xué)之間的聯(lián)系，已經(jīng)被確定的生物因素有肺炎衣原體、皰疹病毒、幽門(mén)螺桿菌、人類(lèi)免疫缺陷病毒等。微生物可在內(nèi)皮細(xì)胞（VECs）、平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，釋放毒素，引起內(nèi)皮細(xì)胞死亡，平滑肌細(xì)胞增殖，膠原纖維暴露，引起血小板聚集和凝血、炎癥因子釋放等多種炎癥反應(yīng)；干擾細(xì)胞代謝發(fā)生炎癥釋放反應(yīng)，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子（EDGF）、NO、花生四烯酸的代謝產(chǎn)物PGI2和TXA2分泌異常等引起血管壁的炎癥反應(yīng)，還可引起單核巨噬細(xì)胞聚集釋放炎癥因子如干擾素（INF）、腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）、血清中黏附因子、oxLDL、C反應(yīng)蛋白（CRP）、熱休克蛋白等，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥細(xì)胞的聚集，參與AS的發(fā)生。臨床中許多自身免疫性疾病常伴有AS，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等，也說(shuō)明AS的發(fā)生與免疫有關(guān)。

4.2免疫炎癥與AS的關(guān)系

免疫炎癥反應(yīng)參與AS的形成過(guò)程，細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫反應(yīng)及其細(xì)胞分化的亞群聚集在病灶部位，與抗原遞呈細(xì)胞（APC）如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等一起，共同調(diào)控AS的形成和發(fā)展，免疫反應(yīng)可分為固有免疫和獲得性免疫兩種。參與固有免疫的主要是單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等[13]，固有免疫對(duì)微生物和抗原起到直接識(shí)別、吞噬、殺傷的作用，單核細(xì)胞受到MCSF和炎性趨化因子的作用可以發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)，轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞可以通過(guò)其表面的清道夫受體識(shí)別并吞噬oxLDL，轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，oxLDL也具有免疫原性，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，結(jié)合在病變部位。巨噬細(xì)胞還可以通過(guò)表達(dá)TOLL樣模式識(shí)別受體（TLRs）感知微生物，并激活NKκB轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放炎癥因子TNF、IL1、IL6、IL12等，獲得性免疫主要是B細(xì)胞產(chǎn)生抗體引起，兩種免疫相互作用下共同調(diào)控AS的發(fā)生和發(fā)展。

4.2.1固有免疫與AS的關(guān)系

在AS病變過(guò)程中，單核巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)的代表細(xì)胞和引起炎癥反應(yīng)的主要成分[14]，單核細(xì)胞能被巨噬細(xì)胞分泌的MCP1趨化遷移。巨噬細(xì)胞主要通過(guò)吞噬作用來(lái)消滅外源性細(xì)菌、病毒和真菌感染。內(nèi)源性炎癥過(guò)程巨噬細(xì)胞可促進(jìn)白細(xì)胞趨化、聚集、釋放炎癥介質(zhì)來(lái)促進(jìn)AS的形成。固有免疫系統(tǒng)在AS的引發(fā)和增殖中起主要作用，單核巨噬細(xì)胞是該過(guò)程的關(guān)鍵參與者。單核細(xì)胞是脂質(zhì)負(fù)載的“泡沫”細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前體，是AS斑塊的關(guān)鍵組分，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，單核細(xì)胞還具有極高的可塑性和運(yùn)輸功能，能夠在適當(dāng)?shù)拇碳は路只缮掀ぜ?xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、功能性成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的不同細(xì)胞類(lèi)型。單核細(xì)胞具有從循環(huán)中穿越到損傷/炎癥區(qū)域的能力，推測(cè)單核細(xì)胞具有“運(yùn)輸、修復(fù)”功能，可能修復(fù)局部炎癥失敗或運(yùn)輸炎癥物質(zhì)重返血液失敗，在血管內(nèi)皮細(xì)胞積聚，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致AS病變的發(fā)生。單核細(xì)胞可促進(jìn)纖維帽的不穩(wěn)定導(dǎo)致斑塊破裂[15]，主要由基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）合成和釋放引起?；罨木奘杉?xì)胞產(chǎn)生廣泛的裂解酶，包括MMP（例如MMP1，2，3，8，9和14）[16]。已經(jīng)證明[17]，在急性冠脈綜合征（ACS）患者易損斑塊區(qū)域中，MMPs升高，其表達(dá)和活性增強(qiáng)，斑塊易破裂，并導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈流向心肌的下游阻塞，引發(fā)心肌梗死。單核細(xì)胞在冠心病急性事件中的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及血栓形成和增大中具有促進(jìn)作用。單核細(xì)胞黏附于炎癥處受損組織的細(xì)胞外基質(zhì)[18]，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子TNFα、IL1和IL6（強(qiáng)效炎性細(xì)胞因子）的表達(dá)、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（成纖維細(xì)胞的有效化學(xué)引誘物和有絲分裂原）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）α和β（其通過(guò)刺激細(xì)胞外基質(zhì)釋放（其主要是來(lái)自心肌成纖維細(xì)胞的膠原）而促成纖維化、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞存活所必需的細(xì)胞因子）和胰島素樣生長(zhǎng)因子引發(fā)炎癥反應(yīng)。樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）[19]是專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞（APC），專門(mén)捕獲、處理和呈遞抗原（病毒、細(xì)菌、oxLDL和熱休克蛋白等），具有至關(guān)重要的作用，在免疫誘導(dǎo)和免疫控制過(guò)程中，幼稚T細(xì)胞可分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞具有重要的抗原遞呈和調(diào)節(jié)作用。DC易在小鼠易發(fā)生AS的內(nèi)膜處發(fā)現(xiàn)，在不易發(fā)生AS的血管部位很少發(fā)現(xiàn)。DC與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，在AS免疫反應(yīng)及炎癥中具有啟動(dòng)和調(diào)節(jié)的作用，參與AS的發(fā)生和發(fā)展。自然殺傷細(xì)胞（NK）[20]是啟動(dòng)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素，調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，為自身免疫系統(tǒng)提供保護(hù)，但是有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致冠心病患者外周血NK明顯減少，單核細(xì)胞產(chǎn)生的H2O2能夠誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致NK細(xì)胞活性下降，NK細(xì)胞與疾病的活動(dòng)性及TNF的含量呈負(fù)相關(guān)。

4.2.2獲得性免疫與AS的關(guān)系

T細(xì)胞和B細(xì)胞參與獲得性免疫[21]。T細(xì)胞可在內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放的黏附因子、趨化因子及炎癥因子的作用下，類(lèi)似單核巨噬細(xì)胞在AS斑塊部位聚集，并且進(jìn)一步分化、活化、分泌，與其他炎癥細(xì)胞一起，產(chǎn)生炎癥放大反應(yīng)，參與粥樣板塊的形成、進(jìn)展及惡化。在AS斑塊周?chē)缙诳梢园l(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞參與局部細(xì)胞因子的應(yīng)答，Lhotak.S[22]通過(guò)AS小鼠模型（ApoE/和LDLR/小鼠）和不同的生長(zhǎng)階段，用原位增殖Ki67和5溴脫氧尿嘧啶核苷（BrdU）病變‐固有細(xì)胞染色的方法，評(píng)估其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早中期階段病灶處單核巨噬細(xì)胞聚集增生明顯，在細(xì)胞凋亡和壞死發(fā)生之前，就有大量炎癥性的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，增殖性的T淋巴細(xì)胞為AS的發(fā)展和穩(wěn)定起了重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞有不同的亞群[23]，CD4+T淋巴細(xì)胞分化為T(mén)h1、Th2和Th17細(xì)胞系，在轉(zhuǎn)錄因子Tbet、γIFN、IL12、IL18作用下促進(jìn)Th1發(fā)生炎癥及釋放反應(yīng)，促進(jìn)AS的發(fā)展。γIFN可阻止平滑肌細(xì)胞的增殖，降低膠原的產(chǎn)生，促進(jìn)纖維帽變薄。IL18可刺激γIFN的產(chǎn)生，在血清中增加，是粥樣斑塊的穩(wěn)定性比較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。正常冠狀動(dòng)脈組織內(nèi)不表達(dá)CD40L[24]，但是在人AS組織中內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)具有免疫性的CD40L，其基因多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性及斑塊的破裂有很大的關(guān)系，CD40CD40L相互促進(jìn)Th1發(fā)生分化，參與AS的炎癥反應(yīng)。Th2細(xì)胞分泌IL4、IL5、IL10和IL13，并能激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體IgM，對(duì)Th1有一定的抑制作用，對(duì)AS也有一定的抑制作用。在急性免疫反應(yīng)中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）能被IL10和TGFβ誘導(dǎo)分化產(chǎn)生抗AS的作用[25]，IL10刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TIMP1（基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑），抑制金屬蛋白酶活性，具有抗AS的作用。Th17是一個(gè)新的細(xì)胞系[26]，IL17、IL17F、IL21和IL22可刺激其產(chǎn)生，IL23、IL6和 TGFβ可刺激Th17的分化產(chǎn)生IL17和γIFN，不僅對(duì)細(xì)菌、真菌具有重要的防御作用，還具有穩(wěn)定AS斑塊的作用。B細(xì)胞有抗AS的作用，可分為B1細(xì)胞和B2細(xì)胞兩個(gè)亞群[27]，用抗CD20治療后B2細(xì)胞明顯減少，B1細(xì)胞沒(méi)有變化，說(shuō)明B2細(xì)胞具有明顯致AS的作用。B2細(xì)胞致AS的作用可能與IgG抗體和IgE有關(guān)，研究表明[28]，冠心病患者和心肌梗死患者中，循環(huán)復(fù)合物oxLDLIgG升高與其有一定的相關(guān)性，冠心病患者IgE抗體比正常人升高，并被Helsinki心臟病研究中心作為心肌梗死的一個(gè)先兆標(biāo)志物。B1細(xì)胞產(chǎn)生IgM抗體，被證明具有很強(qiáng)的抗AS的作用。在凋亡細(xì)胞和oxLDL表面表達(dá)的OSE（氧化特異性抗原決定簇）IgM能識(shí)別抗原決定簇抗體，能抑制泡沫細(xì)胞的形成，并促進(jìn)其壞死。大量數(shù)據(jù)證明人體內(nèi)OSEIgM抗體具有保護(hù)作用?？筼xLDLIgM抗體與心血管疾病的不良反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。因此，我們可以通過(guò)減少B2細(xì)胞，增加B1細(xì)胞及其抗體的產(chǎn)生來(lái)預(yù)防AS。

5小結(jié)與展望

綜上所述，在AS病變過(guò)程中，危險(xiǎn)因素是誘因，氧化應(yīng)激引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，炎癥反應(yīng)貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化的始終，最終導(dǎo)致AS的形成。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮細(xì)胞的功能損傷參與 AS形成及發(fā)展，越來(lái)越被人們所接受和認(rèn)識(shí)，早期阻止氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能是逆轉(zhuǎn)AS斑塊形成的關(guān)鍵。AS炎癥反應(yīng)涉及的病理機(jī)制復(fù)雜，需要我們繼續(xù)研究和探索，積極控制危險(xiǎn)因素，阻斷冠狀動(dòng)脈氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的防治具有重要的意義。

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（收稿日期：2016-10-26修回日期：2017-04-07）

（編輯：梁明佩）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81460658）

作者簡(jiǎn)介：張世田，男，在讀碩士研究生，研究方向：冠心病中西醫(yī)結(jié)合治療的基礎(chǔ)與臨床研究。Email：93625430@qq.com

▲通信作者：黃岑漢。Email：h1975@qq.com