海洛因成癮者復(fù)吸相關(guān)低頻振幅特征的靜息態(tài)fMRI研究

李林斌，李哲，陳佳杰，劉潔蓉，魏璇，李瑋，王瑋，李強*

海洛因成癮者復(fù)吸相關(guān)低頻振幅特征的靜息態(tài)fMRI研究

李林斌1，李哲2，陳佳杰2，劉潔蓉2，魏璇2，李瑋2，王瑋2，李強2*

目的探討海洛因成癮者復(fù)吸相關(guān)的靜息態(tài)腦功能特征。材料與方法31例海洛因成癮者參加本前瞻性縱向靜息態(tài)功能磁共振研究，隨訪6個月后確定復(fù)吸組與非復(fù)吸組，分析兩組大腦低頻振幅差異，且分析差異區(qū)低頻振幅值與復(fù)吸行為的相關(guān)性。結(jié)果與非復(fù)吸組相比，復(fù)吸組低頻振幅值升高的腦區(qū)為右側(cè)前扣帶回、眶額回及顳中回，降低的腦區(qū)為左側(cè)海馬旁回、右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)梭狀回及左側(cè)頂下小葉。結(jié)論海洛因成癮復(fù)吸者與非復(fù)吸者大腦神經(jīng)活動存在明顯差異，控制功能的下降及學(xué)習(xí)記憶功能的異常增加與復(fù)吸行為密切相關(guān)，這些異常功能特征對海洛因成癮者復(fù)吸風(fēng)險具有一定的預(yù)測價值。

海洛因成癮；復(fù)吸；靜息態(tài)；磁共振成像

李林斌, 李哲, 陳佳杰, 等. 海洛因成癮者復(fù)吸相關(guān)低頻振幅特征的靜息態(tài)fMRI研究. 磁共振成像, 2017, 8(1): 22-25.

海洛因成癮是我國以及全世界亟待解決的重大的社會及醫(yī)學(xué)問題。美沙酮維持治療是國際公認(rèn)的對海洛因成癮治療有效果的方法，在幫助海洛因成癮患者戒除毒品中發(fā)揮著重要的作用。但美沙酮維持治療過程中仍存在較高的復(fù)吸率。如何防止復(fù)吸是目前海洛因成癮治療所面臨的重大挑戰(zhàn)和迫切需要解決的問題。復(fù)吸的機制目前仍不是很清楚，本研究擬采用靜息態(tài)磁共振成像中的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)的方法，評價復(fù)吸相關(guān)的大腦神經(jīng)活動特征，以期為進一步有針對性地指導(dǎo)成癮治療，降低復(fù)吸率提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 選擇受試者

招募西安灞橋區(qū)美沙酮門診的31例穩(wěn)定治療的海洛因成癮患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DSM-V標(biāo)準(zhǔn)，除尼古丁外無其他成癮行為；(2)美沙酮維持治療至少6個月，穩(wěn)定治療藥量至少1個月；(3)右利手，漢族；(4)年齡為30～45歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)目前或曾經(jīng)嚴(yán)重的精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(2)曾有頭顱外傷史；(3)曾有心血管病或內(nèi)分泌病史；(4)目前有臨床疾病或正在使用藥物；(5)磁共振禁忌證。

本研究方案經(jīng)過唐都醫(yī)院倫理委員會審查并批準(zhǔn)。每個被試均被告知研究內(nèi)容且填寫知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)采集

采用GE MRI 3.0 T Signa掃描設(shè)備。在正式實驗掃描前，為了讓受試者熟悉掃描環(huán)境，進行“模擬掃描”，持續(xù)1 min。正式掃描時，受試者被動注視黑色背景中心白色十字，不想特別的事情，頭部保持不動。功能影像采集用梯度平面回波序列(GRE-EPI)，掃描參數(shù)：重復(fù)時間2000 ms，回波時間30 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣64×64，層數(shù)32，層厚4 mm，層間距0 mm，反轉(zhuǎn)角90°，空間分辨率4 mm×4 mm×4 mm。結(jié)構(gòu)像采集用3D FSPGR T1WI序列，掃描參數(shù)：重復(fù)時間7.8 ms，回波時間3.0 ms，視野256 mm× 256 mm，矩陣256×256，層數(shù)166，層厚1 mm，層間距0 mm。空間分辨率1 mm×1 mm×1 mm。影像數(shù)據(jù)由經(jīng)驗豐富的放射科主治醫(yī)師進行讀片，以確保參與者中不存在腦內(nèi)器質(zhì)性病變。

1.3 復(fù)吸行為判斷標(biāo)準(zhǔn)

對所有參與者在影像數(shù)據(jù)采集后進行6個月隨訪。每次隨訪前3 d通知被試。每次隨訪進行尿檢和對海洛因使用情況進行評估。筆者認(rèn)為，任何海洛因的吸食和(或)使用其他物質(zhì)量的增加(如酒精)的都被認(rèn)為是復(fù)吸行為。確認(rèn)復(fù)吸的條件：在6個月的隨訪期間的任何時間：(1)海洛因尿檢陽性和(或)自我報告使用過海洛因；(2)自報使用其他物質(zhì)與基線水平進行比較增加50%以上。

1.4 數(shù)據(jù)處理

運用DPABI軟件對靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)進行預(yù)處理。包括時間校正、頭動矯正，標(biāo)準(zhǔn)化，空間平滑(8 mm高斯平滑核)。進而進行ALFF計算，并對其進行低頻濾波(0.01～0.08 Hz)。

1.5 統(tǒng)計分析

使用SPSS軟件對兩組人口學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。使用DPABI軟件對ALFF激活圖進行兩樣本t檢驗分析，統(tǒng)計閾值設(shè)為P＜0.05，Alphasim校正。以差異區(qū)峰值坐標(biāo)為球體中心，6 mm半徑為感興趣區(qū)，提取復(fù)吸組腦區(qū)ALFF值，并與復(fù)吸次數(shù)作相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

根據(jù)復(fù)吸評價依據(jù)，16名海洛因成癮者復(fù)吸，均表現(xiàn)為復(fù)吸海洛因，而非其他物質(zhì)(酒精)使用增加，復(fù)吸次數(shù)為(4.8±2.9)次，海洛因使用劑量為(1.2±1.1) g，其余15名海洛因成癮未復(fù)吸，兩組在吸煙情況、受教育程度、年齡、美沙酮食用情況和海洛因食用情況等方面均沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

2.2 fMRI結(jié)果

與非復(fù)吸組相比，復(fù)吸組右側(cè)前扣帶回、眶額回及顳中回的ALFF值減低，而左側(cè)海馬旁回、右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)梭狀回及左側(cè)頂下小葉的ALFF值增高(P＜0.01，AlphaSim校正，t=2.7633，cluster＞16)(圖1)。

2.3 相關(guān)分析

差異區(qū)ALFF值與復(fù)吸次數(shù)的相關(guān)分析無法滿足多重比較校正。

3 討論

本研究首次對海洛因成癮者復(fù)吸相關(guān)的靜息態(tài)腦功能特征進行研究，結(jié)果顯示，與非復(fù)吸者比復(fù)吸者在靜息狀態(tài)下，ALFF值顯著性降低的腦區(qū)包括右側(cè)前扣帶、眶額回、顳中回；ALFF值顯著性升高的腦區(qū)包括左側(cè)海馬旁回、右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)梭狀回及左側(cè)頂下小葉。該結(jié)果表明海洛因成癮者的復(fù)吸行為與抑制性控制，對毒品的記憶，視覺空間注意力等功能異常密切相關(guān)。

圖1 與非復(fù)吸組相比，復(fù)吸組ALFF值明顯降低的腦區(qū)(藍(lán)色)：右側(cè)前扣帶回、眶額回及顳中回；ALFF值明顯升高的腦區(qū)(紅色)：左側(cè)海馬旁回、右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)梭狀回及左側(cè)頂下小葉(P＜0.01，AlphaSim校正)Fig. 1 Compared with non relapser group, the relapser group demonstrated lower ALFF value (blue color) in right anterior cingulate cortex, orbitofrontal gyrus and middle temporal gyrus and greater ALFF value (red color) in left hippocampus, right posterior cingulate cortex, bilateral fusiform and left inferior parietal lobule (P＜0.01, corrected for AlphaSim).

前扣帶回皮層在基于獎賞的行為決策過程和認(rèn)知控制過程中發(fā)揮重要作用[1]， 同 時 參與覓藥行為[2]。內(nèi)側(cè)前額葉皮層同樣 參 與 行 為 決 策 ， 并參與情感信息處理和目標(biāo)導(dǎo)向行為計劃的制定過程[3]?？纛~回皮層在動機/驅(qū)動環(huán)路中發(fā)揮作用[4]，同時也參與毒品突顯性反應(yīng)、抑制性控制、情感調(diào)節(jié)等過程[5]。Goldstein等[6]曾利用Stroop任務(wù)研究發(fā)現(xiàn)，可卡因依賴者在毒品相關(guān)線索條件下執(zhí)行認(rèn)知控制任務(wù)時，前扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)眶額回皮層呈明顯負(fù)激活，其激活程度與行為學(xué)任務(wù)的正確率呈反比關(guān)系。海洛因成癮者盡管經(jīng)過美沙酮維持治療，復(fù)吸者在靜息狀態(tài)下認(rèn)知控制相關(guān)腦區(qū)的功能組織模式仍存在異常，可能與海洛因成癮者難以戒斷吸毒有關(guān)。Lyoo等發(fā)現(xiàn)顳葉皮層在海洛因成癮中起著重要的作用，藥物成癮者顳葉灰質(zhì)的密度是大幅度降低的[7]。有研究人員發(fā)現(xiàn)，海洛因成癮者與健康被試比較，表現(xiàn)為海洛因相關(guān)的前額葉、顳葉等區(qū)域的灰質(zhì)體積減小，而且海洛因使用的時間與其灰質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。說明藥物成癮者顳葉功能的異常與其灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷密切相關(guān)，海洛因復(fù)吸者顳葉ALFF值的減低與其復(fù)吸程度有一定的聯(lián)系，不同程度地反映了功能異常的顳葉對海洛因復(fù)吸行為的作用。

表1 海洛因成癮者人口學(xué)資料比較(x±s)Tab. 1 Comparison of demographic data of heroin addicts (x±s)

海洛因相關(guān)線索實驗表明海馬旁回活動異常的增加反映了對于感覺性刺激、情感、記憶處理過程異?；钴S[8-9]；扣帶回和背外側(cè)1前額葉皮層對海洛因相關(guān)線索的活動增加反映了異常的認(rèn)知控制處理過程[10]。結(jié)合本研究結(jié)果表明，海洛因成癮者即使經(jīng)過長期美沙酮維持治療后，其毒品的突顯性仍然明顯較高，同時抑制性控制能力被削弱，機動驅(qū)動回路和記憶回路的明顯激活，長此以往將形成一種正反饋回路，最終導(dǎo)致海洛因成癮者不顧任何后果的強迫性覓藥、復(fù)吸，難以戒斷。

梭狀回及頂下小葉與視覺空間注意力有關(guān)[11-12]。前期研究發(fā)現(xiàn)，海洛因成癮者在海洛因線索比中性線索條件下上述腦區(qū)明顯激活[13]，本研究結(jié)果中復(fù)吸者上述腦區(qū)活動異常增高，提示其視覺空間注意力異常的程度比非復(fù)吸者更大。

本研究還存在一些局限性值得注意：兩組的樣本少，在后續(xù)的研究中需增加被試數(shù)；在本研究中尚不能確定激活腦區(qū)之間的功能聯(lián)系，需在后續(xù)研究中嘗試采用因果分析方法確定信息流的方向與大小。

本研究首次對海洛因成癮者復(fù)吸相關(guān)的靜息態(tài)腦功能特征進行研究，結(jié)果提示海洛因成癮復(fù)吸者與非復(fù)吸者之間多個腦區(qū)靜息態(tài)腦功能存在差異，表明海洛因成癮者控制功能減弱以及學(xué)習(xí)記憶功能異常增加與復(fù)吸行為密切相關(guān)。

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Abnormal amplitude of low-frequency fluctuation associated with relapse behavior in heroin addict: a resting-state functional magnetic resonance image study

LI Lin-bin1, LI Zhe2, CHEN Jia-jie2, LIU Jie-rong2, WEI Xu-an2, LI Wei2, WANG Wei2, LI Qiang2*1Company 11, Battalion 3, The First Brigade of Cadets, Fourth Military Medical University, Xi’an, Shaanxi Province, Xi'an 710038, China
2Department of Radiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an, Shaanxi Province, Xi'an 710038, China
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Li Q, E-mail: tdqiangqiang@foxmail.com
Received 10 Nov 2016, Accepted 9 Dec 2016
ACKNOWLEDGMENTSThis work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (NO. 81671661, 81371532).

Objective:To investigate the characteristics of the relapse related brain function of heroin addicts during the resting state.Materials and Methods:Thirty-one heroin addicts were included in a prospective longitudinal study of resting state functional magnetic resonance imaging. The relapse group and non relapse group were determined after six month-follow-up, and the differences in amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF) value between two groups were analyzed. Then the relationship between ALFF value of differential regions and relapse behavior was analyzed.Results:Compared with non relapse group, the relapse group demonstrated significantly greater ALFF value in the right anterior cingulate gyrus, orbitofrontal gyrus and temporal gyrus, demonstrated lower ALFF value in the left parahippocampal gyrus, right posterior cingulate gyrus, bilateral fusiform gyrus and left inferior parietal lobule. No significantly relationship between the ALFF value of differential brain regions and relapse behavior was found.Conclusions:The relapses and non-relapses vary significantly in the brain function, the decline of control function and the abnormal increase of learning and memory function are closely related with relapse behavior. These abnormal functional characteristics have a certain predictive value for the relapse risk of heroin addicts.

Heroin addiction; Relapse; Resting state; Magnetic resonance imaging

國家自然科學(xué)基金(編號：81671661、81371532)

1. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅三營十一連，西安 710038

李強，E-mail：tdqiangqiang@foxmail. com

2016-11-10

R445.2；R322.81

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.01.006

2. 第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射診斷科，西安 710038

接受日期：2016-12-09