TNIP1在人自身免疫疾病中的功能及作用機(jī)制

顧桓++++++王文學(xué)++++++李曉嵐++++++李梅章

[摘要]腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1（TNIP1），又稱(chēng)A20結(jié)合抑制NF-κB激活因子（ABIN1）。TNIP1既能結(jié)合抑制跨膜受體如TNF-αR、EGFR和TOLL樣受體，又能結(jié)合抑制核受體如PPAR、RAR?，F(xiàn)在，TNIP1的研究主要集中于TNIP1在炎癥和自身免疫疾病如銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中的作用機(jī)制研究，本文綜述TNIP1在人自身免疫疾病中的功能、作用機(jī)制及研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]TNIP1；A20；TNFα；NF-κB；自身免疫疾病

[中圖分類(lèi)號(hào)] R392 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）03（c）-0018-05

[Abstract]TNFAIP-interacting protein 1 （TNIP1） also called A20-binding inhibitor of NF-κB ctivation （ABIN1），and TNIP1 can combine and inhibit transmembrane receptors，such as TNF-αR，EGFR and TOLL sample receptor，and it can combine and inhibit nuclear receptor，such as PPAR and RAR.Current studies mainly focus on function and molecular pathways of TNIP1 on inflammation and autoimmune diseases，such as psoriasis vulgaris，rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.This view summarized recent studies following the function and mechanism of TNIP1 in human autoimmune diseases.

[Key words]TNIP1；A20；TNFα；NF-κB；Autoimmune disease

自身免疫的疾病（autoimmune disease）是指自身組織或器官與自身的抗原發(fā)生應(yīng)答反應(yīng)造成自身器官或組織的損害，如銀屑病（psoriasis vulgaris）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）等許多疾病相繼被列為自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞中腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3相互作用蛋白1（TNFAIP3-interacting protein 1，TNIP1）與其細(xì)胞表面CD4的抗原增加及其相關(guān)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)有密切聯(lián)系，這表明TNIP1基因可能與多種自身免疫疾病的發(fā)病有關(guān)，本文將對(duì)TNIP1 基因在三種自身免疫疾病中的作用機(jī)制及相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 TNIP1的結(jié)構(gòu)和功能

1.1 TNIP1的結(jié)構(gòu)

人類(lèi)的TNIP1基因位于染色體5q32-33.1上[1]，由18個(gè)外顯子組成，其編碼序列由2～18號(hào)外顯子組成并且1號(hào)外顯子不可譯。18號(hào)外顯子中的選擇性剪接結(jié)合位點(diǎn)不同。此外，其他的選擇性拼接變體已經(jīng)被確認(rèn)[2]，TNIP1基因翻譯的蛋白質(zhì)存在兩種亞型，分別為ABIN1α和ABIN1β，相對(duì)分子量均為72 kDa，兩個(gè)亞型的蛋白質(zhì)只在其C端區(qū)域有區(qū)別[1]。鼠源的TINP1蛋白質(zhì)同樣存在兩種形式的亞型，但由于兩種亞型的蛋白質(zhì)起始于不同的甲硫氨酸，因此兩者的剪接異構(gòu)體位于N端而非C端。其相對(duì)分子量分別為72 kDa和68 kDa[3]。在其mRNA水平，TNIP1在組織中廣泛表達(dá)，且在骨骼肌、外周血淋巴細(xì)胞和脾臟中表達(dá)量較高[4]。研究表明，TNIP1在人體的平衡免疫細(xì)胞系（MOLT-4、Jurkat和HL60）中也存在TNIP1 mRNA的表達(dá)，且TNIP1在人類(lèi)的免疫細(xì)胞及器官中都有較高的表達(dá)，同時(shí)TNIP1的多態(tài)性與自身免疫及免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)。

1.2 TNIP1的功能

TNIP1蛋白的主要功能結(jié)構(gòu)域已經(jīng)被確定，其包括ABIN homology domains（AHD）和UBAN兩個(gè)區(qū)域。在TNIP的蛋白家族中，其功能結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列是高度保守的，被稱(chēng)之為ABIN的同源區(qū)域（AHD）1-4，AHD1區(qū)域的主要功能是介導(dǎo)TNIP與A20結(jié)合。另有研究表明在TNIP蛋白家族中AHD2區(qū)域與核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）相關(guān)信號(hào)通路的重要調(diào)控蛋白IKKγ和NEMO的泛素結(jié)合域（ubiquitin-binding domain，UDB）的氨基酸序列存在高度保守[5]，并且AHD2區(qū)域同樣可以與泛素結(jié)合，因此把AHD2和NEMO中的UBD統(tǒng)稱(chēng)為UBAN[6]。目前還未見(jiàn)對(duì)AHD3和AHD4相關(guān)功能的報(bào)道。另外所有TNIP蛋白的C末端均含有一個(gè)NEMO結(jié)合域（NEMO binding domain，NBD），Beyaert的研究表明若失去C末端的NBD結(jié)合域的AHD2也無(wú)抑制NF-κB的功能[7]。通過(guò)UBAN、AHD1和NBD的研究結(jié)果表明，TNIP1蛋白具有抑制NF-κB活性的功能。

2 TNIP1對(duì)NF-κB反饋調(diào)節(jié)

2.1兩種經(jīng)典的NF-κB活化信號(hào)途徑

NF-κB家族包括五個(gè)成員形成同源或異源二聚體。不同的NF-κB抑制蛋白與NF-κB結(jié)合形成無(wú)活性的NF-κB存在于細(xì)胞質(zhì)中，兩種NF-κB活化途徑已經(jīng)被確認(rèn)[8]。許多刺激物如TNFα，激活經(jīng)典的NF-κB途徑，這條途徑包含IKKβ（IκB激活酶β）調(diào)節(jié)的對(duì)IκBα的磷酸化。IKKβ是IκB kinases（IKKs）復(fù)合物中的一員， IKKs是由IKKα和IKKβ以及調(diào)節(jié)亞基IKKγ三個(gè)亞基組成的復(fù)合物， IKKα和IKKβ 都包含相似的結(jié)構(gòu)，且兩者具有52 %的同源性。IKKβ在IκBα的激活過(guò)程中主要作用是引起IκBα的快速磷酸化和被26S蛋白酶降解[9]，因此釋放出NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核參與細(xì)胞活動(dòng)。特殊的刺激物如淋巴毒素1活化另一NF-κB途徑[10]，這條途徑包含IKKα調(diào)節(jié)的對(duì)p100的磷酸化，這使部分的p100降解成為p52和形成Rel/p52二聚體。這些降解產(chǎn)物能激活另一組基因，這條傳導(dǎo)通路同樣包含NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK），這一激酶反過(guò)來(lái)作為IKKα的激酶[11]。另外，TNIP1能顯著的和蛋白A20結(jié)合抑制IκB家族成員的磷酸化，最終沉默因TNF處理的細(xì)胞中的NF-κB的激活，同時(shí)TNIP1能被TNF或脂多糖 （lipopolysaccharide，LPS）以依賴(lài)NF-κB的方式強(qiáng)烈的上調(diào)，表明TNIP1起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)NF-κB激活的作用[12]。

2.2鋅指蛋白A20對(duì)NF-κB的負(fù)反饋調(diào)節(jié)

腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白質(zhì)3 （tumor necrosis factor alpha-induced protein 3，TNFAIP3）又稱(chēng)鋅指蛋白A20，是Dixit等在1990年發(fā)現(xiàn)的，人類(lèi)的TNFAIP3中內(nèi)含一個(gè)由2370個(gè)核苷組成的開(kāi)放讀碼框， 其翻譯的的蛋白A20相對(duì)分子量90 kDa，由790個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。A20有兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，分別是N末端區(qū)的1～385區(qū)域和C末端區(qū)386～775區(qū)域，其中N末端區(qū)是A20蛋白的特征結(jié)構(gòu)域。C末端區(qū)域是鋅指蛋白區(qū)，有7個(gè)特征性的Cys-Cys鋅指結(jié)構(gòu)[13]。

在TNFα、IL-1、CD40、細(xì)菌脂多糖LPS、EB病毒LPM1蛋白人T細(xì)胞白血病病毒Tax蛋白等刺激物的作用下都可使細(xì)胞內(nèi)鋅指蛋白A20的表達(dá)增高，但A20的增高具有NF-κB依賴(lài)性。研究發(fā)現(xiàn)，其啟動(dòng)子上有兩個(gè)NF-κB結(jié)合位點(diǎn)。在TNFα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活過(guò)程中，這兩個(gè)κB結(jié)合位點(diǎn)都會(huì)與NF-κB結(jié)合[14]。而過(guò)表達(dá)的A20對(duì)NF-κB的激活具有負(fù)調(diào)節(jié)作用[15]，在高表達(dá)NF-κB的小鼠支氣管上皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)染A20后發(fā)現(xiàn)NF-κB的活性明顯受到抑制[16]。相反，在對(duì)A20缺陷型小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，該小鼠對(duì)TNFα的刺激非常敏感并伴隨有多器官炎癥。一系列實(shí)驗(yàn)表明A20不但能抑制TNFα所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，還可抑制NF-κB的過(guò)度激活[17]。Klinkenberg等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，A20的C末端386～775區(qū)域中的7個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)中只要有4個(gè)就可以對(duì)NF-κB的活性起到抑制作用，并且對(duì)這4個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)并無(wú)特殊的要求。近年來(lái)，Boone等[16，18]的研究發(fā)現(xiàn)A20還具有兩種相反的酶活性功能，去泛素化和泛素化（de-ubiquitinationandubiquitination）。研究表明，在NF-κB信號(hào)通路中有多種中介物如IκB、TNFR-1、TRAF2、RIP、IKKγ等在受到TNFα刺激后均發(fā)生泛素化[19]。Wertz等認(rèn)為，A20可能是先通過(guò)其去泛素化活性使RIP去泛素化，之后通過(guò)其鋅指結(jié)構(gòu)的泛素化活性再使RIPLys48泛素化，通過(guò)泛素化和去泛素化這一過(guò)程使RIP降解，從而達(dá)到對(duì)NF-κB活化的抑制作用[20]。此外還有研究表明，A20還可使TRAF6去泛素化從而達(dá)到抑制NF-κB激活作用[21]。

綜上所述，鋅指蛋白A20通過(guò)對(duì)NF-κB通路中的RIP、TRAF6去泛素化和泛素化作用，進(jìn)而負(fù)調(diào)節(jié)NF-κB活性， 抑制NF-κB的激活。而TNFAIP3基因的表達(dá)又依賴(lài)于NF-κB的激活，這說(shuō)明A20對(duì)NF-κB具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

2.3 TNIP1對(duì)NF-κB的負(fù)反饋調(diào)節(jié)

在人體TNIP1廣泛表達(dá)組織和細(xì)胞中，在骨骼肌、外周血淋巴細(xì)胞和脾臟中都呈較高表達(dá)，而腦中表達(dá)量較低。研究顯示，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞（finroblast-like synovioctes，F(xiàn)LS）受到TNFα刺激后， FLS內(nèi)的TNIP1表達(dá)量明顯上調(diào)。而通過(guò)抑制NF-κB的活性， 細(xì)胞中TNIP1表達(dá)量也明顯地下調(diào)，表明在FLS中TNIP1的表達(dá)與NF-κB的活性有關(guān)[22]。在呼吸道上皮細(xì)胞中過(guò)表達(dá)TNIP1，可有效抑制NF-κB的活化，從而抑制其引起的各種炎癥反應(yīng)[23]。

在TNIP家族中同源序列AHD1和AHD2是高度保守的。IKKγ的C端相關(guān)蛋白NRP中都含有TNIP家族中AHD2的同源序列且高度保守，這表明TNIP家族中AHD2的一個(gè)重要功能是抑制NF-κB的活性，而突變或失去AHD2區(qū)域，即使高表達(dá)TNIP1，也不能有效抑制NF-κB[24]。Mauro等的研究顯示，ATNIP1與IKKγ/NEMO相結(jié)合誘導(dǎo)A20和IKKγ/NEMO作用，使A20對(duì)IKKγ去泛素化，進(jìn)一步抑制NF-κB的激活[25]。進(jìn)一步研究顯示，TNIP1 AHD1區(qū)可與A20結(jié)合，說(shuō)明TNIP對(duì)NF-κB的抑制作用是與A20共同作用在IKKγ實(shí)現(xiàn)的。

3 TNIP1基因在自身免疫疾病中的作用機(jī)制

3.1 TNIP1基因在尋常型銀屑病中的作用機(jī)制

尋常型銀屑病也稱(chēng)銀屑?。╬soriasis vulgaris），是一種常見(jiàn)的因免疫系統(tǒng)紊亂介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，尋常型銀屑病的發(fā)病原理是NF-κB的過(guò)度激活導(dǎo)致[26]。近年來(lái)對(duì)尋常型銀屑病研究發(fā)現(xiàn)TNIP1和TNFAIP3為其發(fā)病的易感基因，這兩個(gè)基因所編碼的蛋白質(zhì)相互結(jié)合，通過(guò)阻止NF-κB激活和抑制其入核轉(zhuǎn)錄的發(fā)生，從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而抑制銀屑病的病程[26]。研究還發(fā)現(xiàn)在高加索人群中TNIP1基因的5q32-q33.1序列與尋常型銀屑病的發(fā)病有關(guān)[27]。通過(guò)使用Genome-wide association study（GWAS）研究分析法分析了中國(guó)漢族群體中的銀屑病患者后發(fā)現(xiàn)，其患者體內(nèi)的TNIP1基因single nucleotide polymorphism（SNP）rs17728338的表達(dá)量高于其他TNIP1基因的SNP的表達(dá)量[1]，并且通過(guò)qPCR技術(shù)對(duì)尋常型銀屑病患者患病皮膚組織、患者正常皮膚組織以及健康志愿者的正常皮膚組織中TNIP1基因的mRNA水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者的皮膚組織相比患有嚴(yán)重尋常型銀屑病患者的患病皮膚組織中TNIP1基因的mRNA表達(dá)水平較低，而在早期尋常型銀屑病患者的患病皮膚組織和正常皮膚組織中TNIP1基因的mRNA表達(dá)水平無(wú)明顯差異[28]，這表明TNIP1基因的異常表達(dá)可能是尋常型銀屑病發(fā)病原因之一。

3.2 TNIP1基因在SLE中的作用機(jī)制

SLE是免疫系統(tǒng)功能紊亂所導(dǎo)致的系統(tǒng)性慢性炎癥性疾病。該疾病的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)多種器官及系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終對(duì)自身造成嚴(yán)重?fù)p傷。廣泛認(rèn)為有多種因素與SLE的發(fā)病有關(guān)，主要是環(huán)境因素和遺傳因素，其中遺傳因素在疾病的發(fā)展中扮演著重要角色[29]。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面CD4抗原增加和其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都與TNIP1基因表達(dá)有關(guān)[30]，ERK（extracellular-signalregulate kinase）家族蛋白在細(xì)胞的增殖與分化方面起到重要調(diào)節(jié)作用，具有抑制細(xì)胞凋亡的功能[31]。過(guò)表達(dá)T細(xì)胞中的TNIP1導(dǎo)致T細(xì)胞表面CD4抗原分子的增加，從而對(duì)ERK蛋白家族的激活起到抑制作用，表明在T、B淋巴細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程中TNIP1起到重要的調(diào)節(jié)作用，并最終導(dǎo)致SLE的發(fā)生[32]。近年來(lái)對(duì)TNIP1基因SNP位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，在與TNIP1相關(guān)的所有SNP位點(diǎn)中有七個(gè)SNP位點(diǎn)與中國(guó)漢族人群SLE的發(fā)生及發(fā)展高度相關(guān)[33]。Kalergis在研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠IκB蛋白的表達(dá)量明顯下調(diào)，IκB蛋白對(duì)NF-κB的活性具有抑制作用，并且還發(fā)現(xiàn)A20和TNIP1蛋白的表達(dá)量也出現(xiàn)了明顯的降低，并導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的過(guò)度激活，最終導(dǎo)致了SLE 的發(fā)生。Kalergis在Fcγ受體缺陷的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)多種NF-κB的抑制因子的表達(dá)量均有明顯的下調(diào)。這種小鼠模型中出現(xiàn)SLE病理癥狀，通過(guò)對(duì)Fcγ受體缺陷的小鼠使用NF-κB抑制劑可緩減這種癥狀[28]。與正常人相比，SLE患者的PBMC（peripheral blood mononuclear cell）中，活性NF-κB表達(dá)量明顯升高。在細(xì)胞中異常表達(dá)TNIP1可能還影響了受體相互作用蛋白（RIP）的表達(dá)，而受體相互作用蛋白在IκB 激酶復(fù)合物中起到重要作用，受體相互作用蛋白的存在激活了IKK，而活化的IKK引起IκB降解最終導(dǎo)致NF-κB的活化[18]。

相關(guān)研究一致認(rèn)為，SLE的核心發(fā)病機(jī)制是B細(xì)胞和T細(xì)胞紊亂及異常造成的，而TNIP1通過(guò)與鋅脂蛋白A20結(jié)合抑制了NF-κB活性，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并且T細(xì)胞中TNIP1的表達(dá)對(duì)T細(xì)胞表面抗原CD4的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，因此，在SLE中TNIP1低表達(dá)導(dǎo)致了NF-κB的異?；罨罱K導(dǎo)致了SLE的發(fā)生。

3.3 TNIP1基因在RA中的作用機(jī)制

RA是由于巨噬細(xì)胞受TNFα的刺激，激活了下游的成纖維滑膜細(xì)胞（FLS）產(chǎn)生的大量炎癥因子，最終形成一種慢性炎癥反應(yīng)[35]。Gallagher等的研究顯示，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜活性檢測(cè)中TNIP1基因的mRNA呈高水平表達(dá)[34]；在RA患者的FLS中促炎因子的活性與TNIP1和TNIP3的表達(dá)量成正相關(guān)； Hideya lgarashi等的研究發(fā)現(xiàn)RA患者的FLS細(xì)胞在受到TNFα的刺激后細(xì)胞內(nèi)TNIP1和促炎因子的含量會(huì)同時(shí)升高。通過(guò)凝膠遷移或電泳遷移率實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在受到TNFα的刺激后RA患者的FLS中高表達(dá)的TNIP1不但抑制了NF-κB的活性，同時(shí)促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)。通過(guò)慢病毒使FLS中的TNIP1基因沉默后發(fā)現(xiàn)，在TNAα的刺激下炎癥因子的表達(dá)量不會(huì)上升，因此，在RA中TNIP1并沒(méi)有抑制NF-κB的活性從而對(duì)抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，高表達(dá)的TNIP1與RA的發(fā)生及發(fā)展具有密切的關(guān)系[34]。

4結(jié)語(yǔ)

綜上所述，TNIP1蛋白能抑制TNFα誘導(dǎo)的NF-κB活性。在各種自身免疫疾病中均發(fā)現(xiàn)TNIP1表達(dá)異常，說(shuō)明其與自身免疫疾病的發(fā)生與發(fā)展存在密切的相互關(guān)系。在缺失TNIP1的小鼠模型中細(xì)胞及胚胎都無(wú)法存活，說(shuō)明TNIP1在維持細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和抗凋亡方面扮演著重要的角色。TNIP1的生物學(xué)功能是通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB活性實(shí)現(xiàn)的，在NF-κB信號(hào)途徑，TNIP1與蛋白A20結(jié)合，使A20對(duì)IKKγ進(jìn)行去泛素化作用進(jìn)一步阻止IκBα的激活和降解 ，最終抑制活性NF-κB入核。目前針對(duì)TNIP1的研究還處于初步階段，其在自身免疫疾病中的作用機(jī)制還不是十分清楚?，F(xiàn)階段的研究表明，TNIP1可能是一種銜接蛋白，拉近A20與RIP /IKKγ的空間距離促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生。研究 TNIP1 與不同信號(hào)途徑之間的相互關(guān)系，對(duì)闡明在自身免疫疾病中TNIP1的分子作用機(jī)制及生物學(xué)功能具有重要意義，為治療自身免疫疾病提供了一個(gè)新的思路。

5展望

伴隨著全新的醫(yī)療方法的不斷出現(xiàn)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及人類(lèi)基因組計(jì)劃（human genome project，HGP）的完成，通過(guò)更為細(xì)致和完善的研究將使TNIP1基因在各種自身免疫疾病中的功能及作用機(jī)制得以闡明，不但為提高治療效果和控制疾病發(fā)展提供幫助，還為治療自身免疫疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供了全新的思路，同時(shí)為相關(guān)疾病的臨床治療、等級(jí)評(píng)定和預(yù)后效果分析等方面也提供了一個(gè)理論基礎(chǔ)。

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