活性維生素D濃度與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究

岳榮榮+李子玲

[摘要] 世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2030年，約有3億6 600萬人將被診斷為糖尿病，微血管病變是長期高血糖所致的結(jié)果，在多個器官呈進(jìn)行性改變，糖尿病腎病是其中的一種。糖尿病腎病的發(fā)展涉及多種機制，如腎小球血流動力學(xué)改變引起腎臟病變，氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)和纖維化等。在糖尿病患者中，糖尿病腎病（DN）已成為終末期腎?。‥RSD）發(fā)生和死亡的重要原因?；钚跃S生素D一直以來作為鈣磷及骨代謝的調(diào)節(jié)劑，但近年來眾多的研究表明1，25-二羥維生素D3發(fā)揮了對腎臟的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用超越了其調(diào)節(jié)礦物代謝的經(jīng)典模式。該文就活性維生素D濃度與2型糖尿病腎病的相關(guān)性研究作一綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 1，25-二羥維生素D3；2型糖尿病；糖尿病腎病

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）01（a）-0081-02

Research on Correlation between Active Vitamin D Concentration and Type 2 Diabetic Nephropathy

YUE Rong-rong， LI Zi-ling

1.Inner Mongolia Medical University， Hohhot， Inner Mongolia， 010110 China；2.Department of endocrinology， Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， 014010 China

[Abstract] WHO predicts that there are 366 million people diagnosed with diabetes in 2030， the microvascular disease is a result caused by long-term hypertension， the development of diabetic nephropathy involves in multiple mechanism， such as renal disease caused by the glomerular hemodynamics change， oxidative stress， inflammation reaction and fibration， in patients with diabetes， DN has been the important cause of occurrence of ERSD and death， and active vitamin D has always been the regulator of calcium phosphorus and bone metabolism， but multiple researches in recent years showed that 1， 25- dihydroxycholecalciferol D3 played a protection role in renal， and the paper elaborates the correlation between active vitamin D concentration and type 2 diabetic nephropathy.

[Key words] 1， 25- dihydroxycholecalciferol D3； Type 2 diabetes； Diabetic nephropathy

1 1，25（OH）2D3的概述

維生素D是一種脂溶性羥基衍生物，主要表現(xiàn)為維生素D3和維生素D2兩種形式[1]，其主要來源是皮膚細(xì)胞中的7-脫氫膽固醇在特定波長的陽光紫外線催化而成，此外維生素D3可以在食物來源，包括魚類，雞蛋，牛肉，和扁平，而維生素D2可以在食用蘑菇和苜蓿發(fā)現(xiàn)。1，25-二羥維生素D3（1，25（OH）2D3）主要在腎臟合成，但同時可在富含1α-羥化酶的前列腺、乳房、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、胰島B細(xì)胞，胃腸道和皮膚等靶組織細(xì)胞如中合成。1，25（OH）2D3通過與靶組織細(xì)胞內(nèi)的維生素 D受體（VDR）結(jié)合，激活多種轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

2 1，25（OH）2D3與糖尿病

維生素D缺乏與多種慢性病的發(fā)生相關(guān)，有報道稱維生素D缺乏可損害胰島素分泌，同時增加肝臟胰島素抵抗，補充維生素D可通過調(diào)節(jié)AMPK通路介導(dǎo)的鈣調(diào)素和/或Akt / Notch信號，或通過對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的間接影響，調(diào)節(jié)肝臟的胰島素抵抗，從而減少糖尿病的嚴(yán)重程度。近期2項大型前瞻性隊列研究表明1，25-二羥維生素D3濃度和2型糖尿病的患病率及血糖調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)[2]呈負(fù)相關(guān)，Mendelian隨機對照研究表明1，25-二羥維生素D3和2型糖尿病之間是否存在因果關(guān)系尚無明確定論[3]，同時也有研究表明增加1，25-二羥維生素D3的濃度反而會升高空腹血糖、2 h血糖、糖化血紅蛋白，同時降低胰島β細(xì)胞功能，從而增加空腹血糖調(diào)節(jié)受損及2型糖尿病患病的幾率[4]。

2.1 調(diào)控RAS素系統(tǒng)

腎臟是維生素D作用的基本靶器官，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活是糖尿病腎病發(fā)展的重要致病機制之一。Li等研究表明在VDR基因敲除的小鼠模型中可見血漿腎素活性和血漿血管緊張素II濃度有顯著升高，同時一個缺乏1α-羥化酶的小鼠模型也表現(xiàn)出RAS活性表達(dá)增強。大量的動物試驗研究表明[5]VDR激活劑1，25-二羥維生素D3可負(fù)調(diào)節(jié)腎素的表達(dá)，實現(xiàn)對RAS系統(tǒng)的負(fù)反饋調(diào)控。Pietro Ravani等研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D水平與腎小球率過濾呈正相關(guān)。

2.2 保護(hù)足細(xì)胞

足細(xì)胞損傷是糖尿病腎病早期重要的分子病理特征，同時是蛋白尿形成及腎小球硬化的重要因素之一，1，25-二羥維生素D3可通過抑制MCP-1的表達(dá)，減少足細(xì)胞損傷，有研究[6]發(fā)現(xiàn)在 DM 大鼠中補充活性維生素D可抑制腎臟中TRPC6的表達(dá)，從而可見腎臟病理損傷包括電鏡下所見的腎小球基底膜厚度及足突融合程度較DN組明顯減輕，而且尿蛋白量明顯降低，發(fā)揮了對腎臟的保護(hù)作用。

2.3 抑制炎性因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

炎性細(xì)胞浸潤是糖尿病腎病常見的病理特征，巨噬細(xì)胞是促進(jìn)炎性因子產(chǎn)生和腎小管間質(zhì)纖維化的重要介質(zhì)。M1型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1、IL-12等炎性因子，進(jìn)一步加重腎損傷。M2型巨噬細(xì)胞具有抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織重塑的作用，最終促進(jìn)腎臟功能的恢復(fù)[7]。在糖尿病腎病早期，維生素D抑制M1型巨噬細(xì)胞浸潤，后期促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)[7]，經(jīng)過維生素D的治療后，M1表型標(biāo)志的炎性因子減少，M2表型的的因子增加，證明了維生素D具有在高血糖狀態(tài)下誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2型的作用，從而減緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

3 1，25（OH）2D3在DN中應(yīng)用

糖尿病腎病患者廣泛缺乏維生素D，補充活性維生素D后不僅可以降低多種生化指標(biāo)參數(shù)，還可以減少蛋白尿，目前還未有任何明顯的不良反應(yīng)報道[8]。NHANESⅢ研究表明對于維生素D充足的患者，1，25（OH）2D3，尿白蛋白 / 肌酐，尿 MCP-1 / 肌酐沒有顯著變化。維生素D缺乏的2型糖尿病腎病患者在給予膽骨化醇治療后可以顯著降低UACR，UACR在予活性維生素D3治療后的最初2個月下降最明顯，同時伴有 25（OH）2D3的濃度均有明顯上升，但治療效果并未維持到4～6個月。

4 結(jié)語

糖尿病腎病致殘及病死率高，且終末期患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，已成為嚴(yán)重威脅健康的公共衛(wèi)生問題。有研究表明活性維生素D缺乏和不足可加速2型糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展；而2型糖尿病患者同時又由于嚴(yán)格的飲食控制、維生素D從食物中攝入的減少將加重活性維生素D缺乏。目前已有大量的數(shù)據(jù)表明活性維生素D具有確切的腎臟保護(hù)作用，但大劑量的活性維生素D引起的高鈣血癥等問題一直是人們所擔(dān)心的，但同時有報道，患者在肝腎功能正常的情況下連續(xù)應(yīng)用6個月生理劑量的活性維生素D，其尿鈣值的測定值是在安全范圍內(nèi)的，不易引起泌尿系結(jié)石[9]。在動物試驗中發(fā)現(xiàn)激活維生素D受體具有抗炎及減少蛋白尿的作用，在VITAL III 期試驗中表明對排泄白蛋白尿的2型糖尿病患者給予帕里骨化醇 2 μg/d的治療會降低白蛋白尿的排泄，然而一些患者耐受性差，能否通過補充活性維生素D延緩糖尿病腎病的進(jìn)展尚需進(jìn)一步臨床研究證實。

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（收稿日期：2016-09-22）