重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療老年性癡呆的效果及安全性

李如玉，趙希武，楊海波，孟憲春，孫洪敏，王繼陽(yáng)

(大慶市第三醫(yī)院，黑龍江 大慶 163712)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療老年性癡呆的效果及安全性

李如玉，趙希武，楊海波，孟憲春，孫洪敏，王繼陽(yáng)

(大慶市第三醫(yī)院，黑龍江 大慶 163712)

目的 探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)老年性癡呆(AD)患者認(rèn)知功能的效果及安全性。方法 以2015年1月-2016年10月在黑龍江省大慶市第三醫(yī)院和大慶市龍南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，符合《國(guó)際疾病分類(lèi)(第10版)》(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例AD患者為研究對(duì)象，采用最小不平衡指數(shù)法分為研究組和對(duì)照組各30例；研究組給予20 Hz rTMS 治療；對(duì)照組給予rTMS假刺激治療。每周5次，共8周。治療前后分別進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(MoCA)、阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表(ADAS-cog)評(píng)定。結(jié)果 治療前兩組一般資料和MMSE、MoCA、ADAS-cog評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療8周后，兩組MMSE、MoCA、ADAS-cog評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 高頻(20 Hz)rTMS可能有助于改善AD患者認(rèn)知功能，且安全性較好。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；老年性癡呆；療效；安全性

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)稱(chēng)為老年性癡呆。中國(guó)正處于快速老齡化階段，AD的患病率逐年提升，目前患病人數(shù)已超過(guò)600萬(wàn)，是發(fā)生于老年前期、以記憶力減退為核心癥狀的神經(jīng)退行性疾病，隨著病程的發(fā)展，患者認(rèn)知功能全面受損，生活自理能力喪失，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共健康問(wèn)題。AD的藥物治療以乙酰膽堿酯酶抑制劑—鹽酸多奈哌齊等為主，雖然對(duì)部分患者有一定效果，但總體療效不滿(mǎn)意，因此安全有效的非藥物治療手段近年來(lái)受到廣泛關(guān)注[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種相對(duì)無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)傷、安全性高的物理治療，作為新技術(shù)應(yīng)用到神經(jīng)精神領(lǐng)域基礎(chǔ)和臨床研究中，可以改善神經(jīng)精神疾病患者的認(rèn)知功能，但對(duì)于rTMS治療認(rèn)知功能障礙的具體參數(shù)報(bào)道不一[2-3]。本研究選擇高頻(20 Hz)、刺激強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的100%、刺激時(shí)間4 s、間歇時(shí)間56 s、總串?dāng)?shù)1 500串的參數(shù)設(shè)置，對(duì)照組假性刺激，頻率、強(qiáng)度、刺激時(shí)間、間歇時(shí)間、總串?dāng)?shù)等刺激參數(shù)同研究組，觀(guān)察rTMS治療AD的效果及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

以 2015年1月-2016年10月在黑龍江省大慶市第三醫(yī)院門(mén)診及大慶市龍南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的AD患者為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病分類(lèi)(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)分≤26分；③入組前一周未使用乙酰膽堿酯酶抑制劑；④監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管性癡呆、腦外傷所致的癡呆；②有嚴(yán)重心臟病及植入心臟起搏器、心臟血管放置支架術(shù)等情況；③有癲癇發(fā)作史及磁過(guò)敏史。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共60例，采用最小不平衡指數(shù)法分為研究組和對(duì)照組各30例。研究組男性16例，女性14例；年齡(68.5±4.8)歲；病程(1.5±0.6)年；平均受教育年限(12.5±2.3)年。對(duì)照組男性16例，女性14例，年齡(68.7±4.8)；病程(1.6±0.3)年；平均受教育年限(11.1±2.8)年。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 方法

兩組分別給予抗膽堿酯酶藥-鹽酸多奈哌齊[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，H20050978]治療，每晚5 mg口服，連續(xù)服用8周。研究組加用rTMS治療，采用英國(guó)Magstim 公司生產(chǎn)的 RAPID 型rTMS治療儀，8字型線(xiàn)圈，平行放置于患者左右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DPFC)即刺激位點(diǎn)，交替治療，根據(jù)AD癥狀特點(diǎn)選用刺激頻率在20 Hz、刺激強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的100%、刺激時(shí)間4 s、刺激間歇時(shí)間56 s、總刺激數(shù)1 500串等治療參數(shù)，每周5次，共8周為一個(gè)療程；對(duì)照組給予假刺激治療(8字型線(xiàn)圈垂直放于患者DPFC部位)，刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激間歇時(shí)間、刺激數(shù)等刺激參數(shù)同研究組，每周5次，共8周。

1.3 評(píng)定方法

(1)MMSE：主要包括定向、記憶、計(jì)算、語(yǔ)言及視空間能力等因子，每回答正確1項(xiàng)得1分，錯(cuò)誤及不知道為零分，總評(píng)分為30分，分?jǐn)?shù)越低，提示患者認(rèn)知功能越差，測(cè)評(píng)耗時(shí)5～10 min。(2)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)：是用來(lái)對(duì)輕度認(rèn)知功能異常進(jìn)行快速篩查的評(píng)定工具，它評(píng)定多個(gè)不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視空間技能、抽象思維、計(jì)算和定向力。MoCA評(píng)定耗時(shí)約10 min。量表總評(píng)分30分，若患者受教育年限≤12年，則其評(píng)分加1分，MoCA評(píng)分≥26分為正常，評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好。(3)阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)：從記憶、語(yǔ)言、操作能力和注意力4個(gè)方面測(cè)評(píng)認(rèn)知能力。評(píng)分范圍為0～75分，評(píng)分越高，認(rèn)知受損越嚴(yán)重。(4)詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)：患者在1 min內(nèi)說(shuō)出規(guī)定范圍內(nèi)的物品名稱(chēng)，鼓勵(lì)患者盡可能多說(shuō)，按照正確的個(gè)數(shù)計(jì)分。(5)數(shù)字符號(hào)測(cè)驗(yàn)：要求患者對(duì)照模板，時(shí)間為90 s，將與不同數(shù)字配對(duì)的符號(hào)選出并填入空格內(nèi)，按正確符號(hào)的數(shù)量計(jì)分。(6)連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)A：要求患者將一張紙上分散排列的25個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字，以最快的速度按升序連接，完成后記錄時(shí)間。(7)聯(lián)想學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)：讀出12個(gè)詞，要求記住哪兩個(gè)詞是一對(duì)，共念3遍，念每對(duì)詞中的前面一個(gè)，要求患者答出和它一對(duì)的詞。(8)情景記憶測(cè)驗(yàn)：患者記住曾在某個(gè)時(shí)間、地點(diǎn)的特定事件。情景記憶測(cè)驗(yàn)可作為早期AD的敏感指標(biāo)。(9)相似性測(cè)驗(yàn)：給患者13組詞語(yǔ)，讓其概括出這些詞語(yǔ)的相似性。(10)算數(shù)測(cè)驗(yàn)：測(cè)量數(shù)學(xué)計(jì)算的推理能力以及主動(dòng)注意的能力。(11)臨摹測(cè)驗(yàn) ：給患者4張難易不等的圖片，讓其畫(huà)出與圖片上完全相同的圖形，根據(jù)圖片的難易程度給分。所有量表評(píng)定均由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)、對(duì)患者分組不知情的兩名醫(yī)師完成，每名患者在治療前后均由同一名醫(yī)生在安靜的房間進(jìn)行測(cè)評(píng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各組量表評(píng)分前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；同期兩組量表評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較

治療前兩組MMSE、MoCA及ADAS-cog評(píng)分、詞語(yǔ)流暢等分項(xiàng)目評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療8周后，兩組MMSE、MoCA、ADAS-cog評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，研究組MMSE、MoCA、ADAS-cog總評(píng)分及各因子評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組安全性比較

在治療過(guò)程中研究組有3例女性患者出現(xiàn)一過(guò)性頭暈、頭痛，有2例女性患者出現(xiàn)惡心、頭部不適等不良反應(yīng)；對(duì)照組有2例女性患者出現(xiàn)一過(guò)性惡心、頭暈等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)程度較輕，患者能夠耐受，繼續(xù)治療或?qū)ΠY處理后癥狀消失，兩組均無(wú)抽搐發(fā)作或退出研究病例。

表1 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較分)

注：MMSE，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表；MoCA，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表；ADAS-cog，阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表；兩組同期比較，aP<0.05；同組治療前后比較bP<0.05

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，研究組MMSE、MoCA評(píng)分較治療前高，ADAS-cog評(píng)分較治療前低，研究組記憶力(聯(lián)想學(xué)習(xí)、情景記憶)、執(zhí)行能力和注意力(連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)、數(shù)字符號(hào)、詞語(yǔ)流暢)均提高。提示高頻刺激雙側(cè)大腦前額葉后有助于改善AD患者的認(rèn)知功能，與國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究結(jié)果一致[3-4]。

多項(xiàng)研究顯示[5-6]，AD患者大腦皮層、基底節(jié)、海馬和邊緣系統(tǒng)等區(qū)域膽堿能神經(jīng)元缺失，乙酰膽堿水平下降，可能是造成記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能障礙的重要原因之一。多奈哌齊作為可逆性膽堿酯酶抑制劑，能增加腦內(nèi)神經(jīng)突觸間乙酰膽堿的含量，改善AD患者認(rèn)知功能，提高日常生活自理能力，是目前治療AD的一線(xiàn)藥物。但近幾年臨床觀(guān)察長(zhǎng)期服用多奈哌齊，副作用增加，而且無(wú)法逆轉(zhuǎn)AD患者的病情，王學(xué)林等[7-8]研究表明，高頻rTMS(10～20 Hz)刺激治療AD對(duì)改善認(rèn)知功能有效[9-10]，與本研究結(jié)果基本一致。這可能與rTMS可以促進(jìn)神經(jīng)功能再生，提高記憶力，影響大腦皮層腦血流量、改善腦組織能量代謝，減少腦細(xì)胞凋亡，改變突觸間的傳遞效能等機(jī)制有關(guān)[11]。但本研究組從治療頻率、刺激強(qiáng)度、刺激總串?dāng)?shù)、刺激時(shí)間上都較其他研究參數(shù)高。

研究組在治療過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性頭暈、頭痛、惡心等不良反應(yīng)[12]，但經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理或休息后逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作病例。

本研究存在一定局限性：rTMS治療AD僅為8周，時(shí)間較短；缺乏個(gè)體化的對(duì)照治療研究，應(yīng)進(jìn)一步了解不同頻率、不同刺激部位等不同參數(shù)的治療效果，如不同頻率5 Hz、10 Hz、15 Hz、20 Hz及DLPFC、頂枕區(qū)、顳頂區(qū)等不同刺激位點(diǎn)對(duì)AD患者認(rèn)知功能的影響；缺乏對(duì)治療者的跟蹤隨訪(fǎng)，觀(guān)察療效持續(xù)時(shí)間。今后需進(jìn)一步大樣本開(kāi)展臨床研究。

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(本文編輯：陳 霞)

Efficacy and safety of repeated transcranial magnetic stimulation in the treatment of Alzheimer disease

LiRuyu,ZhaoXiwu,YangHaibo,MengXianchun,SunHongmin,WangJiyang

(TheThirdHospitalofDaqing,Daqing163712,China)

Objective To investigate the efficacy and safety of repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS) on cognitive function for Alzheimer disease(AD) patients.Methods A total of 60 AD patients were enrolled in two hospitals from January 2015 to October 2016, they met the diagnostic criteria of International Classification of Diseases，tenth edition(ICD-10). 60 patients were divided into the study group and control group by minimum unbalance index method. The study group received 20 Hz rTMS treatment, and the control group received rTMS fake stimulation treatment. Treatment was performed 5 times a week for 8 weeks. Mini-Mental State Examination(MMSE), Montreal Cognitive Assessment(MoCA) and Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale(ADAS-cog) were evaluated before and after treatment.Results There was no significant difference among the swres of those scales before treatment between two groups(allP>0.05). There was statistical difference of the scores of those scales after treatment for 8 weeks between two groups(P<0.05).Conclusion High frequency (20 Hz) rTMS may help to improve the cognitive function of AD patients, and the safety is better.

rTMS; Alzheimer disease; Efficacy; Safety

R749

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.02.011

2017-01-20)