藥源性線粒體毒性研究進展

凌嘉偉，丁嘉欣，陳 曦，姜昊瑋，江振洲，王 濤，張陸勇，2

（1.中國藥科大學江蘇省新藥篩選重點實驗室，江蘇南京 210009；2.廣東藥科大學藥學院新藥篩選與藥效學評價中心，廣東廣州 510006）

線粒體在細胞能量代謝、凋亡途徑、脂肪酸β-氧化、應激反應和穩(wěn)態(tài)調節(jié)中發(fā)揮作用。自2000年以來，西立伐他汀（cerivastatin）和曲格列酮（troglitazone）的陸續(xù)撤市，使得藥源性線粒體毒性的安全性評價得到重視。近年來，“線粒體毒性”和“線粒體功能障礙”這2個術語越來越多地出現(xiàn)在藥物毒性或藥物副作用的相關研究中，尤其在治療人類免疫缺陷病毒感染和藥源性肝損傷的研究中報道比較多。隨著研究的發(fā)展，線粒體毒性機制逐漸被闡明。

1 線粒體結構與功能

線粒體是在所有真核細胞（紅細胞除外）中發(fā)現(xiàn)的雙層膜結構細胞器，它們的體積約占細胞體積的10%。線粒體是多型性細胞器，其結構變異取決于細胞類型、細胞周期階段和細胞內代謝狀態(tài)［1］。形態(tài)上，線粒體有2層不同的膜。外膜具有平滑邊界，內膜形成內陷和遍布整個內腔的管狀構造，被稱為“嵴”。內膜和層狀結構通過稱為“嵴連接”的細管狀連接相連。值得注意的是，內膜和外膜蛋白的含量和功能完全不同。

線粒體參與生物體內廣泛的生物化學途徑，包括氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）和糖、氨基酸、脂質以及內固醇代謝的關鍵步驟。線粒體通過OXPHOS產生ATP，提供細胞新陳代謝和鈣離子緩沖所需的能量，并且是細胞內信號轉導途徑的重要“傳感器”［2］，可誘導細胞凋亡。線粒體具有2種不同的生物作用，一方面維持生物體生命力和活力，另一方面在調控細胞凋亡方面起著核心作用［3］。

2 線粒體損傷機制

線粒體毒性是許多疾病和毒性作用的潛在機制。一般來說，藥物會在不同程度上損害線粒體功能。第一，藥物可能直接影響線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）并可能引起 mtDNA 突變［4］。第二，藥物可能通過阻斷或降低單個或多個呼吸鏈復合物的功能來影響整體呼吸鏈發(fā)揮作用［5］。通常，這將會導致能量產出降低，比如細胞內ATP的產生減少。第三，藥物可能會異常增加線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，從而增加氧化應激［6］，也可以通過降低細胞器的抗氧化能力而間接增加氧化應激。氧化應激可增加自發(fā)性mtDNA突變的可能性，損害呼吸鏈功能，以及增加基質和線粒體膜間隙內的脂質或蛋白質的氧化。第四，這些藥物的毒性可能降低線粒體內膜的膜電位，從而影響許多功能的正常發(fā)揮，甚至可能導致細胞器或細胞死亡［7］。第五，用于治療心臟疾病的藥物可能通過誘導多種凋亡途徑誘導細胞凋亡，線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）開放是其啟動機制之一［8］。除此之外，線粒體可能還存在其他損傷機制，但尚未闡明。

3 藥源性線粒體毒性

長期以來，在設計適于實現(xiàn)所需生理效應的藥物制劑中，對線粒體的生物能量學特征進行了較多的研究，例如，通過OXPHOS的解偶聯(lián)來減輕體質量。然而，最近研究表明，線粒體是其他藥物作用的非預期靶點，并且與大量藥物的劑量限制性毒性有關。運用線粒體分子生物學和生物能量學理論可以解釋藥物誘導的線粒體毒性作用。這些非預期的毒性作用通常發(fā)生在線粒體功能的各個環(huán)節(jié)，比如抑制線粒體呼吸鏈酶活性、誘導線粒體氧化應激和OXPHOS解偶聯(lián)作用等。

3.1 鎮(zhèn)痛藥

非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）常用于治療各種疼痛。許多NSAID可能影響線粒體功能［9］。因為NSAID可導致線粒體功能障礙，其抑制環(huán)氧化酶而引起的花生四烯酸積累可能不利于心臟功能恢復［10］。吲哚美辛（indometacin）、雙氯芬酸（diclofenac）和其他NSAID（包括選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑）在離體大鼠心臟中可引起呼吸作用解偶聯(lián)，并減少ATP產生［9］。此外，在大鼠和新生大鼠心肌細胞中，NSAID可能通過抑制線粒體電子傳遞鏈而增加ROS的產生［11］，對長期用藥患者可能產生心臟毒性。

肝毒性是NSAID導致的一類罕見但重要的副作用。大多數(shù)NSAID中的二苯胺，在大鼠肝中可導致OXPHOS解偶聯(lián)，降低肝ATP含量，引起線粒體腫脹從而誘導肝細胞損傷［12］。選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑引起的肝損傷，可能是其對ATP合成的直接抑制作用所致，在體外研究中，羅美昔布（lumiracoxib）的作用最強，其次是塞來昔布（celecoxib）和依托昔布（etoricoxib）［13］。雙氯芬酸可引起特異性肝毒性。藥物及其活性代謝物可與細胞蛋白質共價結合，引發(fā)特異反應［14］。在原代培養(yǎng)肝細胞的研究中，雙氯芬酸及其代謝物能夠抑制線粒體ATP的合成［5］。由于對乙酰氨基酚和阿司匹林不含二苯胺結構，二者可用于NSAID誘導肝毒性患者的治療［15］。然而，體外研究表明，阿司匹林的主要代謝產物水楊酸鹽增加了mPTP開放的敏感性。線粒體功能障礙也是對乙酰氨基酚誘導的肝毒性的重要決定因素。對乙酰氨基酚代謝物與線粒體蛋白質結合并誘導氧化應激，導致mPTP開放。經對乙酰氨基酚毒性劑量處理的人肝細胞表現(xiàn)出ROS產生增加［16］。這可能與肝細胞中參與線粒體呼吸鏈的相關基因表達發(fā)生改變有關。此外，線粒體抗氧化劑超氧化物歧化酶的表達降低，可能進一步導致ROS產生增加，引起進行性氧化應激［17］。由于肝毒性，尼美舒利（nimesulide）已經在一些國家撤市。研究表明，在離體培養(yǎng)的大鼠肝細胞和人肝癌細胞中，尼美舒利通過線粒體呼吸作用解偶聯(lián)和誘導mPTP開放而影響線粒體ATP的產生，表明該藥對線粒體有直接毒性作用［18］。

3.2 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是一類用于治療心血管疾病的重要藥物。已有研究表明，在有氧運動后，β2腎上腺素能受體可上調小鼠骨骼肌中線粒體生物合成調節(jié)因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）的表達［19］。因此，使用非選擇性β受體阻滯劑可能會削弱患者運動后骨骼肌線粒體的適應性和最大有氧呼吸能力［20］。然而，在離體大鼠骨骼肌線粒體的研究中，選擇性β1阻滯劑美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）未發(fā)生上述變化。其中，普萘洛爾（propranolol）的脂質溶解度可能是其原因之一［21］。因此，建議心血管疾病患者進行鍛煉時要避免使用非選擇性β受體阻滯劑，否則可能起反作用［22］。

3.3 抗逆轉錄病毒藥物

核苷類反轉錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）的副作用中，乳酸中毒、高乳酸血癥和脂肪代謝障礙綜合征是由線粒體毒性造成的［23］。盡管結構差異導致不同程度的線粒體功能障礙，但是NRTI通常導致mtDNA缺失，導致線粒體呼吸受損，引起細胞內脂質積累和高乳酸血癥［24］。依法韋侖（efavirenz，EFV）是一種重要的非核苷逆轉錄酶抑制劑，對線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ的生物合成具有毒性作用，可以誘導人肝細胞中氧化應激的發(fā)生并顯著增加線粒體質量。由于標準的抗逆轉錄病毒治療方案是由EFV與2種NRTI聯(lián)用組成，因此這些藥物總體產生的毒性作用可能導致肝毒性［25］。EFV的神經精神不良反應也可能是由于神經元中線粒體改變和ATP產生減少所致［26］。對人類免疫缺陷病毒感染患者使用NRTI治療，也可能加速骨骼肌中細胞mtDNA突變而導致早衰［27］。

3.4 抗癌藥物

多柔比星是一種蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，用于治療多種血液惡性腫瘤和實體瘤。導致心肌病是該藥物使用受限的一個重要原因。誘導線粒體功能障礙是多柔比星心臟毒性的主要原因［28］。多柔比星引起心臟線粒體功能障礙的原因可能是由于ROS產生增加［29］，增加一氧化氮的產生［30］，并且增加鐵離子在線粒體的積聚所致［28］。多柔比星誘導的線粒體功能障礙也可能是長期兒童癌癥患者并發(fā)骨骼肌功能障礙的基礎。用多柔比星和地塞米松處理4個周期的非荷瘤小鼠模型顯示，骨骼肌量和線粒體呼吸減少，并且ROS產生增加。表明在骨骼肌功能障礙中，可能存在線粒體能量合成障礙［31］。多柔比星還通過促進血小板凋亡引起血小板減少癥，這可能是由于線粒體ROS劑量依賴性增加所致［32］。血小板線粒體ROS水平升高的機制尚不清楚。

順鉑是另一種常見的可用于實體腫瘤的抗癌藥物，可引起劑量依賴性的腎毒性。順鉑誘導的腎毒性涉及ROS的形成，ATP的減少，抵御抗氧化劑作用和線粒體呼吸［33］。ROS生成增加可能是由于順鉑對線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ的抑制作用［34］。在順鉑誘導的腎損傷小鼠模型中，順鉑改變了腎線粒體結構和功能。線粒體功能受損可能是由于線粒體質量下降和酶活性降低所致［35］。有報道表明，帶正電荷的順鉑代謝物優(yōu)先積累在帶負電的線粒體內。因此，線粒體富集的腎近端腎小管細胞受到的影響最大［36］。

3.5 降血脂藥物

他汀類藥物是最常用的降血脂藥。肝毒性和肌病雖然不常見，確是他汀類藥物的嚴重副作用。線粒體是肌病發(fā)病機制中的重要靶點。已有研究報道，他汀類藥物對心臟和骨骼肌的作用相反。他汀類藥物通過“線粒體毒性興奮機制”，即通過刺激線粒體生物發(fā)生調節(jié)劑PGC-1α和β，以及提高抗氧化能力來抵抗心臟中的輕度氧化應激，從而保護心肌。但由于骨骼肌中抵抗他汀類藥物誘導高氧化應激的抗氧化能力較弱，他汀類藥物可誘導骨骼肌線粒體功能障礙、線粒體生物發(fā)生受損和肌病。氧化還原電位的改變可能是他汀類藥物毒性作用的原因［37］。研究報道，與健康對照組相比，服用辛伐他?。╯imvastatin）的高膽固醇血癥患者肌肉活組織葡萄糖耐量受損，最大OXPHOS能力受損，輔酶Q10蛋白含量下降［38］。

對他汀類藥物誘發(fā)肌病患者的骨骼肌活檢的回顧性研究顯示，他汀類藥物治療與骨骼肌mtDNA的消耗有關［39］。從健康志愿者的肌肉活組織檢查中獲得的骨骼肌細胞的研究表明，辛伐他汀和洛伐他汀（lovastatin）誘導線粒體凋亡途徑存在濃度和時間依賴性。這種作用主要是通過激活鈣蛋白酶、胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9［40］，增加細胞內鈣離子濃度來介導的。除他汀類藥物外，貝特類藥物，特別是與他汀類藥物聯(lián)用后會引起肌病［41］。貝特類藥物聯(lián)合他汀類藥物可能會加重橫紋肌溶解癥［42］。研究表明，非諾貝特（fenofibrate）和氯貝丁酯（clofibrate，另一類主要用于高甘油三酯血癥的降脂藥物）可明顯抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ的活性［43］。

3.6 抗癲癇藥

許多抗癲癇藥物都能不同程度地引起線粒體功能障礙。其中，丙戊酸（valproic acid）是一種廣譜抗癲癇藥，可引起線粒體毒性［44］，肝毒性是其最顯著的副作用［45］。對線粒體疾病患者的研究表明，丙戊酸誘導的肝毒性與mtDNA聚合酶γ突變存在相關性［46］。研究提出假設，丙戊酸的主要代謝物丙戊酸輔酶A的積累抑制琥珀酰輔酶A連接酶，繼而損害核苷二磷酸激酶的活性，引起線粒體中的核苷酸不平衡［47］，導致mtDNA的耗竭。用丙戊酸處理大鼠肝線粒體和HepG2細胞后發(fā)現(xiàn)，藥物通過抑制呼吸鏈復合物Ⅱ，誘導脂質過氧化和線粒體膜電位受損導致細胞色素c的釋放增加，引起ROS產生增加，進而激活細胞死亡途徑［44］。除丙戊酸鈉外，苯妥英（phenytoin）、卡馬西平和苯巴比妥等芳香族抗癲癇藥物也可誘導線粒體功能障礙。研究報道，它們與線粒體功能障礙有關的體外活性：苯妥英＞苯巴比妥＞卡馬西平［48］。與卡馬西平相比，奧卡西平（oxcarbazepine）能夠增加ROS產生，減少ATP合成并且降低線粒體膜電位，其對神經元的毒性相對更高［49］。此外，體外研究還顯示，唑尼沙胺（zonisamide）和托吡酯（topiramate）抑制線粒體鋅酶和人碳酸酐酶［50］。這些線粒體效應在臨床病例上的相關性尚不明確。

3.7 抗精神病藥

典型和非典型抗精神病藥物都會對線粒體功能產生影響［51］。與典型藥物相比，非典型抗精神病藥物的錐體外系副作用（如遲發(fā)性運動障礙）的風險較低。體外研究數(shù)據(jù)表明，抗精神病藥物會影響線粒體功能，特別是抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ活性，并且這與其產生錐體外系副作用（包括遲發(fā)性運動障礙）有關［52］。利用人腦微血管內皮細胞的研究證實了精神安定藥（典型抗精神病藥）的這些作用，其中復合物Ⅰ和Ⅲ的活性能被所有精神安定藥抑制［51］。此外，吩噻嗪（phenthiazine）衍生物還通過mPTP開放和細胞色素c釋放誘導細胞死亡［53-54］。氯氮平（cozapine）是一種非典型的抗精神病藥物，可引起代謝綜合征。通過對胰島素應答和肥胖相關的培養(yǎng)細胞的研究發(fā)現(xiàn)，其中涉及的機制包括線粒體形態(tài)改變、線粒體膜電位降低和ATP耗竭。氯氮平還增加了促炎癥細胞因子的產生［55］。這對糖尿病和心血管疾病患者來說尤其需要重視。

3.8 抗抑郁藥

許多體內外研究表明，頻繁使用抗抑郁藥導致線粒體功能抑制和氧化應激增加［56］。輔酶Q10缺陷是阿米替林（amitriptyline）誘導的線粒體毒性的標志。阿米替林誘導的線粒體毒性也包括線粒體蛋白表達減少、線粒體含量降低、ATP水平下降、ROS產生增加和mPTP開放［56-57］。盡管ROS產生的增加可能是由于輔酶Q水平的降低，但是具體的分子機制還需要進一步研究。由于這些功能失調的特征也可能參與抑郁癥的病理生理學，所以阿米替林的治療可能會使得病情惡化［57］。其他抗抑郁藥如氯丙咪嗪（clomipraminum）、地昔帕明（desipramine）、噻奈普丁（tianeptine）和氟西?。╢luoxetine），同樣對線粒體產生作用［56，58-59］。氟西汀和噻奈普汀具有抑制線粒體呼吸的作用，而氯丙咪嗪、地昔帕明和諾氟西汀（norfluoxetine）則通過降低線粒體膜電位和抑制線粒體復合物活性而顯示凋亡效應［58-59］。這些作用是否與其治療作用或副作用有關并不清楚。研究表明，舍曲林（sertraline）和曲唑酮（trazodone）對線粒體的作用與嚴重肝毒性副作用有關［60-61］。舍曲林導致ATP耗竭，誘導mPTP開放和抑制線粒體呼吸鏈［60］，在長期給藥后會導致不可逆的線粒體損傷和細胞死亡。由于藥物引起的肝毒性，另一種抗抑郁藥萘發(fā)扎酮（nefazadone）被撤市。在體外人肝細胞中，萘發(fā)扎酮能夠抑制線粒體膜電位和線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ和Ⅳ活性［62］。

4 結語

綜上所述，很多藥物都可以直接或間接地對線粒體產生毒性作用（表1）。一些僅在體外研究中發(fā)現(xiàn)，另一些則是在臨床患者中觀察到。藥物誘導的線粒體功能障礙往往導致一些藥物的副作用。因此，藥物線粒體毒性分析篩選成為藥物臨床前研究的重要一環(huán)，并且是上市后需要實時關注的指標。同時，在傳統(tǒng)的體內實驗模型的基礎上，需要開發(fā)更多種屬的動物模型或細胞系，選取合適的線粒體毒性靶標，應用高通量高內涵技術，進行高效率的大規(guī)模線粒體毒性分析。通過對大量化合物的線粒體毒性篩選鑒定，得出毒性-結構關系，為未知化合物的線粒體毒性提供預測。

表1 引起線粒體毒性的藥物及其機制.

續(xù)表1

續(xù)表1

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