噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對慢性阻塞性肺疾病的療效及血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影響

余霓雯，王玉婷

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅對慢性阻塞性肺疾病的療效及血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影響

余霓雯，王玉婷

目的 觀察聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨和布地奈德福莫特羅對慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的療效及對血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影響。 方法 選取我院90例COPD患者，隨機(jī)分為對照組和研究組，每組45例。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予布地奈德福莫特羅吸入治療，研究組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用噻托溴銨吸入治療。連續(xù)治療4周后對2組患者的臨床療效、肺功能、血清指標(biāo)、安全性進(jìn)行評價(jià)。 結(jié)果 對照組治療總有效率為77.78%，研究組為95.56%，2組之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組患者的肺功能指標(biāo)以及血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明顯改善，與同組治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療中對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，研究組為8.89%，2組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨和布地奈德福莫特羅治療COPD，患者肺功能指標(biāo)以及臨床癥狀和體征均得到了改善，臨床療效明顯提高，對血清相關(guān)細(xì)胞因子也有顯著的控制作用，且無明顯增加的不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床上推廣應(yīng)用。

慢性阻塞性肺疾??；噻托溴銨；布地奈德福莫特羅；肺功能；血清指標(biāo)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以進(jìn)行性氣流受限為特征，患者的整體疾病發(fā)展程度受急性發(fā)作和合并癥的影響，機(jī)體氣道以及肺部對毒性氣體、顆粒的炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)，引起氣流受限進(jìn)行性發(fā)展，而導(dǎo)致COPD[1-2]。對于COPD應(yīng)防治結(jié)合，應(yīng)用藥物治療時(shí)應(yīng)以消除、改善或緩解癥狀為主要目標(biāo)，而血清轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)水平可以間接地反應(yīng)出機(jī)體的肺部功能和炎癥情況，對于其水平的監(jiān)測可以在一定程度上反應(yīng)治療效果[3]。布地奈德福莫特羅具有對抗炎癥、減輕水腫和協(xié)同擴(kuò)張支氣管的效果，是臨床治療中較為常用的治療COPD的藥物，噻托溴銨屬于抗膽堿藥物，具有擴(kuò)張支氣管作用、改善患者呼吸癥狀、改善肺功能的效果[4]。文章旨在觀察在布地奈德福莫特羅的基礎(chǔ)上應(yīng)用噻托溴銨對COPD患者的臨床療效和對患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月至2016年9月在我院治療的90例COPD患者，隨機(jī)分為對照組和研究組，每組45例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，2組患者一般資料之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病患者一般資料比較

組別n性別(男/女)年齡(歲)病情(例)輕度中度重度病程(年)對照組4528/1761.9±6.7924129.4±3.1觀察組4526/1962.4±7.01025109.8±3.8

1.2 病例選取標(biāo)準(zhǔn) ①入選患者均符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②不存在可能干擾本次臨床癥狀或體征判斷的其他致喘、致咳疾??；③近期未使用作用機(jī)制和療效類似的藥物；④能夠服從治療方案、同意配合研究并簽署知情同意書。1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) ①具有明顯存在的嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾??；②對本次治療中使用的藥物存在禁忌證；③存在精神類或其他疾病不能配合研究；④治療中自行添加其他藥物或要求更換治療方案。1.4 治療方法 入院后根據(jù)患者個(gè)體情況給予吸氧、補(bǔ)液、調(diào)節(jié)酸堿平衡，并給予化痰止咳平喘治療。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予160 μg/4.5 μg吸布地奈德福莫特羅吸入，1次1吸，2次/d。研究組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加用18 μg/吸噻托溴銨吸入，1次1吸，1次/d。連續(xù)治療4周后評價(jià)療效。

1.5 評價(jià)指標(biāo)1.5.1 療效 ①顯效：治療后患者臨床癥狀和體征基本消失，影像檢查結(jié)果顯著改善；②有效：治療后患者臨床癥狀、體征和影像檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)；③無效：治療后患者癥狀無改善，檢查結(jié)果示無變化，甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 肺功能指標(biāo) 應(yīng)用肺功能儀于治療前后測定和比較2組患者的肺功能指標(biāo)：包括肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣中期流速(MMEF)、呼氣峰流速(PEF)。

1.5.3 血清指標(biāo) 于治療前后清晨取患者空腹靜脈血，靜置離心處理后采用ELLSA法對2組患者的TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平進(jìn)行測定。

1.5.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)和比較2組患者治療過程中出現(xiàn)的與目標(biāo)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 療效 治療后，對照組患者療效評價(jià)總有效35例，總有效率為77.78%(35/45)，研究組患者療效評價(jià)總有效43例，總有效率為95.56%(43/45)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 治療后2組患者臨床療效評價(jià)比較[n(%)]

組別n顯效有效無效總有效率對照組4521(46.67)14(31.11)10(22.22)35(77.78)研究組4524(53.33)19(42.22)2(4.44)43(95.56)*與對照組比較,*P<0.05

2.2 肺功能指標(biāo) 治療前，對2組患者的肺功能進(jìn)行評價(jià)，相關(guān)指標(biāo)FVC、FEV1、MMEF、PEF之間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、MMEF、PEF水平均明顯高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 血清指標(biāo) 治療前，2組患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者的血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明顯降低，與同組治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且研究組患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

組別FVC(mL)FEV1(mL)MMEF(mL/s)PEF(mL/s)對照組(n=45) 治療前2.53±0.401.77±0.211.19±0.223.46±0.43 治療后2.81±0.56*2.50±0.29*1.97±0.37*5.56±0.40*研究組(n=45) 治療前2.55±0.441.78±0.191.20±0.193.48±0.41 治療后2.99±0.62*#2.69±0.37*#3.01±0.48*#6.55±0.52*#與同組治療前比較,*P<0.05;與對照組同期比較,#P<0.05

組別TGF-β(ng/L)MMP-9(ng/mL)TIMP-1(ng/mL)MMP-9/TIMP-1對照組(n=45) 治療前98.63±12.47261.74±80.15164.11±52.331.62±0.51 治療后90.28±11.45*172.35±40.67*138.52±37.15*1.24±0.26*研究組(n=45) 治療前99.14±9.88267.17±81.44162.01±60.19164.91±0.58 治療后81.37±9.46*#126.95±37.58*#123.70±34.82*#1.02±0.22*#與同組治療前比較,*P<0.05;與對照組同期比較,#P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療過程，對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)3例(皮疹1例、肌顫1例、頭痛1例)，發(fā)生率為6.67%(3/45)，研究組患者發(fā)生不良反應(yīng)4例(皮疹2例、肌顫1例、頭痛1例)，發(fā)生率為8.89%(4/45)，2組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

COPD的疾病特點(diǎn)是氣流不完全可逆且進(jìn)行性發(fā)展，而氣道重塑是進(jìn)行性發(fā)展的關(guān)鍵，在此過程中，可累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和血管等，這些功能器官在長期炎癥的環(huán)境下造成結(jié)構(gòu)破壞，氣道阻力增加后氣流受限發(fā)展，最終造成不可逆的氣流受限。COPD致病因素復(fù)雜，研究認(rèn)為個(gè)體與環(huán)境因素的交互作用與COPD的發(fā)展有著密切關(guān)系，隨著社會老齡化人群的不斷加重，其發(fā)病率也逐步上升。有研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在COPD患者氣道重塑中發(fā)揮著重要作用，其大量沉積后，會造成氣道平滑肌異常增生，甚至促進(jìn)其纖維化，引起氣流的不可逆受限，造成氣道重塑[6-8]。

TGF-β是一種生物調(diào)節(jié)因子，多種炎癥細(xì)胞均可分泌，在COPD患者機(jī)體中，其具有促進(jìn)炎癥細(xì)胞生長和分化的作用，并可浸潤肺部組織，造成其損傷，從而導(dǎo)致患者肺部功能顯著下降。研究表明，COPD患者血清TGF-β水平明顯增高，高水平的TGF-β對ECM的沉積起到了促進(jìn)作用，促進(jìn)纖維細(xì)胞的形成，而且還會打破MMP-9和TIMP-1水平之間的穩(wěn)定，阻礙ECM降解，加快氣道重塑，從而加快COPD進(jìn)程[9-10]。MMP和TIMP是調(diào)節(jié)ECM降解合成的重要酶家族，MMP-9屬于MMP中的明膠酶類，可以對肺泡基質(zhì)成分進(jìn)行破壞，增大肺泡腔，減弱肺泡彈性，造成氣體滯留。另外，MMP-9還可以介導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集、破壞內(nèi)皮(上皮)結(jié)構(gòu)，在炎癥反應(yīng)和氣道組織的重建中也有參與。TIMP-1是MMP-9的天然抑制因子，ECM的活性以及循環(huán)由TIMP-1和MMP-9的穩(wěn)定平衡性決定，失衡的MMP-9和TIMP-1均會破壞ECM循環(huán)，從而導(dǎo)致肺組織失去彈力，肺泡腔擴(kuò)大，造成COPD[11-13]。

噻托溴銨屬于抗膽堿藥物且具有特異選擇性，具有抑制平滑肌M3受體、擴(kuò)張支氣管的作用，藥效時(shí)間內(nèi)不僅可以保持?jǐn)U張支氣管的作用，而且不會產(chǎn)生耐受反應(yīng)，可以顯著改善患者呼吸困難等癥狀。研究表明，對于COPD患者每天應(yīng)用噻托溴銨，首次用藥30 min內(nèi)即可以明顯改善患者的用力呼氣容積、用力肺活量以及早晚峰值呼氣流速，因此，噻托溴銨具有明顯改善患者肺功能的效果[14-15]。布地奈德福莫特羅含有吸入激素布地奈德和長效β受體激動劑福莫特羅兩種成份。布地奈德是糖皮質(zhì)激素，具有減輕患者癥狀、阻緩病情進(jìn)展的作用，吸入應(yīng)用時(shí)其不良反應(yīng)較少，而福莫特羅是一個(gè)選擇性β2-腎上腺素受體激動劑，具有舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣的作用。因此，應(yīng)用布地奈德福莫特羅可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生和炎癥細(xì)胞的聚集、活化而產(chǎn)生抑制和對抗炎癥、減輕水腫的作用，還可以通過增強(qiáng)氣道β受體的敏感性而產(chǎn)生協(xié)同擴(kuò)張支氣管的效果。另有研究表明，激素的吸入可以調(diào)節(jié)患者血清MMP-9和TIMP-1平衡，抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)、重塑和纖維化[16-17]。因此，在吸入布地奈德福莫特羅治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用噻托溴銨，在發(fā)揮對抗炎癥、減輕水腫等癥狀的同時(shí)，可以協(xié)同發(fā)揮擴(kuò)張支氣管、改善肺功能的作用，而且還可以明顯下調(diào)MMP-9/TIMP-1比值，降低TGF-β水平，也間接地說明了其抑制炎癥、保護(hù)肺結(jié)構(gòu)、改善肺功能和臨床癥狀的的作用。

在本次研究中，聯(lián)合用藥組患者療效評價(jià)總有效率為95.56%(43/45)，顯著高于單一用藥組77.78%(35/45)，且治療后肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、MMEF、PEF改善程度更優(yōu)(P<0.05)；另外，治療后聯(lián)合用藥組患者血清TGF-β、MMP-9、TIMP-1水平均明顯低于單一用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而2組患者之間的不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明與單一使用布地奈德福莫特羅相比，聯(lián)合使用噻托溴銨和布地奈德福莫特羅不僅臨床療效顯著升高，而且更有利于患者肺部功能的恢復(fù)，對于氣道重塑具有更加顯著的抑制作用，而且安全可靠。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨和布地奈德福莫特羅治療COPD，患者肺功能指標(biāo)以及臨床癥狀和體征均得到了改善，臨床療效明顯提高，對血清相關(guān)細(xì)胞因子也有顯著的控制作用，且無明顯增加的不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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(本文編輯:葉華珍)

215300昆山，昆山市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

王玉婷，E-mail：wangyt88123@163.com

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1672-271X(2017)02-0183-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.02.018

2016-12-13;

2017-02-07)