結締組織病合并縱向性脊髓炎臨床分析

袁偉 崔劉福 楊文浩 舒榮 宋海澄 韓依軒 于萍

·論著·

結締組織病合并縱向性脊髓炎臨床分析

袁偉 崔劉福 楊文浩 舒榮 宋海澄 韓依軒 于萍

目的 分析結締組織病并發(fā)縱向性脊髓炎的臨床特點。方法 對2007年9月至2016年6月住院的10例結締組織病并發(fā)縱向性脊炎患者的臨床、影像學特點以及治療和預后進行回顧性分析。結果 10例患者均為女性，系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例，干燥綜合征4例，未分化結締組織病1例，發(fā)病年齡為20～64歲。本病多以下肢無力為常見表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)包括視力異常、運動、感覺以及尿便障礙等，8例患者伴血液系統(tǒng)損害，血清抗核抗體及抗SSA抗體可陽性，10例患者脊髓MRI均表現(xiàn)為超過4個節(jié)段脊髓病變，均經大劑量激素、丙種球蛋白以及免疫抑制劑治療，獲得不同程度緩解。結論 結締組織病并發(fā)縱向性脊髓炎多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征，抗SSA抗體可能與之相關，激素和免疫抑制劑治療可減少復發(fā)。

結締組織?。患顾柩?； 抗SSA抗體； 臨床特點

結締組織病(connective tissue disease,CTD)是一組多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，神經系統(tǒng)病變是結締組織病的少見表現(xiàn)，而脊髓炎則是其中最嚴重的病變之一?？v向性脊髓炎(longitudinally myelitis,LM)是一類少見的脊髓病變類型，主要指脊髓受累超過4個節(jié)段的脊髓炎，該病臨床上較少見，表現(xiàn)不一。某些結締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、干燥綜合征(sjogren syndrome)以及未分化結締組織病(undiffrentiated connective tissue disease)可發(fā)生脊髓炎，但合并LM甚少。此類患者病情多較嚴重，如不能及時診斷和有效治療，致殘率高且易復發(fā)。本研究總結了10例結締組織病并發(fā)縱向性脊髓炎患者，對其臨床特征、影像學特點和治療進行分析，以進一步提高對本病的認識，為疾病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例為2007年9月至2016年6月我院住院患者，10例患者均為女性，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡5例，干燥綜合征4例，未分化結締組織病1例，發(fā)病年齡20～64歲。

1.2 診斷標準 5例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并脊髓炎均符合1997年美國風濕病學會推薦的診斷標準，同時也符合美國風濕病學會推薦的系統(tǒng)性紅斑狼瘡脊髓炎標準[1]，4例干燥綜合征合并脊髓炎患者符合2002年干燥綜合征國際分類(診斷)標準[2]。1例未分化結締組織病合并脊髓炎患者依據2004年Mosca提出的標準[3]診斷，主要是指存在自身抗體(主要為抗核抗體)高滴度陽性同時合并其他系統(tǒng)病變，目前尚不能明確歸為某種CTD的病例。縱向性脊髓炎入選標準包括：脊髓受累癥狀和體征提示脊髓炎且核磁共振提示脊髓病變超過4個脊髓節(jié)段，病變節(jié)段可不連續(xù)，2個病灶可互相獨立。

1.3 治療 患者均接受環(huán)磷酰胺、甲強龍沖擊治療，其中6例患者另給予氟美松5 mg聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg，鞘內注射2次，每周1次；另有4例患者采用人免疫球蛋白20 g靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d。

2 結果

2.1 臨床特點 (1)結締組織病類型：5例為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，4例為干燥綜合征，1例為未分化結締組織病。(2)起病形式：急性起病者6例，亞急性起病者4例。(3)首發(fā)癥狀：以神經系統(tǒng)癥狀首發(fā)者8例，其中下肢無力6例，聽力減退1例，頭痛1例；以發(fā)熱首發(fā)1例，以血小板減低首發(fā)1例。(4)結締組織病表現(xiàn)：主要包括發(fā)熱、血液系統(tǒng)損害、面部皮疹、口眼干燥和關節(jié)炎。(5)神經系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：主要包括下肢無力、麻木、感覺異常、小便障礙、肢體抽搐等。所有患者均有下肢肌力減退，視力異常1例，肢體疼痛1例，小便障礙3例，發(fā)熱1例，顱腦病變2例(1例并存顱腦缺血性病變，1例并存視神經受累)。見表1。

2.2 輔助檢查 (1)血液系統(tǒng)檢查：所有患者均存在血沉和超敏C-反應蛋白升高，血小板減少3例，白細胞減少2例，4例患者免疫球蛋白G升高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡中3例補體減低。(2)自身抗體：所有患者均存在抗核抗體(ANA)陽性，滴度為1∶160～1∶1 280，抗SSA抗體陽性7例，抗dsDNA抗體陽性3例， aPL抗體陽性1例，抗r-RNP抗體陽性1例。(3)腦脊液檢查：6例出現(xiàn)蛋白升高、白細胞計數升高。(4)核磁檢查：所有患者均據臨床表現(xiàn)定位脊髓節(jié)段核磁檢查，所有病例存在胸髓受累，2例存在頸髓受累，2例存在腰髓受累。MR所見中所有患者脊髓受累節(jié)段均在5節(jié)以上，4例為長條狀T2加權像病變，伴有脊髓腫脹，4例為多發(fā)斑片狀脊髓病變，2例患者為多發(fā)脫髓鞘改變。見表1，圖1～4。

2.3 治療與轉歸 所有患者均接受環(huán)磷酰胺、甲強龍沖擊治療，方案為甲強龍1 g靜脈滴注，1次/d，連續(xù)3 d，第2周重復1次，間歇期及后繼均為足量甲強龍靜脈滴注(1 mg·kg-1·d-1)，出院后改為口服；環(huán)磷酰胺 0.8 g靜脈滴注，每周1次,第2周重復1次，后改為每月1次靜脈滴注；6例患者另給予氟美松5 mg聯(lián)合甲氨蝶呤10 mg,鞘內注射2次,每周1次；另有4例患者采用人免疫球蛋白20 g靜脈滴注，1次/d，連續(xù)5 d。完全恢復1例，部分恢復7例，無效2例。3例患者第1次接受甲強龍沖擊治療后1年內均出現(xiàn)復發(fā)，再次給予甲強龍沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療后部分恢復，隨訪1年未復發(fā)。見表1。

表1 結締組織病合并縱向性脊髓炎患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查

圖1 干燥綜合征合并縱向性脊髓炎(脫髓鞘病變,T3～T9節(jié)段,T2高信號) 圖2 未分化結締組織病合并縱向性脊髓炎(多發(fā)片狀病變,C2～T10節(jié)段,T2高信號) 圖3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并縱向性脊髓炎(多發(fā)片狀病變,C2～T4節(jié)段,T2高信號) 圖4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并縱向性脊髓炎(條狀病變,T12～L4節(jié)段,T2高信號)

3 討論

1999年Espinosa等[4]報道一組22例脊髓受累節(jié)段超過4個脊髓節(jié)段的狼瘡脊髓炎患者，其特點為多急性起病、預后差、與抗心磷脂抗體相關，診斷為縱向性脊髓炎。此后屢見病例報道，結締組織病中脊髓炎的報道較少，目前臨床經驗主要來源與SLE相關的脊髓炎病例。本研究共收集10例結締組織病合并縱向性脊髓炎患者，主要表現(xiàn)為肢體無力以及尿便排泄功能異常，部分以脊髓炎為首發(fā)癥狀，呈急性或亞急性起病。

縱向性脊髓炎在結締組織病中的發(fā)病率沒有確切的數據。脊髓炎發(fā)生于1%～2%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，據報道在39%的病例脊髓炎可能是狼瘡的早期表現(xiàn)[5]，部分患者以脊髓炎為首發(fā)癥狀。干燥綜合征中脊髓炎發(fā)病率不詳，但神經系統(tǒng)病變發(fā)生率約為6%～20%，Alhomoud等[6]的回顧性研究顯示，33%的pSS患者中樞神經系統(tǒng)明確受累而無典型pSS的臨床表現(xiàn)。本組10例結締組織病患者中以脊髓病變癥狀為首發(fā)者8例，其中干燥綜合征合并LM和未分化CTD合并LM病例均以下肢無力為首發(fā)癥狀，提示結締組織病合并LM以脊髓炎為首發(fā)癥狀可能較為普遍，同時也提示結締組織病可能是LM的常見病因。

本組縱向性脊髓炎患者中1例患者存在視神經受累，考慮存在狼瘡合并視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，但其余9例患者均無視神經受累表現(xiàn)，因此考慮為結締組織病合并縱向性脊髓炎。但2007年擴展的NMO疾病譜系定義為[7]:(1)NMO；(2)NMO限定型(獨立或復發(fā)型LETM，復發(fā)性或雙側性視神經炎)；(3)亞洲視神經脊髓型多發(fā)性硬化(AOSMS)；(4)視神經炎或長節(jié)段脊髓炎伴全身性自身性免疫??；(5)視神經炎或脊髓炎伴顱內特殊部位病灶(下丘腦、胼胝體、視管旁和腦干)。依據此定義，本組10例患者均可歸于NMO譜系疾病。雖然有學者認為AQP4抗體[8]為鑒別NMO疾病和結締組織病合并脊髓炎的有效手段，但有報道發(fā)現(xiàn)AQP4抗體也可存在于病毒感染后[9]或系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)脊髓炎[10]病例中，故AQP4抗體的缺乏并不能作為排除結締組織病并發(fā)縱向性脊髓炎與NMO為同一譜系疾病的可能。另外，10例患者中均存在胸髓受累，考慮與胸髓細長、為胸髓供血的血管細長有關，胸髓最易受累，故其臨床表現(xiàn)中雙下肢無力最為常見，并多伴有膀胱、肛門括約肌功能障礙所致的排尿、排便困難，雙下肢感覺減退或消失。

抗SSA抗體與縱向性脊髓炎可能具有一定的相關性。本組10例患者中7例具有抗SSA抗體陽性，即使在狼瘡患者和未分化結締組織病患者中也存在抗SSA抗體陽性。同時抗SSA抗體可能與視神經脊髓炎具有一定關系，研究表明抗SSA抗體陽性的干燥綜合癥患者的脊髓病變可能是視神經脊髓炎疾病譜的一種類型[11]，國內的研究發(fā)現(xiàn)在長節(jié)段縱向性脊髓炎患者中亦存在抗SSA抗體陽性(2/4例)[12]。在長節(jié)段縱向性脊髓炎患者中亦存在抗SSA抗體陽性，因此推測，抗SSA抗體可能參與了自身抗體介導的血管損傷、小血管炎致中樞神經系統(tǒng)缺血，抗SSA抗體可能為合并全身性自身免疫疾病的NMO的血清學標志之一。

目前對于脊髓炎的處理均以大劑量甲強龍沖擊為主要治療手段，不同的是后續(xù)免疫抑制劑的處理。本組患者中2例以脊髓炎首發(fā)的病例于神經科初診時均給予甲強龍治療(500～1 000 mg靜脈滴注，每日1次，共3～5 d)，但無后續(xù)免疫抑制劑治療導致預后的差異。此2例患者均出現(xiàn)脊髓炎復發(fā)，且復發(fā)時均再次出現(xiàn)多個脊髓節(jié)段受累，而其余患者于風濕科給予免疫抑制劑長期維持治療后，雖有復發(fā)，但程度較輕，這提示對于縱向性脊髓炎應考慮到自身免疫性疾病的可能，進而積極給予免疫抑制治療，這對于防止復發(fā)具有重要意義。其他治療方法有IVIG、抗血小板治療和抗凝治療等。除此之外，Moranne[13]報道了一例狼瘡脊髓炎孕婦使用激素和血漿置換獲得完全康復。Lehnhardt等[14]報道了另一例狼瘡縱向性脊髓炎合并無菌性腦膜炎的患者使用自體骨髓干細胞移植獲得成功。Mok[15]則報道了使用激素和嗎替麥考酚酯治療狼瘡脊髓炎的病例。另外生物制劑如利妥昔單抗在誘導疾病緩解方面也具有一定療效，使用于對傳統(tǒng)免疫抑制劑效果不佳、反復發(fā)作的患者，但不論采用何種治療策略，來自狼瘡縱向性脊髓炎的報道研究表明縱向性脊髓炎的預后明顯差于橫貫性脊髓炎[16]，我國楊文浩等[17]報道了3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并縱向性脊髓炎患者，其中2例再短期內出現(xiàn)脊髓炎癥狀再發(fā)，1例無效，本組患者中3例曾出現(xiàn)脊髓炎反復發(fā)作，雖然積極的免疫抑制治療改善了患者復發(fā)的嚴重性，但仍未能獲得完全的恢復。

本組2例首診神經科患者均未第一時間明確自身免疫病的存在，進而導致了診治上的延誤，其中2例患者于較長時間跨度內逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，延遲確診達5年，顯示臨床醫(yī)師對此缺乏認識。依據本組病例，結締組織病并發(fā)縱向性脊髓炎具有如下特點。(1)多為青壯年女性受累，急性或亞急性起病。(2)可無既往病史。(3)常見表現(xiàn)包括下肢運動功能減退和感覺異常、頭痛、平滑肌功能障礙如括約肌功能障礙，具體癥狀和嚴重程度與脊髓炎癥受累的水平和程度相關。(4)多伴隨存在其他系統(tǒng)癥狀，特別是血液系統(tǒng)損害。(5)均存在自身抗體陽性，尤其是抗SSA抗體陽性。(6)腦脊液所見可能存在葡萄糖減低，MR所見脊髓受累常為多部位，受累節(jié)段超過4個脊髓節(jié)段。因本病預后較差，結締組織病患者具有以上特點時需警惕并發(fā)縱向性脊髓炎可能，早期診斷早期合理治療對緩解病情、提高預后有重要意義。

縱向性脊髓炎是結締組織病少見但嚴重的并發(fā)癥。綜合本組病例及國內外文獻分析，結締組織病并發(fā)縱向性脊髓炎最常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征，同時抗SSA抗體可能與縱向性脊髓炎具有一定相關性，早期合理的治療是改善預后的關鍵。

1 Nived O,Sturfelt G,Liang MH,et al.The ACR nomenclature for CNS lupus revisited.Lupus,2003,12:872-876.

2 Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classification criteria for Sjogren’s syndrome：a revised version of the European criteria proposed by the American—European Consensus Group．Ann Rheum Dis，2002，61:554-558．

3 Mosca M,Baldini C,Bombardieri S.Undifferentiated connective tissue diseases in 2004.Clin Exp Rheumatol,2004,22:S14-8.

4 Espinosa G,Mendizabal A,Minguez S,et al.Transverse myelitis affecting more than 4 spinal segments associated with systemic lupus erythematosus:clinical,immunological,and radiological characteristics of 22 patients.Semin Arthritis Rheum,2010,39:246-256.

5 Kovacs B,Lafferty TL,Brent LH,et al.Transverse myelopathy in systemic lupus erythematosus:an analysis of 14 cases and review of the literature.Ann Rheum Dis,2000,59:120-124.

6 Alhomoud IA，Bohlega SA，Alkawi MZ,et al.Primary Sjogren’s syndrome with central nervous system involvement.Saudi Med J,2009,30:1067-1072.

7 Wingerchuk DM,Lennon VA,Lucchinetti CF,et al.The spectrum of neuromyelitis optica.Lancet Neurol,2007,6:805-815.

8 Wingerchuk DM,Lennon VA,Pittock SJ,et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica.Neurology,2006,66:1485-1489.

9 Heerlein K,Jarius S,Jacobi C,et al.Aquaporin-4 antibody positive longitudinally extensive transverse myelitis following varicella zoster infection.J Neurol Sci,2009,276:184-186.

10 Franciotta D,Zardini E,Caporali R,et al.Systemic sclerosis in aquaporin-4 antibody-positive longitudinally extensive transverse myelitis.J Neurol Sci,2011,303:139-141.

11 Kim SM,Waters P,Vincent A,et al.Sjogren’s syndrome myelopathy:spinal cord involvement in Sjogren’s syndrome might be a manifestation of neuromyelitis optica.Mult Scler,2009,15:1062-1068.

12 張偉赫,矯毓娟,焦勁松,等.超長節(jié)段橫貫性脊髓炎臨床特點分析.中華醫(yī)學雜志,2011,91:2464-2467.

13 Moranne O,Hachulla E,Valat AS,et al.Longitudinal myelitis in a pregnant patient with SLE.Am J Med,2004,116:355-357.

14 Lehnhardt FG,Scheid C,Holtik U,et al.Autologous blood stem cell transplantation in refractory systemic lupus erythematodes with recurrent longitudinal myelitis and cerebral infarction.Lupus,2006,15:240-243.

15 Mok CC,Mak A,To CH.Mycophenolate mofetil for lupus related myelopathy.Ann Rheum Dis,2006,65:971-973.

16 Tellez-Zenteno JF,Remes-Troche JM,Negrete-Pulido RO,et al.Longitudinal myelitis associated with systemic lupus erythematosus:clinical features and magnetic resonance imaging of six cases.Lupus,2001,10:851-856.

17 楊文浩,崔劉福,舒榮,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)脊髓炎六例臨床分析并文獻復習.中華風濕病學雜志,2015,19:165-169.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.023

063000 河北省唐山市，華北理工大學附屬開灤總醫(yī)院風濕免疫科

崔劉福，063000 河北省唐山市，華北理工大學附屬開灤總醫(yī)院風濕免疫科；

E-mail:cuiliufu@hotmail.com

R 593.2

A

1002-7386(2017)08-1202-04

2016-10-25)