平陽霉素與地塞米松局部注射治療口腔扁平苔蘚遠期療效對照研究

滿一 鐘良軍

·論著·

平陽霉素與地塞米松局部注射治療口腔扁平苔蘚遠期療效對照研究

滿一 鐘良軍

目的 探討平陽霉素局部注射治療口腔扁平苔蘚的臨床效果。方法 選擇2013年5月至2016年1月收治的 57 例口腔扁平苔蘚(OLP)患者，根據臨床病歷和處方隨機分為2組，觀察組26例采用鹽酸平陽霉素局部多點位注射治療；對照組31例地塞米松磷酸鈉局部多點注射治療。分別觀察治療前、治療后1、3、6個月VAS評分、REU評分、總有效率及復發(fā)率，部分病例作治療前后病理觀察。所有數據采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。結果 治療后1個月，2組治療對OLP均有療效。3個月后，各項統(tǒng)計學指標與治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組在VAS、REU評分、復發(fā)率及總有效率方面均優(yōu)于對照組(P<0.05)。結論 平陽霉素局部注射化療方案對OLP有顯著的臨床治愈效果，能夠消除或顯著緩解患者疼痛癥狀，縮短糜爛皮損面的愈合時間，且復發(fā)率低，毒副反應輕微，可以達到徹底消除OLP糜爛病損和降低癌變危險度的目標，值得臨床借鑒應用。

口腔扁平苔蘚；平陽霉素；地塞米松；局部注射；遠期療效

細胞毒性藥物平陽霉素(pingyangmycin，PYM)是由平陽鏈霉菌產生的博萊霉素類抗腫瘤抗生素，為細胞周期非特異性藥物，在20世紀 50 年代開發(fā)，廣泛應用于血管瘤、淋巴管瘤、盤狀性紅斑狼瘡、頜面部惡性腫瘤等疾病的治療，特別是在惡性淋巴瘤治療效果肯定，且毒副反應輕微，已成為腫瘤治療的基礎用藥。隨著藥物作用機制進一步被發(fā)掘，其臨床適應證也更加廣泛，但其在治療口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)筆者未見國內外文獻報道。本研究采用局部注射平陽霉素方法治療口腔扁平苔蘚，并與傳統(tǒng)的糖皮質激素治療做遠期療效對照，本文還就平陽霉素在治療OLP中的作用價值、作用和不良反應的權衡比及其提高使用率的問題進行討論，論證其在治療自身免疫性黏膜病中的有效性和安全性。報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2013年12月至2016年3月經中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院口腔科門診確診為 OLP 的患者57例，其中糜爛型21例，網紋型36例；男12例，女45例；年齡39～65 歲，平均(53.8±6)歲；病程1～7年。所有病例未在1個月內接受過系統(tǒng)治療。入選本研究的患者參照隨機對照表按首診順序隨機分為觀察組和對照組，入選前均取得患者的知情同意，所有患者自愿參加本試驗并遵從醫(yī)囑。其中采用鹽酸平陽霉素局部注射治療26例為觀察組，采用地塞米松磷酸鈉局部注射治療31例為對照組。分別觀察治療前、治療后1、3、6個月VAS、REU評分、總有效率及復發(fā)率，7例患者作治療前后病理切片診斷。2組患者在年齡、病程方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。排除標準：(1)年齡≤18 歲或≥65歲；(2)合并有心、肝、腎等功能損害或有其他嚴重系統(tǒng)性疾病者；(3)有高血壓、高血脂、糖尿病等病史；(4)對平陽霉素及其代謝物過敏；(5)孕婦、哺乳期女性及2年內有生育愿望的女性；(6)依從性差或不能按時復診的患者。

1．2 方法 觀察組患者于病損區(qū)黏膜下注射鹽酸平陽霉素注射液1ml(規(guī)格為鹽酸平陽霉素8mg/2ml，哈爾濱萊博通藥業(yè)公司生產，國藥準字H23201807)聯合2%利多卡因1ml配置的混合液，病變范圍較大患者在皮損區(qū)基底部由邊緣至中心多位點黏膜下注射，每處位點注射劑量控制在 0.3～0.5ml，如有必要30d后補充注射1次，最多2次；對照組患者采用地塞米松磷酸鈉注射液1ml(規(guī)格1ml∶2mg，河南開封制藥廠生產，國藥準字H201207407)聯合2%利多卡因1ml配置的混合液，用法與用量與觀察組相同；每20～25天1次，共2～3次。

1．3 療效評價標準 依照中華口腔醫(yī)學會口腔扁平苔蘚(萎縮、糜爛型)療效評價標準(試行)對治療效果進行判定[1]。顯效:充血、糜爛完全消失或基本消失，白色條紋無或輕微；疼痛完全消失或基本消失；有效:充血、糜爛面積縮小，白色條紋減少；疼痛減輕；無效:充血、糜爛面積無變化或增加，白色條紋無變化或增加;疼痛無減輕或加重。有效率=(顯效+有效)/總病例數×100%。復發(fā)：隨訪顯效患者停藥后6個月內病損面未痊愈或擴大和癥狀再發(fā)。未復發(fā)：隨訪觀察原顯效患者，停藥后6個月內未出現口腔病損面和癥狀。

1．4 觀察指標

1．4．1 癥狀記分:用直觀類比標尺法(visualanaloguescaleVAS)，分為10個等級，評價疼痛程度。采用10cm的直線，“0”端表示“無痛”，“10”端表示“最劇烈的疼痛”。根據疼痛的感覺程度不同，患者在直線的相應尺度做記錄，每次就診記錄1次。0分:無疼痛(VAS:0)；1分:輕度疼痛(VAS:1～3)；2分:中度疼痛(VAS:4～6)；3分:重度疼痛(VAS:7～10)。

1．4．2 體征記分:使用REU評分量表[reticularerosiveandulcerativelesion(REU)scoringsystem]進行體征記分。分別于初診和復診時測算病損面積的大小并記錄。0分:無病損，正常黏膜；1分:輕微白色條紋，無充血、萎縮或糜爛面；2分:白色條紋伴充血或萎縮面<1cm2；3 分:白色條紋伴充血或萎縮面>1cm2；4 分:白色條紋伴糜爛面<1cm2；5分:白色條紋伴糜爛面>1cm2。分別于初診和復診時測算病損面積的大小并記錄，評估患者病損區(qū)康復程度。

1.4.3 病理診斷:7例觀測組患者在用藥前及用藥后3或6個月做病理切片并診斷，于同一病損部位取材，所有切片經常規(guī)蘇木素染色，400倍光學鏡下觀察結果并做歷史對照。檢材診斷和組織學分類均依據WHO標準，由同2名經驗豐富的病理學專家完成。

2 結果

2.1VAS與REU評分比較 2組治療前VAS評分、REU評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療1個月后，2組患者疼痛癥狀均顯著緩解，病損漸趨局限；3個月后，2組間平均REU分值、VAS分值差異趨顯著(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后VAS與REU分值比較 分，

2.2 療效比較 治療后6個月，觀察組與對照組比較，觀察組療效明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后療效比較 例

2.3 復發(fā)率比較 觀察組26例總有效病例中僅1例復發(fā)；對照組31 例有效病例中累計19例復發(fā)，觀察組在復發(fā)率上顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4 病理診斷 26例接受平陽霉素治療的患者中有7例自愿接受治療前及治療3個月或6個月后的病理檢查。結果顯示，接受平陽霉素治療3月后，固有層密集的淋巴細胞浸潤帶消失或檢出率大幅下降，殘留的免疫細胞呈點狀散在分布，上皮基底層液化細胞修復，上皮各層次趨于完整，界面清晰。見圖1～4。

表3 觀察組與對照組復發(fā)率比較 例

圖1 平陽霉素治療前(舌側緣)(SP×400)圖2 平陽霉素治療3個月后(舌側緣)(SP×400)圖3 平陽霉素治療前(頰黏膜)(SP×400) 圖4 平陽霉素治療6個月后(頰黏膜)(SP×400)

3 討論

首次治療結束20d后隨訪，觀察組、對照組幾乎所有的患者臨床癥狀均較快得到緩解，表現為疼痛顯著減輕，斑紋狀損害變淺淡，廣泛的糜爛面漸趨局限或逐次遞減為充血面，2組患者在近期VAS評分、REU評分及有效率上無差別，說明2組藥物均可在短期內較快地緩解癥狀。在以后的跟蹤隨訪中，采用地塞米松治療的對照組病情反復遷延和復發(fā)的現象日益突出，共30例初期有效的對照組患者在治療結束30～50d后，有19例出現不同程度的病情反復，表現為疼痛癥狀反復加重，殘存充血面和網紋型損害再擴大等，在繼續(xù)維持量治療4個月后對照組仍有61.29%患者殘存病損面未完全消失。而采用PYM局部注射的觀察組，自首次注射20d，藥物浸潤區(qū)域內病損趨于局限，30d后殘存損害完全消失，同時伴隨有散在健康粘膜生成并逐漸融合成片，最終逐步覆蓋殘存病損面，除一例殘存充血面在在補充注射6個月仍無顯著改善外，其余25例患者皮損面完全為健康粘膜覆蓋，與正常粘膜趨同，患者疼痛癥狀完全消失。充血糜爛型OLP是較為嚴重的損害類型，是造成患者痛苦的主要原因，易發(fā)生惡變，治療最迫切，但目前尚無特殊的根治方法。本研究觀察組中有9例這類OLP經過首次PYM治療后均在短期內達到了病損局限再遞減為有限的充血面、斑紋狀損害變淺淡、病損最終愈合結果，跟蹤隨訪6個月以上均無復發(fā)。通過比較病理切片改變情況也證實治療前后病情有明顯改善。對于臨床上常出現的經治療后糜爛損害已愈合的OLP病情復發(fā)加重和相當長的病程中殘存的斑紋型與充血型損害，要達到病損完全消失，類固醇皮質激素治療對此有相當大的難度，有終身帶蘚的可能。在對照組19例復發(fā)患者中，盡管采用地塞米松維持量繼續(xù)使用4個月，但殘存的斑紋型病損面或充血面仍未最終完全消失，而對此類頑固性的OLP在首次應用PYM局部注射20天后其殘損面開始不同程度地縮小或消失，部分頑固性病例二次補充注射10d后，病損面也完全消失，并最終被健康粘膜覆蓋。

口腔扁平苔蘚是一種皮膚黏膜界面非感染性皮炎，有癌變潛能[2]。然而由于目前對OLP的病因和發(fā)病機制尚不明確，故對其治療尚處于探索階段，因此未能達到理想的結果也是必然。近年來通過免疫機制的觀察，證實了樹突狀細胞(dendriticcell，DC)干預貫穿OLP發(fā)生發(fā)展的全程，以T細胞為主的細胞免疫在該病的發(fā)生發(fā)展過程中占據主要地位[3]。T細胞正是通過識別DC細胞表面的自身肽-MHC復合物被活化，同時，DC表面高表達刺激分子B7-1和B7-2可與T細胞表面的CTLA-4相互識別，這是DC高效提呈外源性抗原并提供T細胞第二活化信號的主要分子基礎，使T細胞特異性致敏與增生，缺失上述信號則未致敏的T細胞通過凋亡機制被泯滅[4]。目前盡管OLP形成的初始事件和決定OLP易感性的因素仍不清楚，但無論這些早期反應過程是促進OLP病變發(fā)展還是終止其發(fā)展，都可能取決于以下因素:抗原的特征、個體DC提呈抗原的能力、T細胞對抗原的識別能力。因此通過干預免疫應答產生過程3個階段的各個環(huán)節(jié)來阻斷疾病進程，可以達到OLP對因治療目的。其中又以第1及第2階段(DC攝取、加工抗原，TCR特異性識別抗原肽繼而T細胞致敏、增殖階段)的干預為最有效的策略。

對于PYM在治療自身免疫性皮膚黏膜病中有效性，我們推測可能是通過誘導DC病理性凋亡，阻斷了抗原遞呈的階段，同時還抑制T細胞介導的免疫活化的作用。作用機制推測如下：(1)在免疫穩(wěn)態(tài)及常見的免疫反應中，DC的死亡多為細胞凋亡，凋亡的增多往往表現為免疫抑制或低下，而在自身免疫性或免疫過激活中卻表現為其凋亡的減少或缺失；(2)平陽霉素作為細胞毒性藥物之一，其裂解的靶細胞DNA產物可激活酸性鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase，Asm)，促Caspases酶表達，致caspase3和8水平上調，使DNA聚合酶活性喪失，DNA鏈斷裂，DC凋亡，這種作用是博來霉素類抗腫瘤藥活性作用機制之一[5];(3)未成熟的DC(immaturedendriticcell，iDC)具有吞噬凋亡DC和壞死DC的能力，而在吞噬了凋亡的DC后，其PD-L1 和PD-L2 表達上調，與激活的T細胞和B細胞表面的PD-1受體結合，使T細胞的IFN-γ產生功能下降、增殖減少、凋亡增加[6]；(4)Caspase3和8水平上調，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL表達下調，淋巴細胞定向遷移和歸巢動力喪失或病理性凋亡，從而影響T細胞免疫應答的效應[7]。

糖皮質激素(Glucocoticoid,GC)目前仍然是治療OLP一線藥物的首選，但長期使用引起的全身較大毒副反應的憂慮，特別是不易克服的停藥后反跳現象，使糖皮質激素對OLP的對因治療長期處于搖擺期。對于GC在調控固有免疫中的作用機制，研究顯示，糖皮質激素在誘導某些DC的凋亡和免疫細胞抑制方面表現出多重性[8,9]。在DC識別外來及自身抗原過程中，TLR4、5信號通路發(fā)揮了重要的協(xié)同作用，而TLR2(toll-likereceptor,TLR)誘導的IFN-α自分泌，增強了DC促凋亡基因Bax的表達比率，TLR4、5與TLR2兩者相互影響，通過調控漿細胞樣DC(plasmacytoiddendriticcells，pDC)的凋亡而調控了免疫反應的范圍和程度。地塞米松(dexamethasone,DEX)可以誘導pDC高表達TLR4、5，使正常DC的TLR2表達卻降低。另外GC對處于不同分化階段、在不同細胞因子協(xié)同下對NK細胞的作用差異很大。如DEX可以降低免疫細胞整體的組蛋白乙?；?，使DNA結構緊縮，致一些轉錄因子不能與啟動子結合，NK92 的穿孔素、干擾素γ、顆粒酶B等的表達都減少，但在IL-15協(xié)同下DEX又表現為促進NK細胞的增殖及細胞毒活性。雖然GC主要表現為抑制炎癥及免疫功能，但在多種情況下，GC對免疫細胞的調控具有多重性甚至拮抗性功能，如GC不能誘導DC凋亡、GC促進具有拮抗GC功能的NK細胞表達TLR4、5等，這也許是GC在治療自身免疫性疾病中表現出搖擺性和易復發(fā)的原因之一。

本研究采用PYM局部注射用藥直達病損局部，避免全身用藥對患者產生較大不良反應，具有藥物劑量少、局部有效濃度高、間隔時間長、吸收慢、藥效維持時間長優(yōu)點，同時聯合2%利多卡因能起到鎮(zhèn)痛作用，可減輕注射時的痛感，患者易接受。在臨床具體應用中建議注射平陽霉素前先期采用2%地塞米松溶液含漱，在有效控制皮損擴大趨勢后，再采用平陽霉素基底部注射，可以減少注射位點、注射次數和注射區(qū)局部出血與粘膜瘢痕。

平陽霉素具有起效快的優(yōu)點，一般在15d左右即可見效。但應注意的是多位點PYM局部注射后期引起局部粘膜瘢痕化或者萎縮的現象，究其原因可能是注射的位置過深，超出黏膜下的層次，或者出現注射后局部出血的并發(fā)癥等有關，故在臨床應用中應引起高度關注和注意。PYM系統(tǒng)用藥的主要不良反應包括發(fā)熱、胃腸道反應、皮膚反應、肺炎樣變及肺纖維化，涉及過敏反應報道鮮見。本研究26例采用PYM基底部注射患者僅見一例于補充注射后第3天出現發(fā)熱，體溫最高達38℃，但未見全身性過敏性反應，兩天后未經特殊治療，體溫恢復正常，是否由PYM注射引起尚待明確。也有文獻報道PYM多次長時間使用后體內可能會積累PYM致敏原，再次使用PYM就可能產生過敏反應。壽柏泉等[10]報告雖然在應用PYM前預防性應用地塞米松及氯苯那敏等抗組胺藥，但仍會發(fā)生PYM嚴重過敏。從用藥安全性考慮，建議本藥應用時應先做皮試，皮試陰性后再使用，尤其對有過敏史及過敏體質的患者謹慎使用，并最低程度地減少注射次數。

綜上，平陽霉素皮損區(qū)基底部局部注射可較快有效的消除充血糜爛，緩解癥狀；遠期可徹底治愈皮損面，復發(fā)率可忽略不計，也未見明顯的毒副反應，療效明確、穩(wěn)定，達到了消除癥狀和降低癌變危險度的終極目標，值得在臨床上借鑒推廣，以替代或者減少皮質激素類藥物使用。

1 中華口腔醫(yī)學會點膜病專委會.口腔扁平苔蘚( 萎縮型、糜爛型) 療效評價標準(試行).中華口腔醫(yī)學雜志，2005，40：302.

2 李秉琦主編．口腔黏膜醫(yī)學.第2版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2003.

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Comparitive study on the long-term therapeutic effects of pingyangmycin and dexamethasone on oral lichen planus

MANYi*,ZHONGLiangjun.

*DepartmentofStomatology,CentralHospitalofChineseNationalPetroleumCorporation,Hebei,Langfang065000,China

Objective To observe the therapeutic effects of pingyangmycin local injection on oral lichen planus (OLP).Methods Fifty-seven patients with OLP who were treated in our hospital from May 2013 to January 2016 were randomly divided into observation group (n=26)andcontrolgroup(n=31).Thepatientsinobservationgroupweretreatedbypingyangmycinmultipointinjection,however,thepatientsincontrolgroupweretreatedbydexamethasonesodiumphosphatemultipointinjection.Thetotaleffectiverate,relapserate,VASscoreandREUscorebeforetreatmentandon1m,3m,6maftertreatmentwereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After 1-month treatment,there were no significant differences in the therapeutic effects on OLP between two groups, however after 3-month treatment there were significant differences in all the indexes mentioned above in both groups,as compared with those before treatment (P<0.05),moreover,theVASscoreandREUscore,thetotaleffectiverateandrelapserateinobservationgroupweresuperiortothoseincontrolgroup(P<0.05). Conclusion The pingyangmycin local injection has obvious therapeutic effects on oral lichen planus,which can obviously relieve patient’s pain,shorten the healing duration of erosion skin injury,with lower relapse rate and fewer toxic and adverse reactions, therefore,which is worth using widely in clinical practice.

oral lichen planus; pingyangmycin；dexamethasone；local injection;long-term effects

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.010

065000 河北省廊坊市，中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院口腔科(滿一)；杭州師范大學臨床醫(yī)學院(鐘良軍)

R

A

1002-7386(2017)08-1158-05

2016-11-25)