攝氧效率斜率預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓預(yù)后

唐毅， 羅勤，柳志紅，安辰鴻，馬秀平，趙智慧，黃智偉，趙青，張洪亮，王勇，高柳，禹雪，金旗，熊長明，倪新海

攝氧效率斜率預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓預(yù)后

唐毅， 羅勤，柳志紅，安辰鴻，馬秀平，趙智慧，黃智偉，趙青，張洪亮，王勇，高柳，禹雪，金旗，熊長明，倪新海

目的：評(píng)價(jià)攝氧效率斜率能否獨(dú)立預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓預(yù)后。

方法：前瞻性連續(xù)入組2010-11到2015-06阜外醫(yī)院新診斷特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者，對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，記錄患者心血管事件（死亡和肺移植）。采用Kaplan-Meier曲線、單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行生存分析。

結(jié)果：210例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者完成了心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)并接受了定期隨訪，女性159例（75.7%）。在平均隨訪41個(gè)月后，31例患者出現(xiàn)死亡，1例患者接受肺移植。攝氧效率斜率與峰值攝氧量/體重呈明顯正相關(guān)（r=0.71，P＜0.0001）。多因素分析表明攝氧效率斜率指數(shù)和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）可以獨(dú)立預(yù)測(cè)患者預(yù)后。攝氧效率斜率指數(shù)≤0.52 L/（min·m2）患者5年生存率明顯低于攝氧效率斜率指數(shù)＞0.52 L/（min·m2）的患者（41.9% vs89.8%，P＜0.0001）。

結(jié)論：攝氧效率斜率作為一個(gè)亞極量心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)，可以很好的預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后。

攝氧效率斜率；運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；高血壓,肺性

1 資料與方法

研究對(duì)象： 前瞻性連續(xù)入組2010-11至2015-06于 我院新診斷的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者 213例。特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷是依據(jù)2009年歐洲心臟病協(xié)會(huì)制定的《肺動(dòng)脈高壓的診斷和治療指南》[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的相對(duì)或絕對(duì)禁忌證。收集患者臨床資料，患者出院后每3個(gè)月隨訪1次，隨訪1年后每6個(gè)月隨訪1次，最后一次隨訪時(shí)間為2016-05。心血管事件定義為：全因死亡或肺移植。本研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：所有患者均在未接受靶向藥物之前行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（Cosmed，意大利）。心肺運(yùn)動(dòng)的操作標(biāo)準(zhǔn)首先是3 min靜息，然后是3 min空踏，接著以5～20 W功率遞增直至患者達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。OUES 和slope的計(jì)算均采用從運(yùn)動(dòng)開始到運(yùn)動(dòng)終止的所有數(shù)據(jù)。正常人peak預(yù)計(jì)值采用公認(rèn)的Hansen等[9]的預(yù)測(cè)公式（Wasserman and Hansen公式），而OUES預(yù)計(jì)值采用Hollenberg 等[10]的預(yù)測(cè)公式（Hollenberg and Tager公式）。心率恢復(fù)定義為運(yùn)動(dòng)最大心率減去運(yùn)動(dòng)停止后2 min的心率（HRR=HRRmax－HRR2min）。

統(tǒng)計(jì)分析：數(shù)據(jù)分析采用 SPSS 19.0 軟件處理。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以數(shù)量和（或）百分比表示。兩組間連續(xù)變量比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或非參數(shù)U檢驗(yàn)，兩組間分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。多元線性回歸確定OUES與年齡、性別、體表面積和體重指數(shù)的關(guān)系。相關(guān)性研究采用Pearson 或Spearman相關(guān)分析。受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析確定最大曲線下面積（AUC）和最佳截點(diǎn)值。生存分析采用Kaplan-Meier曲線和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（逐步回歸法）。以P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線分析采用MedCalc 軟件處理。

2 結(jié)果

213例患者被診斷為特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓并完成心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，其中3例患者因?yàn)槭гL而未被納入研究之中。210例患者平均年齡為（32 ±10）歲 ，159例（75.7%）的患者為女性，112例（53.3%）患者為世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能為Ⅰ 和Ⅱ級(jí)， 98例（46.7%）患者WHO心功能為Ⅲ和Ⅳ 級(jí) ，平均肺血管阻力（12.5±6.3） woods ， 平均心指數(shù) （ 2.8±0.9）L/（min·m2）， 203例（96.7%）患者服用單藥治療，7例（3.3%）患者采用聯(lián)合靶向藥物治療。

患者在平均隨訪41個(gè)月后，31例患者出現(xiàn)死亡，1例患者接受肺移植，此32例為事件組（全因死亡和肺移植），其余178例為無事件組。兩組患者在性別、年齡、 體表面積 和 體重指數(shù)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）， 與無事件組患者WHO相比，事件組患者心功能分級(jí)、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、 血流動(dòng)力學(xué)更差，OUES、峰值血壓和峰值心率更低， 而slope更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。表1

表1 兩組患者一般情況、血流動(dòng)力學(xué)及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的比較

表1 兩組患者一般情況、血流動(dòng)力學(xué)及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的比較

注：1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 事件組(n=32)無事件組(n=178) P值年齡 (歲) 33.9±14.4 32.0±9.6 ＞0.05女性[例 (%)] 21 (65.6) 138 (77.5) ＞0.05體表面積 (m2) 1.64±0.14 1.64±0.17 ＞0.05體重指數(shù) (kg/m2) 22.0±3.3 22.6±3.5 ＞0.05世界衛(wèi)生組織心功能分級(jí)[例 (%)] ＜0.01 I～I(xiàn)I級(jí) 10 (31.3) 102 (57.3) III～I(xiàn)V級(jí) 22 (68.8) 76 (42.7) N末端B型利鈉肽原 (pg/ml) 1172.1±821.42026.0±1301.7 ＜0.01單藥/聯(lián)合治療 (例) 30/2 173/5 ＞0.05血流動(dòng)力學(xué)右心房壓 (mmHg) 7.7±5.4 4.8±4.1 ＜0.01平均壓 (mmHg) 65.4±16.2 57.0±16.1 ＜0.01心指數(shù)[L/ (min·m2)] 2.4±0.7 2.9±0.9 ＜0.05肺血管阻力 (woods) 15.8±8.2 12.0±5.7 ＜0.01心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)峰值攝氧量 (L/min) 647.0 ±166.7 785.1±245.0 ＜0.01峰值攝氧量/體重[ml/ (kg·min)] 11.0±2.5 13.1±3.6 ＜0.01峰值攝氧量/預(yù)計(jì)值 (%) 31.8±9.4 38.8±11.7 ＜0.01無氧閾值 [ml/(kg·min)] 9.1±2.4 9.9±2.5 ＞0.05攝氧效率斜率 (L/min) 0.78±0.19 0.97±0.32 ＜0.01攝氧效率斜率指數(shù)[L/ (min·m2)] 0.46 ±0.10 0.59±0.18 ＜0.01攝氧效率斜率/預(yù)計(jì)值 (%) 34.7±9.5 44.3±14.5 ＜0.01分鐘通氣量與二氧化碳排出量斜率 58.1±19.1 46.7±16.8 ＜0.01呼氣末二氧化碳分壓 (mmHg) 25.9±5.1 29.3±5.4 ＜0.01峰值氧脈搏[ml/ (min·beat) ] 5.0±1.6 5.6±1.6 ＜0.05峰值功率 (w) 63.4±26.6 72.9±24.7 ＞0.05峰值氣體交換率 1.16±0.37 1.10±0.11 ＞0.05峰值心率 (次/min) 134.1±26.4 143.7±19.3 ＞0.05心率恢復(fù) (次 /min) 15.2±12.6 22.6±13.7 ＜0.01峰值收縮壓 (mmHg) 110.5±18.3 131.1±34.8 ＜0.01峰值舒張壓 (mmHg) 77.7±12.7 86.2±21.9 ＜0.05

多元線性回歸結(jié)果顯示：OUES 與體表面積成線性相關(guān)（r=0.40，P＜0.0001），因此我們定義OUES指數(shù)（OUESI）為OUES除以體表面積，即用體表面積校正OUES。平均OUES為（0.94±0.3）L/min，平均OUESI為（0.57±0.17）L/（min·m2）。 隨心功能逐步惡化，OUES和OUESI逐漸下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.0001，圖1、圖2）。 我們按照Hollenberg and Tager方程 對(duì)OUES進(jìn)行校正，其預(yù)計(jì)值為（2.23±0.49 ）L/min，實(shí)際值占預(yù)計(jì)值（42.8±14.2）%。 男性患者的OUES值高于女 性 患 者[L/min ，（1.04±0.39） vs （0.90±0.28），P＜0.02 ]。相關(guān)性研究表明OUES與peakV·O2/kg、V·E/ V·CO2slope、 心指數(shù)、 肺血管阻力具有明顯相關(guān)性（r=0.71、-0.67、 0.36、-0.55，P均＜0.0001） 。

圖1 攝氧效率斜率隨世界衛(wèi)生組織心功能增加而降低

圖2 攝氧效率斜率指數(shù)隨世界衛(wèi)生組織心功能增加而降低

單因素分析表明 ：除年齡、性別和峰值氣體交換率外，心功能、NT-proBNP、血流動(dòng)力學(xué)各指標(biāo)和 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)各指標(biāo)均可以預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后（P均＜0.05）?？紤]到只有32例有事件發(fā)生，根據(jù)各指標(biāo)的單因分析卡方值和臨床意義，我們 納入了肺血管阻力、NT-proBNP、kg、OUESI、進(jìn)入多因素分析模型中，結(jié)果表明NT-proBNP（χ2:9.88，HR=1.001，95%CI: 1.000～1.001，P＜0.002）和OUESI （χ2: 8.66，HR=0.99，95%CI: 0.99～0.99，P＜0.003） 是預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的獨(dú)立指標(biāo)，向前逐步法和向后逐步法結(jié)果是一致的。

ROC分析結(jié)果顯示， OUESI的AUC值最大（0.73，P＜0.0001）， 優(yōu) 于 peakslope和OUES/預(yù)計(jì)值的AUC值（分別為0.68，P＜0.0001；0.70，P＜0.0001；0.70，P＜0.0001）。Kaplan-Meier生存曲線如圖3～5所示，盡管OUESI、均可以很好的預(yù)測(cè)預(yù)后，但是OUESI的Log-rank 值最大，提示其預(yù)測(cè)預(yù)后的能力優(yōu)于進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) OUESI＞0.52 L/（min·m2）的患者其生存率明顯優(yōu)于OUESI≤0.52 L/（min·m2）的患者（89.8% vs 41.9%，P＜0.0001），而且13.87 ml/（kg·min） 以 及＞ 57.36 的患者生存率明顯優(yōu)于peak≤13.87 ml/（kg·min）以及≤57.36 的患者（P均＜0.0001）。

圖3 攝氧效率斜率指數(shù)（OUESI）在＞和≤0.52 L/(min·m2) 時(shí)兩部分患者的生存曲線

圖4 峰值攝氧量/和≤13.87 ml/（kg·min） 兩部分患者的生存曲線

圖5 分鐘通氣量/二氧化碳排出量斜率slope) ＞和≤57.36兩部分患者的生存曲線

3 討論

本研究我們?cè)u(píng)價(jià)了心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)主要變量，血流動(dòng)力學(xué)主要變量以及心功能，NT-proBNP在預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后意義。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)OUES和OUESI 隨著心功能的惡化而逐漸下降，且與成明顯正相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OUESI優(yōu)于可以獨(dú)立預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。

什么叫回歸分析？它研究的是什么問題？選修2-3對(duì)回歸的來歷做了簡單介紹，但對(duì)于第二個(gè)問題的本質(zhì)語焉不詳，教師在課堂上最好做適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充．

綜上所述，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)在評(píng)價(jià)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后方面提供了重要的信息，OUES作為心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的一個(gè)亞極量指標(biāo)，可以很好的預(yù)測(cè)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后。

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Oxygen Uptake Efficiency Slope Predicting the Prognosis in Patients With Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

TANG Yi, LUO Qin, LIU Zhi-hong, AN Chen-hong, MA Xiu-ping, ZHAO Zhi-hui, HUANG Zhi-wei, ZHAO Qing, ZHANG Hong-liang, WANG Yong, GAO Liu, YU Xue, JIN Qi, XIONG Chang-ming, NI Xin-hai.
Center for Pulmonary Vascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

LIU Zhi-hong, Email: zhihongliufuwai@163.com

Objectives: To explore weather oxygen uptake efficiency slope (OUES) may predict the prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).

Methods: The consecutive newly diagnosed IPAH patients in our hospital from 2010-11 to 2015-06 were prospectively enrolled and regular follow-up study was conducted to record cardiovascular events (death and lung transplantation). Kaplan–Meier curve, uni- and multivariate Cox regression analysis were performed to assess the survival rate in relevant patients.

Results: A total of 210 IPAH patients at the mean age of (32±10) years were finished cardiopulmonary exercise test (CPET) and received regular follow-up study including 159 female. There were 31 patients died and 1 received lung transplantation over 41 months follow-up period. OUES was positively related to peak oxygen uptake (V?O2)/body weight (r=0.71, P＜0.0001). Multivariate analysis demonstrated that OUESI and NT-proBNP could independently predict the prognosis of IPAH patients. The 5-year survival rate in patients with OUESI≤0.52 L/(min?m2) was lower than those with OUESI＞0.52 L/(min?m2) (41.9% vs 89.8%), P＜0.0001.

Conclusion: OUES as a submaximal CPET parameter may well predict the prognosis in IPAH patients.

Oxygen uptake efficiency slope; Exercise test; Hypertension, pulmonary

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:367.)

2016-12-14)

（編輯：常文靜）

中央級(jí)公益性科研院所（編號(hào)：2015-F06）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 肺血管病中心

唐毅 博士研究生 主要研究方向?yàn)榉窝芗膊?Email: da123zhiruoyu@163.com 通訊作者： 柳志紅 Email： zhihongliufuwai@163.com

R541

A

1000-3614（2017）04-0367-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.014