高血壓患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征相關(guān)臨床和生化標(biāo)記物因素分析

來(lái)春林，邢金平，劉曉紅，齊杰，趙建強(qiáng)，冀友瑞，楊五曉，燕蒲娟，羅春艷，阮露芳

高血壓患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征相關(guān)臨床和生化標(biāo)記物因素分析

來(lái)春林，邢金平，劉曉紅，齊杰，趙建強(qiáng)，冀友瑞，楊五曉，燕蒲娟，羅春艷，阮露芳

目的：分析原發(fā)性高血壓患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）與炎性因子和相關(guān)高危因素的關(guān)系，并探討其臨床意義。

方法：選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性高血壓組患者79例，原發(fā)性高血壓并發(fā)ACS組患者85例，選取健康人48例作為對(duì)照組，測(cè)定每組患者的相關(guān)臨床生化指標(biāo)和血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）、類胰蛋白酶（TPS）水平，統(tǒng)計(jì)每組患者的心血管疾病危險(xiǎn)因素，運(yùn)用Logistic回歸分析上述生化指標(biāo)、炎性因子和危險(xiǎn)因素對(duì)原發(fā)性高血壓患者并發(fā)ACS的意義。

結(jié)果:纖維蛋白原（Fbg）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TPS和動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊、LP-PLA2、原發(fā)性高血壓分級(jí)的OR值均大于1，其中Fbg是最有意義的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：22.242，95%CI: 6.458～76.609，P＜0.001），其標(biāo)化偏回歸系數(shù)b’絕對(duì)值在6個(gè)變量中最大（b’：1.079），對(duì)原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的影響最大。

結(jié)論： Fbg、hs-CRP、LP-PLA2、TPS和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、原發(fā)性高血壓分級(jí)是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中Fbg是原發(fā)性高血壓發(fā)生ACS最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)bg對(duì)原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的影響最大，為ACS的預(yù)防或治療提供了新的方向。

高血壓；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；炎癥趨化因子類

原發(fā)性高血壓導(dǎo)致心、腦、腎和血管等靶器官損傷（TOD）是復(fù)雜的生化、炎癥和血液動(dòng)力學(xué)等機(jī)制參與的過程。有研究證據(jù)顯示動(dòng)脈粥樣硬化是原發(fā)性高血壓參與和導(dǎo)致不同TOD發(fā)生的主要機(jī)制，炎癥學(xué)說又被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要機(jī)制[1，2]。原發(fā)性高血壓發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎性標(biāo)志物和高危因素能否用于不同TOD的診斷、危險(xiǎn)分層和靶向治療是當(dāng)前臨床研究的方向。原發(fā)性高血壓參與和導(dǎo)致的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）與炎癥和諸多危險(xiǎn)因素的關(guān)系顯示了不一致的報(bào)道。本研究通過對(duì)健康人群、原發(fā)性高血壓患者和原發(fā)性高血壓發(fā)生ACS患者的血清炎性因子和臨床相關(guān)資料的研究，分析原發(fā)性高血壓患者炎癥因子和相關(guān)高危因素與ACS的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對(duì)象:入選2013-06至2014-12于山西省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者164例，按照TOD標(biāo)準(zhǔn)分為原發(fā)性高血壓組79例，年齡（57.44±13.03）歲；高血壓合并ACS組85例，年齡（58.62±11.04）歲，入選同期在我院體檢的健康人群48例（對(duì)照組），年齡（57.35±11.29）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)（1）原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中國(guó)原發(fā)性高血壓防治指南（2011年修訂版），高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)定在收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg（在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量血壓或服用降血壓藥物的高血壓患者）。（2）外周動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)：①內(nèi)膜正常為內(nèi)膜光滑，內(nèi)-中膜厚度（IMT）小于1.0 mm；②內(nèi)膜增厚為內(nèi)膜毛躁，IMT≥1.0 mm；③內(nèi)膜斑塊為內(nèi)膜局部隆起，IMT＞1.5 mm，以頸動(dòng)脈或股動(dòng)脈內(nèi)膜增厚或斑塊形成為頸或股動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)準(zhǔn)。（3）ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展為導(dǎo)致心肌缺血的一組臨床癥候群。包括①ST段抬高型心肌梗死患者符合心電圖改變（持續(xù)的ST段抬高≥0.1 mV，新的Q波或新的左束支傳導(dǎo)阻滯），肌鈣蛋白或肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高。②不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死患者符合在休息時(shí)發(fā)生持續(xù)10 min以上的缺血性不適伴ST段壓低≥1mV，肌鈣蛋白或CK-MB升高。入院后采用Judkin's法行冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示1支以上主要冠狀動(dòng)脈狹窄超過50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，原發(fā)性高血壓伴糖尿病、自身免疫性疾病、心肌炎、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕性心臟病、腫瘤、肝硬化、急慢性感染、甲狀腺功能異常，既往有缺血性和（或）出血性疾病病史，孕婦、兒童等特殊人群及不愿意參與者。

研究方法:收集臨床一般資料：詳細(xì)詢問所有研究對(duì)象的疾病病史，將其一般情況、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室生化檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果等作為臨床基線資料。血清炎性因子的標(biāo)本收集及檢測(cè)：入選對(duì)象于住院次日空腹抽取肘靜脈血5 ml，健康體檢者當(dāng)日留取肘靜脈血5 ml，自然靜置0.5 h后離心15 min （3 000 r/min，離心半徑為5 cm），分離血清后，將上層液置于Eppendorf管中。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定，TPS、LP-PLA2配套試劑盒購(gòu)自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司。住院后常規(guī)化驗(yàn)纖維蛋白原（Fbg）（參考范圍4.98 g/L）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（參考范圍3 mg/L）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的危險(xiǎn)因素，采用逐步選擇法，最大似然比檢驗(yàn)，引入水準(zhǔn)α入=0.05，剔除水準(zhǔn)α出=0.10。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者臨床一般資料比較（表1）： 三組患者的年齡、血脂、血糖、吸煙史以及肌酐、尿素氮比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），性別、病史、原發(fā)性高血壓分級(jí)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、Fbg、hs-CRP、TPS和LP-PLA2在原發(fā)性高血壓組與高血壓合并ACS組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 三組研究對(duì)象的一般臨床資料

注：hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白； TPS:類胰蛋白酶；LP-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2。與對(duì)照組比較aP＜0.05；與原發(fā)性高血壓組比較bP＜0.05。-：無(wú)

項(xiàng)目 對(duì)照組 (n=48) 原發(fā)性高血壓組 (n=79) 高血壓合并ACS組 (n=85) 檢驗(yàn)值 P值年齡 ( 歲) 57.35±11.29 57.44±13.03 58.62±11.04 0.267 0.766原發(fā)性高血壓病史[年，M (P25,P75)] - 4 (1,10) 9 (3,12.5)b 3.962 0.001原發(fā)性高血壓分級(jí)[例 (%)] 7.071 0.029 1級(jí) - 9 (11.39) 2 (2.35)b2級(jí) - 25 (31.65) 21 (24.71)b3級(jí) - 45 (56.96) 61 (72.94)b空腹血糖 (mmol/L) 5.09±0.88 5.35±1.68 5.46±1.58 0.962 0.384膽固醇 (mmol/L) 4.47±1.02 4.34±1.09 4.36±1.67 0.214 0.934低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.73±0.81 2.71±0.82 2.68±0.93 0.041 0.960甘油三酯 (mmol/L) 1.68±0.96 1.65±0.90 1.84±0.83 1.042 0.355高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.28±0.56 1.18±0.30 1.15±0.32 1.871 0.157動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[例 (%)] 13 (27.08) 12 (15.19) 43 (50.59)b 23.018 0.001男性[例 (%)] 31 (64.58) 37 (46.80) 53 (62.35)b 5.452 0.065吸煙[例 (%)] 5 (10.42) 39 (49.37)a 37 (43.53)a 20.889 0.001肌酐 ( μmol/L) 79.10±20.79 77.07±20.20 82.85±20.38 1.640 0.197尿素氮 (mmol/L) 5.41±1.41 5.26±1.53 5.60±3.55 0.347 0.707纖維蛋白原 (g/L) 2.27±0.44 2.79±0.54a 3.55±0.64ab 87.341 0.001 hs-CRP (mg/L) 1.28±1.08 2.37±1.26a 4.51±2.60ab 51.383 0.001 TPS (ng/ml) 3.75±0.72 5.73±1.75a 8.08±2.10ab 99.989 0.001 LP-PLA2(μg/L) 249.97±101.72 343.89±91.25a 399.17±91.42ab 38.389 0.001

原發(fā)性高血壓組與高血壓合并ACS組采用多重回歸分析對(duì)原發(fā)性高血壓相關(guān)危險(xiǎn)因素和炎性因子進(jìn)行比較：Logistic回歸分析中自變量賦值見表2。經(jīng)多重回歸分析（表3）得出原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS有顯著意義的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有6項(xiàng)，表明Fbg≥4.98 g/L的原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的危險(xiǎn)性是Fbg＜4.98 g/L的原發(fā)性高血壓患者的22.242倍；有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的危險(xiǎn)性是無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的原發(fā)性高血壓患者的11.367倍；TPS≥5.83 ng/ml，患者發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)增加19.230倍；當(dāng)hs-CRP≥3 mg/L、LP-PLA2≥358.33時(shí)，患者發(fā)生ACS的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了約5.853倍和3.592倍。其中Fbg的標(biāo)化偏回歸系數(shù)b’絕對(duì)值最大（b’：1.079），提示Fbg對(duì)原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的影響最大。

表3 原發(fā)性高血壓組與高血壓合并ACS組采用多重回歸統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 討論

在原發(fā)性高血壓參與和導(dǎo)致TOD的發(fā)生發(fā)展中，慢性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制可能是大多數(shù)TOD疾病的一個(gè)重要心血管特征。有證據(jù)表明慢性炎癥參與原發(fā)性高血壓的起源、發(fā)展和心、腦、腎和血管等TOD，這些TOD又參與原發(fā)性高血壓的發(fā)展[2]。預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化患者未來(lái)發(fā)生心血管事件是對(duì)心臟病學(xué)專家的挑戰(zhàn)。近年來(lái)隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的逐步認(rèn)識(shí)，炎癥學(xué)說被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要機(jī)制。起始由原發(fā)性高血壓和高膽固醇血癥引起動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能滲透性變化，繼而炎性細(xì)胞的黏附和滲透代表動(dòng)脈粥樣硬化的早期炎癥反應(yīng)。在大量的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的不同階段能通過炎癥標(biāo)志物進(jìn)行定量監(jiān)測(cè)，這些炎癥標(biāo)志物可以反映動(dòng)脈粥樣硬化不同階段的病理生理變化[3]。趙慧等[4]研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者體內(nèi)長(zhǎng)期存在的慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致其血漿多種炎癥指標(biāo)水平升高，檢測(cè)這些炎癥指標(biāo)能很好的預(yù)測(cè)及診斷冠心病。臨床研究的薈萃分析有力的表明炎癥參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始和發(fā)生發(fā)展全過程，炎癥標(biāo)志物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后可提供有意義的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3，5]。在臨床實(shí)踐中已證實(shí)原發(fā)性高血壓是導(dǎo)致和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，同時(shí)引起不同程度TOD。雖然原發(fā)性高血壓本身無(wú)疑是高血壓TOD的主要因素。但有證據(jù)表明一些相關(guān)的炎癥標(biāo)志物在TOD機(jī)制中也至關(guān)重要。而且針對(duì)性的干預(yù)炎癥標(biāo)志物將會(huì)預(yù)防和減少TOD和總體心血管風(fēng)險(xiǎn)[6，7]。原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的相關(guān)危險(xiǎn)因素和炎性標(biāo)志物是否存在重要性等級(jí)？臨床應(yīng)用意義如何？

本文進(jìn)一步探討了原發(fā)性高血壓的諸多危險(xiǎn)因素和慢性炎癥標(biāo)志物與ACS的關(guān)系。結(jié)果顯示Fbg、hs-CRP、LP-PLA2、TPS、原發(fā)性高血壓分級(jí)和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是原發(fā)性高血壓患者發(fā)生冠心病ACS的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中Fbg是原發(fā)性高血壓發(fā)生冠心病ACS最強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR ：22.242，95%CI：6.458～76.609，P＜0.001），表明Fbg＞4.98 g/L的原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的危險(xiǎn)性是Fbg＜4.98 g/L的原發(fā)性高血壓患者的22.242倍。Fbg的標(biāo)化偏回歸系數(shù)B’絕對(duì)值也最大（b’：1.079），提示在6項(xiàng)賦值因素中Fbg對(duì)原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS的影響最大。

有證據(jù)表明冠狀動(dòng)脈斑塊破裂和血栓形成導(dǎo)致了ACS發(fā)生。原發(fā)性高血壓患者發(fā)生ACS是通過多種機(jī)制導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成。有研究發(fā)現(xiàn)血漿Fbg及其降產(chǎn)物能刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移，提示在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期形成階段就有Fbg的參與[7，8]。作為一個(gè)促凝血指標(biāo)的短半衰期蛋白質(zhì)Fbg在循環(huán)中不僅參與了動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥反應(yīng)，也參與了ACS發(fā)生的臨床過程。hs-CRP、LP-PLA2、TPS、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等炎性因子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應(yīng)中起著重要作用。高閱春等[9]發(fā)現(xiàn)hs-CRP水平升高與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化局部炎癥反應(yīng)可激活巨噬細(xì)胞分泌的IL-6、LP-PLA2、TPS等炎性因子。這些炎性因子可促進(jìn)肝細(xì)胞合成分泌Fbg，導(dǎo)致血漿Fbg水平的增高[10]。這些炎性因子還能激活Fbg和血小板而促進(jìn)動(dòng)脈血栓形成。本文結(jié)果提示原發(fā)性高血壓伴發(fā)冠心病高血漿Fbg水平可促發(fā)ACS發(fā)生。Fbg與hs-CRP等炎癥因子可作為ACS獨(dú)立危險(xiǎn)因子。檢測(cè)Fbg和hs-CRP等炎性標(biāo)志物可提高對(duì)ACS的預(yù)測(cè)意義。有研究表明血漿Fbg和 LPPLA2濃度與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)[11]。而高循環(huán)血漿Fbg與心血管事件相關(guān)[12]。

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Analysis for Relevant Clinical Parameters and Biomarkers in Patients of Essential Hypertension Combining Acute Coronary Syndrome

LAI Chun-lin, XING Jin-ping, LIU Xiao-hong, QI Jie, ZHAO Jian-qiang, JI You-rui, YANG Wu-xiao, YAN Pu-juan, LUO Chun-yan, RUAN Lu-fang.
Department of Cardiology, Shanxi Provincial People’s Hospital,Taiyuan (030012), Shanxi, China

LAI Chun-lin, Email: Lai0817@hotmail.com

Objective: To analyze the relationship between inflammatory factors and relevant risk factors in patients of essential hypertension (EH) combining acute coronary syndrome (ACS) with its clinical significance.

Methods: Our research included 3 groups: EH group, n=79 patients with standard criteria, EH+ACS group, n=85 and Control group, n=48 normal subjects. Blood levels of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), tryptase (TPS) and relevant clinical, biochemical parameters were measured; risk factors for cardiovascular disease were examined and the relationship between above parameters, risk factors and ACS occurrence in EH patients was studied by Logistic regression analysis.

Results: The OR values were all greater than 1 in fibrinogen (Fbg), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), TPS, atherosclerotic plaque, Lp-PLA2 and EH grading. Fbg was the most significant independent risk factor (OR=22.242, 95% CI 6.458-76.609, P＜0.0001), the standardized partial regression coefficient b’as absolute value (b') was 1.079 which was the highestone in above 6 variables with the strongest impact for ACS occurrence in EH patients.

Conclusion: Fbg, hs-CRP, TPS, atherosclerotic plaque and EH grading were the independent risk factors for ACS occurrence in EH patients; Fbg was the highest risk factor for ACS occurrence with the strongest impact, whichprovided a new direction for ACS prevention and treatment.

Hypertension; Acute coronary syndrome; Inflammatory factors

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:358.)

2016-08-17）

(編輯：汪碧蓉)

山西省社會(huì)發(fā)展基金（20120313018-8）

030012 太原市，山西省人民醫(yī)院 心內(nèi)科

來(lái)春林 主任醫(yī)師 博士 主要從事心內(nèi)科臨床研究 Email: Lai0817@hotmail.com 通訊作者：來(lái)春林

R541

A

1000-3614（2017）04-0358-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.012