锝[99Tc]—亞甲基雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的臨床療效觀察

摘要：目的觀察锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽（云克）治療糖皮質(zhì)激素骨質(zhì)疏松癥（GIOP）患者的半年臨床療效及安全性。方法將50例糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)分成2組，治療組26例，對照組24例，2組均應(yīng)用碳酸鈣0.75g/bid口服，阿法骨化醇0.25ug/qd口服。治療組加锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽（20mg），加入生理鹽水100ml靜脈滴注，10天一個療程，觀察期內(nèi)應(yīng)用3個療程。各組用藥前后分別檢測骨密度（BMD）、血鈣、血磷、血清25-（OH）D，同時比較2組疼痛評分。結(jié)果治療組治療后骨密度、疼痛評分較治療前均明顯改善（P<0.05），治療后血清25-（OH）D較治療前明顯升高（P<0.05），對照組治療前后無明顯變化（P>0.05）。治療組骨密度、疼痛評分及血清25-（OH）D較對照組明顯改善（P<0.05）。二組治療前后血鈣、磷變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。安全性方面二組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽是治療糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松癥安全有效的藥物。

關(guān)鍵詞：锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽；骨質(zhì)疏松癥；糖皮質(zhì)激素；骨密度；骨痛

糖皮質(zhì)激素（GC）具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制特性，故其在自身免疫性疾病中被廣泛應(yīng)用，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌炎/皮肌炎、血管炎等往往應(yīng)用劑量較大，特別是有嚴(yán)重臟器損害時，可能需要激素沖擊治療。骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素最常見的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可致椎體、肋骨和髖部等部位骨折，極大地影響患者的生活質(zhì)量。因此糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松（GIOP）也越來越得到學(xué)者們的重視。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨強(qiáng)度（骨密度和骨質(zhì)量）下降和骨折風(fēng)險增高為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。病人臨床主要表現(xiàn)為腰背疼痛、身長縮短、駝背和骨折并發(fā)癥。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，繼發(fā)性由影響骨代謝的任何疾病和（或）藥物所致，其中藥物以糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）最常見。2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）推出的GIOP診治共識[1]和2013年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病分會提出的我國GIOP診治的專家共識[2]，為GIOP的預(yù)防和早期治療提供了更合理的診治依據(jù)。雙磷酸鹽是近30多年發(fā)展起來的一類防治骨質(zhì)疏松藥物。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽是一種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物，國內(nèi)研究多基于女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，對GIOP鮮有報(bào)道。本文旨在觀察锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽治療GIOP的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選擇我院2016年6月-2017年6期間收治的50例GIOP病人為研究對象，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》，其中男19例，女31例，年齡16-50歲，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者13例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者20例，系統(tǒng)性血管炎5例，多發(fā)性肌炎3例，混合性結(jié)締組織病7例，系統(tǒng)性硬化癥2例。均有長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素病史和腰背痛史。納入標(biāo)準(zhǔn)：上述患者使用糖皮質(zhì)激素治療3月以上，強(qiáng)的松劑量≥7.5mg/d，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的標(biāo)準(zhǔn)診斷骨量減少和骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥幾有嚴(yán)重腎功能損害、有代謝性骨病、特發(fā)性高血鈣、低鈣血癥、妊娠及哺乳期女性、骨折急性期（3個月內(nèi)）、癌癥活動期、正在服用降鈣素及雙膦酸鹽的患者不能入選。所選對象均簽署知情同意書。且本試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、組間相互對照臨床試驗(yàn)。

1.2治療方法

治療組靜脈滴注锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽20mg（云克A劑5ml，B劑5mg），加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/日，10天為一個療程；每月一個療程，連續(xù)3月。治療組及對照組每日口服迪巧0.75g，每日2次，阿法骨化醇0.25ug，每日1次，連服6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1骨痛臨床癥狀：將患者骨痛癥狀進(jìn)行量化（由同一醫(yī)師評定），采用語言描述評分法[3]（verbal rating scale，VRS）評價治療前后的骨痛癥狀，即患者描述自身所感受的疼痛狀態(tài)，依據(jù)文獻(xiàn)將疼痛分為4級，1級為不痛或同感不易察覺，評0分；2級為有明確痛感但不影響日常生活，評1分；3級為疼痛明顯尚可忍受，評2分；4級為疼痛難以忍受，評3分。療效標(biāo)準(zhǔn)為治療前后患者疼痛評分分?jǐn)?shù)值減少≥2分為顯效，減少1分為有效，分?jǐn)?shù)無變化或增加為無效。

1.3.2骨密度測定：采用美國GE的雙能 X線骨密度儀，測量腰椎2-4、股骨頸及大轉(zhuǎn)子的骨密度。

1.3.3骨代謝標(biāo)志物：采用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測治療前后患者的25-（OH）D水平。

1.3.4生化指標(biāo)：治療前后患者均測定血常規(guī)、肝腎功、血鈣磷。

1.3.5不良反應(yīng)：觀察輸液過程中及輸液后即刻有無過敏等不良反應(yīng)，患者離院后電話隨訪治療后出現(xiàn)的副反應(yīng)及持續(xù)時間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床癥狀改善情況

治療組治療前疼痛評分為2.63±0.23，治療6個月后為0.86±0.32，疼痛明顯緩解（P<0.05）。對照組治療前疼痛評分為2.52±0.24，治療6個月后為2.44±0.25，疼痛無明顯緩解（P>0.05）。

2.2骨密度變化

治療組治療6個月后骨密度明顯增加（P<0.05），對照組治療6個月后骨密度略有增加，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療6個月后治療組骨密度明顯高于對照組（P<0.05），見表1.

2.3骨代謝標(biāo)志物變化（見表2）

2.4生化指標(biāo)變化（見表3）

2.5不良反應(yīng)

治療組所有患者在輸液過程中及輸液后均沒有發(fā)生發(fā)熱、過敏、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

3 討論

糖皮質(zhì)激素是臨床常用藥物，尤其是自身免疫性疾病，常需要大劑量長療程應(yīng)用，而激素對骨密度的影響與使用時間相關(guān)[4]。任何劑量的糖皮質(zhì)激素均可加速骨質(zhì)丟失和增加骨折風(fēng)險，糖皮質(zhì)激素治療初始的3個月骨密度下降迅速，6個月可達(dá)高峰，并可發(fā)生GIOP性骨折。GIOP的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，主要包括：①影響鈣穩(wěn)態(tài)：GC通過抑制小腸對鈣、磷的吸收幾增加腎臟尿鈣排泄，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，進(jìn)而促使破骨細(xì)胞的活化、導(dǎo)致骨丟失。②抑制骨形成：長期使用GC可刺激破骨細(xì)胞活化、抑制成骨細(xì)胞增殖、Ⅰ型膠原和非膠原蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡。③對性激素的影響：GC通過減少雌激素及睪酮的合成引起骨質(zhì)疏松。④其他：GC引起的肌萎縮幾肌力下降是導(dǎo)致患者骨折的危險因素。GIOP可導(dǎo)致腰背痛甚至骨折等，嚴(yán)重威脅患者的身心健康，給社會帶來巨大負(fù)擔(dān)。因此探索既安全又有效的藥物，重視GC治療前的骨折危險因素評估尤為重要。

目前公認(rèn)鈣劑與維生素D制劑為防治GIOP的基礎(chǔ)補(bǔ)充藥物，雙膦酸鹽為一線用藥。雙膦酸鹽通過與骨骼中羥磷灰石結(jié)晶結(jié)合，抑制結(jié)晶吸收、聚集和骨形成，同時促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，從而治療骨質(zhì)疏松。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，雙膦酸鹽可顯著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量，并降低椎體骨折發(fā)生率[5]。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽是一種新型的抗骨質(zhì)疏松藥物。锝元素是人工合成的微量元素，容易得到和失去電子，而清除體內(nèi)自由基，減少自由基損害機(jī)體的組織和細(xì)胞。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽使锝元素和亞甲基雙膦酸螯合，對骨組織有良好的靶向性，進(jìn)入體內(nèi)后被骨生成區(qū)和帶有炎癥的骨關(guān)節(jié)和軟骨迅速攝取、蓄積，參與骨代謝，調(diào)節(jié)骨生成因子水平，保護(hù)骨基質(zhì)，為促進(jìn)成骨、修復(fù)骨組織提供了條件[6]。锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽在血液中半排期為0.52h，血液中30%-40%迅速分布并最終貯存在骨骼內(nèi)，半排期可6-9個月，終端骨半排期在1年以上，對骨代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。

本組50例GIOP患者經(jīng)锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽聯(lián)合碳酸鈣及阿法骨化醇治療6個月，患者腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子骨密度比治療前明顯增加，對照組治療前后骨密度略有增加，治療6個月后治療組骨密度明顯高于對照組。另外，锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽治療6個月后，治療組患者骨痛明顯好轉(zhuǎn)，而對照組無明顯變化，提示其對于患者疼痛有效。而且，治療組在治療前后患者血清25-（OH）D水平明顯升高，而對照組無明顯變化。統(tǒng)計(jì)的治療前后BMD及骨代謝指標(biāo)變化與張萌萌、Fleurence RL、Wimalawansa SJ、Hochberg M等國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致。[3] [7-9]本結(jié)果還顯示，治療前和治療后化驗(yàn)血尿常規(guī)、肝腎功、血鈣磷均無明顯變化，并且治療過程中及治療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，人群對該藥耐受性好。與李茂良等中國專利說明書論述的藥物作用相同[10]。

綜上所述，锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者具有緩解骨痛、增加骨密度、提高生活質(zhì)量、減少骨折發(fā)生率的作用，是一種安全有效的藥物。但該組資料是小樣本試驗(yàn)，觀察時間短，锝[99Tc]-亞甲基雙膦酸鹽在治療GIOP中骨密度動態(tài)變化，有待大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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