利伐沙班不同療程防治全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的效果及安全性觀察

付鴻江，裴效瑞（天津市泰達(dá)醫(yī)院普外科，天津 300457）

利伐沙班不同療程防治全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的效果及安全性觀察

付鴻江＊，裴效瑞（天津市泰達(dá)醫(yī)院普外科，天津 300457）

目的：觀察利伐沙班不同療程對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓（DVT）的防治效果及安全性。方法：采用回顧性研究方法，選擇2014年12月－2015年12月我院127例擇期行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的臨床資料，根據(jù)抗凝藥物不同分為A組（83例，又根據(jù)抗凝療程分為A1組40例和A2組43例）和B組（44例）。A組患者于術(shù)后6～8 h給予利伐沙班片10 mg，po，qd，其中A1組療程為5周（35 d）、A2組療程為2周（14 d）。B組患者于術(shù)前12 d給予依諾肝素鈉注射液5 000 AxaIU，sc，qd；術(shù)后給予依諾肝素鈉注射液5 000AxaIU，sc，qd，療程為2周。比較3組患者的DVT發(fā)生率，術(shù)前3 d和療程結(jié)束后的凝血酶原時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血紅蛋白（Hb）含量、全血黏度、血漿黏度、血小板計(jì)數(shù)和抗凝安全性。結(jié)果：A1組患者的DVT發(fā)生率為0，顯著低于A2組（9.30%）和B組（11.36%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A2組與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。無論是術(shù)前3 d，還是療程結(jié)束后，3組患者的PT、APTT、Hb含量、全血黏度、血漿黏度和血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者均未出現(xiàn)重大出血事件和肺栓塞；A組患者輕微出血事件發(fā)生率為5.00%，略高于A2組（2.33%）和B組（2.27%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A2組和B組比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后給予利伐沙班長(zhǎng)療程5周（35 d）抗凝，對(duì)患者凝血功能、血小板無明顯影響，不僅能夠降低DVT發(fā)生率，還不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；下肢深靜脈血栓；利伐沙班；凝血功能

下肢深靜脈血栓（Deep venous thrombosis，DVT）是臨床血管外科常見病，其高發(fā)人群為外科手術(shù)、慢性疾病需長(zhǎng)期臥床以及肢體活動(dòng)受限者，臨床常表現(xiàn)為患肢疼痛、腫脹等，進(jìn)一步可誘發(fā)肺栓塞、殘疾，甚至發(fā)展至死亡。利伐沙班是一種新型抗凝藥物，可通過抑制因子Ⅹa來阻斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成；該藥生物利用度高，預(yù)防和治療血栓性疾病療效確切[1-2]。本研究回顧性分析了利伐沙班2種療程對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者DVT發(fā)生率、凝血指標(biāo)、血液黏度和血小板等的影響及用藥安全性，并采用依諾肝素短療程治療作對(duì)照，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)者；②未接受其他抗凝治療；③無利伐沙班和依諾肝素禁忌證；④術(shù)前凝血功能正常，下肢彩色多普勒超聲證實(shí)無DVT。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎疾病患者；②活動(dòng)性出血或有出血傾向者；③急性或慢性感染患者；④過敏體質(zhì)者；⑤術(shù)后應(yīng)用了其他影響凝血功能藥物的患者。

1.2 臨床資料

采用回顧性研究方法，選擇2014年12月－2015年12月我院127例行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的臨床資料，根據(jù)抗凝藥物不同分為兩組。A組患者83例，其中男性54例、女性29例；年齡為39～72歲，平均為（51.26±2.94）歲；根據(jù)抗凝療程不同分為A1組（40例）和A2組（43例）。B組患者44例，其中男性31例、女性13例；年齡為37～72歲，平均為（53.10±2.93）歲。3組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.3 治療方法

3組患者所行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)均由我院同一手術(shù)醫(yī)師操作，入路方式為外側(cè)入路。術(shù)后均進(jìn)行健康宣教，指導(dǎo)床上被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，并協(xié)助患者早期下床活動(dòng)。A組患者于術(shù)后6～8 h給予利伐沙班片（德國(guó)Bayer Pharma AG，注冊(cè)證號(hào)：H20140133，規(guī)格：10 mg）10 mg，po，qd，其中A1組療程為5周（35 d）、A2組療程為2周（14 d）。B組患者于術(shù)前12 d給予依諾肝素鈉注射液（Sanofi-aventis France，注冊(cè)證號(hào)：H20120169，規(guī)格：0.4 mL∶4 000 AxaIU）5 000 AxaIU，sc，qd；術(shù)后給予依諾肝素納注射液5 000AxaIU，sc，qd，療程為2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 DVT評(píng)估 3組患者均于術(shù)后每5～7 d復(fù)查雙下肢靜脈彩色多普勒超聲，判斷有無DVT；術(shù)后第2個(gè)月開始每3～4周復(fù)查1次；平日若存在DVT癥狀應(yīng)及時(shí)行多普勒超聲檢查。記錄患者6個(gè)月內(nèi)的DVT發(fā)生率，以出現(xiàn)DVT作為臨床結(jié)局指標(biāo)。DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)：彩色多普勒超聲檢查示靜脈管腔不能壓閉，管腔內(nèi)存在低回聲或無回聲；血栓段靜脈內(nèi)僅能探查少量血流信號(hào)或無血流信號(hào)；脈沖多普勒顯示無血流。

1.4.2 標(biāo)本采集及檢測(cè)指標(biāo) 3組患者均于術(shù)前3 d和療程結(jié)束后采集血液標(biāo)本，采用DxC 600型全自動(dòng)血凝分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特公司）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）；采用Immage 800型全自動(dòng)特定蛋白分析儀（美國(guó)貝克曼庫爾特公司）測(cè)定血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）含量；采用Sysmex-CA-7000型全自動(dòng)血凝儀（日本Sysmex公司）測(cè)定全血黏度和血漿黏度；采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本Sysmex公司）進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)。

1.4.3 抗凝安全性評(píng)估 記錄3組患者用藥期間的出血事件發(fā)生率。輕微出血事件包括：肉眼血尿、血腫、牙齦出血、皮下瘀斑；嚴(yán)重出血事件包括：致死性出血、重要器官出血、血紅蛋白＜20 mg/L。另外，記錄3組患者肺栓塞發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，兩兩比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者DVT發(fā)生率比較

A1組患者的DVT發(fā)生率為0，顯著低于A2組（9.30%）和B組（11.36%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A2與B組患者的DVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 3組患者DVT發(fā)生率比較Tab 1 Comparison of the incidence of DVT among 3 groups

2.2 3組患者凝血指標(biāo)及Hb含量比較

無論是術(shù)前3 d，還是療程結(jié)束后，3組患者的PT、APTT、Hb含量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 3組患者術(shù)前3 d和療程結(jié)束后凝血指標(biāo)Hb含量比較（±s）Tab 2 Comparison of coagulation indexes among 3 groups 3 d before surgery and after treatment（±s）

表2 3組患者術(shù)前3 d和療程結(jié)束后凝血指標(biāo)Hb含量比較（±s）Tab 2 Comparison of coagulation indexes among 3 groups 3 d before surgery and after treatment（±s）

組別A1組A2組B組n 40 43 44 PT，s術(shù)前3 d 13．26±1．33 12．63±1．59 13．81±1．64療程結(jié)束后12．03±1．34 11．85±1．26 11．34±1．52 APTT，s術(shù)前3 d 30．15±4．77 29．69±4．82 29．51±4．58療程結(jié)束后29．57±5．22 28．64±5．04 28．03±4．36 Hb，g/L術(shù)前3 d 125．64±13．26 127．41±14．86 126．39±14．28療程結(jié)束后123．38±13．63 125．83±12．65 125．64±15．34

2.3 3組患者血液黏度和血小板計(jì)數(shù)比較

無論是術(shù)前3 d，還是療程結(jié)束后，3組患者的全血黏度、血漿黏度、血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

2.4 3組患者抗凝安全性比較

3組患者均未出現(xiàn)重大出血事件和肺栓塞。A1組患者輕微出血事件發(fā)生率為5.00%，略高于A2組（2.33%）和B組（2.27%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A2組和B組比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表3 3組患者術(shù)前3 d和療程結(jié)束后血液黏度和血小板計(jì)數(shù)比較（±s）Tab 3 Comparison of blood viscosity and platelet count among 3 groups 3 d before surgery and after treatment（±s）

表3 3組患者術(shù)前3 d和療程結(jié)束后血液黏度和血小板計(jì)數(shù)比較（±s）Tab 3 Comparison of blood viscosity and platelet count among 3 groups 3 d before surgery and after treatment（±s）

?

表4 3組患者抗凝安全性比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of anticoagulation safety among 3 groups[case（%%）]

3 討論

下肢DVT是骨科大手術(shù)后較為常見的并發(fā)癥之一，與術(shù)中麻醉造成下肢肌肉松弛、手術(shù)損傷血管壁、術(shù)后長(zhǎng)期臥床等有關(guān)[3-4]。臨床研究已證實(shí)，血管壁受損、血流速度緩慢、血液高凝狀態(tài)是DVT的高危影響因素[5]。一旦發(fā)生DVT，隨著疾病的嚴(yán)重性發(fā)展，可能誘發(fā)肺栓塞、下肢殘疾，甚至猝死。術(shù)后給予抗凝藥物是臨床預(yù)防DVT的有效措施，但臨床常用的抗凝藥物較多，選擇合理抗凝方案和抗凝療程成為臨床關(guān)注重點(diǎn)。

依諾肝素是一種低分子肝素，為臨床較為常用的抗凝藥物，對(duì)骨科大手術(shù)、矯形外科手術(shù)等血栓高危人群，一般推薦術(shù)前12 d給藥[6]。該藥物具有經(jīng)濟(jì)、抗凝效果確切的特點(diǎn)，相對(duì)分子量較小，可避免與血小板Ⅳ因子發(fā)生作用，從而提高抗凝和纖溶功效；對(duì)凝血因子的影響較小，有利于降低出血風(fēng)險(xiǎn)；但需經(jīng)皮下注射給藥，易誘發(fā)皮下血腫、硬結(jié)等并發(fā)癥[6]。利伐沙班是一種高競(jìng)爭(zhēng)性、高選擇性Ⅹa因子抑制劑，經(jīng)口服給藥，且用藥劑量固定，能夠提高患者治療依從性；生物利用度高，且不會(huì)與其他抗炎藥物發(fā)生作用，用藥安全性較高；受飲食、體質(zhì)量等影響小，治療窗寬[7]。周健等[8]對(duì)比分析了低分子肝素和利伐沙班預(yù)防DVT的效果，發(fā)現(xiàn)兩者療效相當(dāng)，且均未對(duì)凝血功能造成影響。齊典文等[9]研究表明，低分子肝素組患者的術(shù)后DVT發(fā)生率為21.95%（9/ 41），利伐沙班組患者的DVT發(fā)生率為18.75%（6/32），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與本研究結(jié)果一致。趙子源等[10]研究指出，利伐沙班在靜脈系統(tǒng)血栓防治方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，有望成為預(yù)防DVT的首選抗凝藥物。

雖然利伐沙班預(yù)防DVT的臨床應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)研究確認(rèn)，但關(guān)于其抗凝療程尚存在爭(zhēng)議。《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[11]中指出，骨科大手術(shù)后24 h為DVT發(fā)生高峰期，需盡早預(yù)防，但越早行藥物預(yù)防，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)也越高，故應(yīng)謹(jǐn)慎選擇用藥時(shí)機(jī)。骨科大手術(shù)凝血應(yīng)激過程持續(xù)時(shí)間可達(dá)到4周甚至更長(zhǎng)，故該指南推薦全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后藥物抗凝療程最短為10 d，可延長(zhǎng)至11～35 d[11]。Kakkar AK等[12]在研究中納入2 009例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)利伐沙班35 d療程與依諾肝素10～14 d療程比較，前者的一級(jí)終點(diǎn)事件（DVT、肺栓塞、全因死亡）和二級(jí)終點(diǎn)事件（非致死性靜脈血栓栓塞）發(fā)生率顯著降低，但出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加。有研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班抗凝終點(diǎn)事件發(fā)生率低可能與抗凝療程長(zhǎng)有關(guān)[13]。美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)提出，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)抗凝療程為35 d，若抗凝療程縮短，可能影響抗凝藥物療效終點(diǎn)，這使得更多的研究?jī)A向于利伐沙班35 d抗凝治療。鑒于此，本研究中A1組患者采用利伐沙班5周（35 d）抗凝，A2組患者采用利伐沙班2周（14 d）抗凝，B組患者采用依諾肝素2周抗凝，結(jié)果A1組的DVT發(fā)生率顯著低于A2組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且術(shù)前3 d和療程結(jié)束后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及用藥安全性與其他兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與胡勇等[14]研究結(jié)果一致。但本研究發(fā)現(xiàn)，A1組患者的輕微出血事件發(fā)生率略高于A2組和B組，這可能是因?yàn)槔ド嘲嚅L(zhǎng)療程抗凝對(duì)血小板有一定影響。研究表明，隨著抗凝療程的增加，出血風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高[15-16]，故臨床在用藥過程中應(yīng)密切觀察利伐沙班引起的出血性不良反應(yīng)信號(hào)。

綜上所述，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后給予利伐沙班長(zhǎng)療程5周（35 d）抗凝，對(duì)患者凝血功能、血小板無明顯影響，不僅能夠降低DVT發(fā)生率，還不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。本研究的局限性在于：（1）納入研究的病例數(shù)較少；（2）主要觀察了術(shù)前3 d和療程結(jié)束后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，缺乏術(shù)后10、20、35 d的檢測(cè)結(jié)果；（3）利伐沙班的價(jià)格較為昂貴，本研究中缺乏抗凝治療經(jīng)濟(jì)性的對(duì)比分析；（4）未對(duì)利伐沙班引起各部位出血的藥品不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析，尚待今后的研究進(jìn)一步完善。

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（編輯：胡曉霖）

Effects and Safety Observation of Different Treatment Courses of Rivaroxiban in Prevention and Treatment of Deep Venous Thrombosis after Total Hip Replacement

FU Hongjiang，PEI Xiaorui（Dept.of General Surgery，Tianjin Teda Hospital，Tianjin 300457，China）

Total hip replacement；Deep venous thrombosis of lower limb；Rivaroxiban；Blood coagulation function

R619+.2

A

1001-0408（2017）11-1506-04

2016-05-05

2016-07-09）

＊主治醫(yī)師。研究方向：周圍血管介入治療。電話：022-65202000。E-mail：zippofhj@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.19

ABSTRACTOBJECTIVE：To observe the effects and safety of different treatment courses of rivaroxaban in prevention and treatment of deep venous thrombosis（DVT）after total hip replacement.METHODS：The clinical data of 127 patients underwent selective total hip replacement in our hospital during Dec.2014-Dec.2015 were selected and analyzed retrospectively. They were divided into group A[83 cases，subdivided into group A1（40 cases）and A2（43 cases）by treatment course]and group B（44 cases）according to anticoagulant duration.Group A was given Rivaroxaban tablet 10 mg，po，qd，6-8 h after surgery；the treatment course of group A1 was 5 weeks（35 d）while that of group A2 was 2 weeks（14 d）.Group B was given Enoxaparin sodium injection 5 000 AxaIU，sc，qd，12d before surgery；and then given Enoxaparin sodium injection 5 000 AxaIU，sc，qd，after surgery；the treatment course lasted for 2 weeks.The incidence of DVT were compared among 3 groups as well as thrombin time（TT），activated partial thromboplastin time（APTT），hemoglobin（Hb）content，whole blood viscosity，plasma viscosity，platelet count and anticoagulant safety 3 days before surgery and after treatment.RESULTS：The incidence of DVT in group A1 was 0，which was significantly lower than that in group A2（9.30%）and group B（11.36%），with statistical significance（P＜0.05）；there was no significant differences between group A2 and group B（P＞0.05）.Whether 3 d before surgery or after treatment，there was no statistical significance in PT，APTT，Hb content，whole blood viscosity，plasma viscosity and platelet count among 3 groups（P＞0.05）.No major bleeding events or pulmonary embolism was found in 3 groups.The incidence of mild bleeding events in group A was 5.00%，which was slightly higher than that in group A2（2.33%）and group B（2.27%），without statistical significance（P＞0.05）；there was no statistical significance between group A2 and group B（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Rivaroxiban long-term anticoagulation after total hip replacement has no significant effect on coagulation function and platelet，not only decrease the incidence of DVT，but also will not increase no bleeding with good safety.