重組人血管內皮抑制素聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察Δ

蘇 進，史克志，劉 洋，錢 瑩，許新華（.三峽大學第一臨床醫(yī)學院/宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤科，湖北宜昌 443002；2.三峽大學腫瘤防治中心，湖北宜昌 443002）

·藥物與臨床·

重組人血管內皮抑制素聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察Δ

蘇 進1＊，史克志1，劉 洋1，錢 瑩1，許新華2#（1.三峽大學第一臨床醫(yī)學院/宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤科，湖北宜昌 443002；2.三峽大學腫瘤防治中心，湖北宜昌 443002）

目的：觀察重組人血管內皮抑制素聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和安全性。方法：將2012年2月－2014年12月三峽大學第一臨床醫(yī)學院收治的94例中晚期原發(fā)性肝癌患者按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組（48例）和對照組（46例），對照組患者每天早晚餐后30 min內口服替吉奧膠囊40～60 mg，bid；聯(lián)合組患者在對照組基礎上給予重組人血管內皮抑制素注射液150 mg加入0.9%氯化鈉注射液210 mL中，采用便攜式微量泵持續(xù)泵注120 h。治療14 d后間隔7 d為1個周期，兩組患者均治療2個周期后評價近期客觀療效、臨床受益反應（CBR）及不良反應，并比較病情進展時間和平均生存期。結果：聯(lián)合組患者客觀有效率為14.6%，疾病控制率為66.7%，疾病進展時間為（5.5±1.3）個月，平均生存期為（10.7±3.8）個月；對照組患者客觀有效率為8.7%。疾病控制率為45.6%，疾病進展時間為（4.8±1.2）個月，平均生存期為（8.9±3.3）個月，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯(lián)合組患者總CBR率（79.2%）顯著高于對照組（52.2%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：重組人血管內皮抑制素聯(lián)合替吉奧治療中晚期原發(fā)性肝癌可獲得較好的療效和耐受性，且不會增加不良反應發(fā)生率。

替吉奧膠囊；重組人血管內皮抑制素；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是我國死亡風險最高的消化道惡性腫瘤；大多數(shù)患者就診時已達中晚期，臨床治療以經肝動脈介入栓塞化療（TACE）、消融（射頻、微波和無水乙醇）、全身化療等保守治療為主。受多方面原因限制，原發(fā)性肝癌缺乏系統(tǒng)化療的標準方案。近年來，奧沙利鉑、卡培他濱和替吉奧等高效低毒的新型細胞毒性藥物陸續(xù)上市和廣泛應用，有力地推動了肝癌系統(tǒng)性化療的相關研究[1]。重組人血管內皮抑制素作為我國自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內皮抑制素，聯(lián)合長春瑞濱+順鉑（NP）方案治療非小細胞肺癌取得了顯著療效[2]。原發(fā)性肝癌是富血管惡性腫瘤，豐富的血管在臨床上是一個潛在的治療靶點，吳梨華等[3]曾報道TACE聯(lián)合血管內皮抑素治療中晚期原發(fā)性肝癌近期療效優(yōu)于單用TACE治療，但關于新型化療藥物聯(lián)合重組人血管內皮抑制素治療原發(fā)性肝癌的安全性尚有待評價。因此，本研究觀察了替吉奧膠囊聯(lián)合重組人血管內皮抑制素治療原發(fā)性肝癌的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[4]診斷標準者；（2）所有患者均為首次確診，有可評價的病灶；（3）無手術及介入治療的禁忌證，愿意接受全身化療。排除標準：（1）有明顯器質性病變者；（2）對本研究藥物有禁忌證者；（3）精神障礙者。

1.2 研究對象

選取2012年2月－2014年12月三峽大學第一臨床醫(yī)學院收治的原發(fā)性肝癌患者94例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（46例）和聯(lián)合組（48例）。其中，對照組患者男性30例，女性16例；年齡55～75歲，平均年齡（60.4± 5.14）歲；Ⅱ期34例，Ⅲ期12例；Child分級[4]A級17例，Child B級23例，Child C級6例。聯(lián)合組患者男性32例，女性16例；年齡55～75歲，平均年齡（61.4±4.84）歲；Ⅱ期34例，Ⅲ期14例；Child分級，A級17例，Child B級24例，Child C級7例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者每天早晚餐后30 min內口服替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20080802，規(guī)格：20 mg）40～60 mg，bid；聯(lián)合組患者在對照組基礎上給予重組人血管內皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字S20050088，規(guī)格：15 mg）150 mg加入0.9%氯化鈉注射液210 mL中，采用便攜式微量泵以2 mL/h持續(xù)泵注120 h。治療14 d后間隔7 d為1個周期，兩組患者均治療2個周期后進行療效評定。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者臨床療效。按世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤評價標準[5]將近期客觀療效——完全緩解（CR），即所有目標病灶消失；部分緩解（PR），即基線病灶長徑總和縮?。?0%；穩(wěn)定（SD），即基線病灶長徑總和增加＞20%或出現(xiàn)新病灶；進展（PD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。客觀有效率（ORR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。在治療前和第2周期療程結束后復查肝臟增強電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振（MRI），評價肝內病灶改變情況。（2）臨床受益反應（CBR）評價標準[6]：每周評估止痛藥用量、疼痛評分、卡氏（KPS）評分及體質量變化。當KPS評分提高≥20分、體質量增加≥7%、止痛藥物用量減少≥50%中任意一項指標陽性并持續(xù)4周，則判定CBR獲益。（3）觀察兩組患者疾病進展時間、平均生存時間及不良反應發(fā)生情況。所有病例隨診至2015年9月。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，組間比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期客觀療效比較

聯(lián)合組患者ORR為14.6%、DCR為66.7%，顯著高于對照組的8.7%和45.6%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者近期客觀療效比較Tab 1 Comparison of short-term objective therapeutic efficacy between 2 groups

2.2 兩組患者CBR比較

聯(lián)合組患者總CBR率為79.2%，顯著高于對照組的52.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者CBR比較Tab 2 Comparison of clinical benefit response between 2 groups

2.3 兩組患者疾病進展時間和平均生存時間比較

隨訪采取來院復查或電話詢問方式，隨訪至患者死亡或2015年9月。共5例患者失訪，其中聯(lián)合組2例，對照組3例，失訪率為5.3%（5/94），失訪者按死亡計。結果顯示，聯(lián)合組患者疾病進展時間和平均生存時間顯著長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者疾病進展時間和平均生存時間比較（x± s，月）Tab 3 Comparison of disease progression time and average survival period between 2 groups（±s，month）

表3 兩組患者疾病進展時間和平均生存時間比較（x± s，月）Tab 3 Comparison of disease progression time and average survival period between 2 groups（±s，month）

組別對照組聯(lián)合組n 4 6 4 8 t P疾病進展時間4．8 ± 1．2 5．5 ± 1．3 1．6 4 1＜0．0 5平均生存時間8．9 ± 3．3 1 0．7 ± 3．8 1．9 2 5＜0．0 5

2.4 不良反應

兩組患者不良反應包括骨髓抑制、食欲減退、肝功能損害及手足綜合征等與化療相關的毒副反應，多以Ⅰ～Ⅱ級為主，經對癥處理后患者基本可耐受。其中，聯(lián)合組患者骨髓抑制發(fā)生率為31.25%，消化系統(tǒng)反應（惡心、嘔吐、食欲下降等）發(fā)生率為18.75%，其他發(fā)生率為6.25%。對照組骨髓抑制發(fā)生率為34.78%，消化系統(tǒng)反應發(fā)生率為15.22%，其他發(fā)生率為4.35%。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

原發(fā)性肝癌是嚴重危害人類生命健康的重大疾病之一，大部分原發(fā)性肝癌患者診斷時僅能選擇保守治療。大多數(shù)肝癌細胞對化學藥物的敏感性較差，至今臨床尚無統(tǒng)一成熟的標準化療方案。雖然分子靶向藥物如索拉非尼已獲批用于晚期原發(fā)性肝癌，但存在客觀有效率低、價格昂貴、不良反應較多等缺點。

近年來，奧沙利鉑和替吉奧在內的新型細胞毒性藥物陸續(xù)問世和廣泛應用，有力地推動肝癌化療治療的研究。2010年的研究首次證明了全身化療特別是含奧沙利鉑的方案能夠為晚期肝癌患者帶來較好的DCR和生存獲益[6]。因此，F(xiàn)OLFOX 4方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）作為晚期原發(fā)性肝癌治療的推薦方案被原衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》所收錄[7]。

替吉奧膠囊是新一代氟尿嘧啶類口服復合制劑，其活性成分包括替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）3種生物調節(jié)劑。其中FT為5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，能在活體內轉化為5-FU，干擾和阻斷DNA、RNA及蛋白質合成；CDHP通過抑制在二氫嘧啶脫氫酶（DPD）作用下從FT轉化而來的5-FU的分解代謝，有助于長時間維持機體特別是瘤體組織中5-FU的有效濃度，達到甚至超越5-FU持續(xù)靜滴的療效；Oxo具有阻斷5-FU磷酸化的能力，其在胃腸組織中具有非常高的濃度分布，可降低5-FU在胃腸道中產生的毒性和不良反應。由于原發(fā)性肝癌細胞內一般高表達DPD，而替吉奧具有明顯抑制DPD活性的作用，所以替吉奧相比其他氟尿嘧啶類藥物，更具有治療優(yōu)勢[8]。

腫瘤血管靶向藥物重組人血管內皮抑制素的研發(fā)應用給惡性腫瘤治療帶來了新的曙光，其能夠特異性抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應，加速其細胞凋亡過程，目前已被非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）推薦為一線治療藥。根據(jù)Gompertzian定律[9]，腫瘤主體經化學治療減負荷后，體內殘存的腫瘤細胞進入快速再增殖周期，通過鄰近的腫瘤血管獲得氧氣和養(yǎng)料，進而分泌腫瘤血管生成因子，引起血管內皮細胞增殖、在瘤內形成新血管，供養(yǎng)其繼續(xù)生長。因此，抗血管生成藥物與化療藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用，并在多項臨床研究中已得到證實[10-11]。原發(fā)性肝癌豐富的腫瘤血管是臨床上潛在的治療靶點。本研究結果也顯示，聯(lián)合組患者ORR、DCR和CBR均顯著高于對照組，疾病進展時間和平均生存時間均長于對照組，提示替吉奧膠囊與重組人血管內皮抑制素聯(lián)用具有較好的協(xié)同作用。

重組人血管內皮抑制素的半衰期為8～12 h，傳統(tǒng)的給藥方式為每日靜滴3～4 h，連續(xù)2周。這種間斷性短程用藥導致藥物濃度波動較大，無法維持穩(wěn)態(tài)的濃度，同時患者依從性較差[12-13]。本研究采用便攜式靜脈泵連續(xù)泵注的給藥方式，較靜脈滴注給藥減少了護理人員配制藥物的工作量；患者隨身攜帶重組人血管內皮抑制素泵，可自由活動，免受每日靜滴長時間臥床對日常生活造成的不便，大大提高了患者的依從性和舒適度。

綜上所述，重組人血管內皮抑制素聯(lián)合替吉奧治療中晚期原發(fā)性肝癌可獲得較好的療效和耐受性，且不會增加不良反應發(fā)生率。但本研究隨訪時間較短，有待延長隨訪時間，進一步觀察患者的遠期生存率。

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Clinical Observation of S-1 Capsules Combined with Recombinant Human Endostatin in the Treatment of Middle and Advanced Primary Liver Carcinoma

SU Jin1，SHI Kezhi1，LIU Yang1，QIAN Ying1，XU Xinhua2（1.Dept.of Oncology，the First College of Clinical Medical Science，China Three Gorges University/Yichang Central People’s Hospital，Hubei Yichang 443002，China；2.Cancer Center，China Three Gorges University，Hubei Yichang 443002，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of S-1 capsules combined with recombinant human endostatin in the treatment of middle and advanced primary liver carcinoma.METHODS：Totally 94 patients with middle and advanced primary liver carcinoma in the First College of Clinical Medical Science of China Three Gorges university during Feb.2012-Dec. 2014 were divided into combination group（48 cases）and control group（46 cases）according to random number table.Both groups were given S-1 capsules 40-60 mg orally within 30 min after breakfast and supper.Combination group additionally received Recombinant human endostatin injection 150 mg added into 0.9%Sodium chloride injection 210 mL with portable micro pump for continuous pump of 120 h.A course involved 14 d treatment and 7 d interval.Short-term objective therapeutic efficacy，clinical benefit response（CBR）and ADR were evaluated after 2 courses.Disease progression time and average survival period were compared between 2 groups.RESULTS：Objective response rate，disease control rate，disease progression time and average survival period of combination group were 14.6%，66.7%，（5.5±1.3）months，（10.7±3.8）months；those of control group were 8.7%，45.6%，（4.8±1.2）months，（8.9±3.3）months，with statistical significance between 2 groups（P＜0.05）.CBR rate of combination group（79.2%）was significantly higher than control group（52.2%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：S-1 combined with recombinant human endostatin show good therapeutic efficacy and tolerance for patients with middle and advanced primary liver carcinoma，and do not increase the incidence of ADR.

S-1 capsules；Recombinant human endostatin；Primary liver carcinoma

R614

A

1001-0408（2017）11-1496-04

2016-05-23

2016-09-09）

（編輯：黃 歡）

中華國際醫(yī)學交流基金會項目（No.CIMF-FH001-312）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：實體惡性腫瘤的綜合治療。電話：0717-6486997。E-mail：sujin15253@126.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授,碩士生導師。研究方向：實體惡性腫瘤的綜合治療。電話：0717-6485551。E-mail：xuxinhua@medmail. com.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.16