中藥注射劑安全性問題文獻研究

楊洪軍，于振蘭（德州市中醫(yī)院藥劑科，山東德州 253000）

中藥注射劑安全性問題文獻研究

楊洪軍＊，于振蘭#（德州市中醫(yī)院藥劑科，山東德州 253000）

目的：為中藥注射劑臨床合理應(yīng)用提供參考。方法：通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed文獻數(shù)據(jù)庫，檢索國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）ADR監(jiān)測2014年度報告數(shù)量排名前10位的中藥注射劑近30年的文獻全文報道。采用文獻回顧性研究，分析中藥注射劑藥品不良反應(yīng)（ADR）/藥品不良事件（ADE）案例。結(jié)合上市后藥物再評價安全性及合理性研究，評價其臨床用藥安全問題。結(jié)果：共檢索到文獻2 013篇，納入1 354篇。中藥注射劑ADR常累及多器官/系統(tǒng)，其中尤以心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚及附件居多；引發(fā)ADR/ADE的主要以理血類功效的中藥注射劑居多；臨床表現(xiàn)以過敏反應(yīng)最多，其中嚴重的ADR主要表現(xiàn)為過敏性休克。引發(fā)ADR/ADE的10種中藥注射劑的原發(fā)病、溶劑、給藥濃度合理率及配伍應(yīng)用情況與說明書一致性普遍偏低，其中，原發(fā)病符合率為78.30%，溶劑種類一致率為77.94%，給藥濃度一致率為74.64%，81.73%為單獨配伍。結(jié)論：中藥注射劑ADR/ADE較為嚴重，亟需從安全性及合理性方面完善其上市后再評價方案。

中藥注射劑；不良反應(yīng)；文獻；安全用藥；用藥評價

中藥注射劑指中藥飲片在提取純化后，制成的可注入機體的溶液、乳狀液及臨用前配制為溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。其臨床給藥途徑主要包括靜脈滴注、靜脈注射、肌內(nèi)注射等。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，臨床主要應(yīng)用于治療心腦血管疾病、腫瘤、細菌及病毒感染等。中藥注射劑具有起效快、作用迅速的特點，亦可用于急救。在療效肯定、使用量增加的同時，由于其復(fù)雜的化學成分及生產(chǎn)流程等因素的影響，相關(guān)藥害事件接連涌現(xiàn)。中藥注射劑的安全問題已受到各界廣泛關(guān)注，藥品不良反應(yīng)（ADR）/藥品不良事件（ADE）報告數(shù)量居高不下[2-3]。本研究通過對國內(nèi)ADR發(fā)生較為嚴重的10種中藥注射劑臨床應(yīng)用中引起的安全問題進行相關(guān)文獻檢索、篩查、整理及分析，以期對中藥注射劑ADR/ADE的特點及規(guī)律進行分析，并對其臨床合理性與安全性再評價進行探討，從而為其臨床安全合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索對象為國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）ADR監(jiān)測2014年度報告數(shù)量排名前10位的中藥注射劑。包括清開靈注射劑、雙黃連注射劑、生脈注射劑、參麥注射劑、血栓通注射劑、舒血寧注射劑、血塞通注射劑、丹參注射劑、香丹注射劑和痰熱清注射劑[4]。通過系統(tǒng)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普期刊庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed文獻數(shù)據(jù)庫近30年的文獻的全文報道[5]，收集并整理上述10種中藥注射劑ADR/ADE的臨床病例。全文檢索詞包括：某某注射劑（液）+不良反應(yīng)/不良事件/ADR/ADE/導(dǎo)致/誘導(dǎo)/引起/致/例，以及注射劑英文名稱+ADR/ADE/cause/induce。

1.2 納入與排除標準

納入標準：藥物使用情況為注射劑單獨使用或與其他藥物聯(lián)用，包括肌內(nèi)注射或靜脈滴注。報告類型包括ADR報告、ADE報告、臨床研究文獻以及ADR/ADE個案報道等。排除標準：重復(fù)報道病例、ADR報道不明以及群案報道的文獻資料。

1.3 研究方法

采用文獻回顧性研究方法，并借助數(shù)理統(tǒng)計法，對相關(guān)文獻報道中收集到的ADR資料進行系統(tǒng)整理并分類錄入相關(guān)信息，采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。分類信息包含注射劑名稱、文獻發(fā)表時間、ADR例數(shù)、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、給藥方式、患者基本信息（性別、年齡、原發(fā)疾病、既往過敏史）等。

對中藥注射劑藥品說明書一致性進行評價。結(jié)合藥品說明書以及《中藥注射劑臨床使用基本原則》等指導(dǎo)文件，建立中藥注射劑說明書一致性評價標準[6]。鑒于本研究主要涉及中藥注射劑臨床應(yīng)用導(dǎo)致安全問題的個案報道，大部分中藥注射劑的給藥時間及給藥次數(shù)并不能準確體現(xiàn)，故本次評價指標主要包括原發(fā)病、溶劑種類、給藥濃度和配伍4項指標，詳見表1。

表1 中藥注射劑說明書一致性評價標準Tab 1 Evaluation criterion of consistency evalution on instructions of TCM injections

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共檢索到相關(guān)文獻2 013篇，共計2 512個案例。按照納入與排除標準，實際納入文獻1 354篇，共1 396個案例。其中，男性721例（占51.6%），女性659例（占47.2%），性別不詳16例（占1.15%）；年齡分布為30 d～85歲。本文所檢索的10種中藥注射劑中，5種為理血劑，2種為清熱劑，2種為補益劑，1種為解表劑。

2.2 ADR轉(zhuǎn)歸情況

大部分患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后可自愈或癥狀緩解，預(yù)后良好者所占比例為88.32%，死亡者占2.29%，不可恢復(fù)性損傷者占9.03%，詳見表2。

表2 中藥注射劑ADR轉(zhuǎn)歸情況分布Tab 2 Distribution of ADR outcome of TCM injections

2.3 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

中藥注射劑臨床應(yīng)用中發(fā)生的ADR/ADE常累及多器官/系統(tǒng)，其中尤以心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和皮膚及附件居多，詳見表3。

2.4 中藥注射劑臨床應(yīng)用與藥品說明書一致性結(jié)果

本文所收集整理的中藥注射劑案例中，藥物臨床混合配伍應(yīng)用均未有明確的“十八反”或“十九畏”配伍禁忌的出現(xiàn)。ADR報告中涉及的10種中藥注射劑臨床應(yīng)用與說明書一致性普遍偏低，其中，原發(fā)病符合率為78.30%，溶劑種類一致率為77.94%，給藥濃度一致率為74.64%，81.73%為單獨配伍。其中，原發(fā)病一致率以血塞通注射劑和香丹注射劑偏低，溶劑合理率以雙黃連注射劑、生脈注射液和香丹注射劑偏低，給藥濃度一致率以香丹注射劑和生脈注射劑偏低；丹參注射劑常混一致伍應(yīng)用；綜合評價一致率以香丹注射劑和生脈注射劑較低，詳見表4。

表3 中藥注射劑ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs or systems involved and clinical manifestation ofADR induced by TCM injections

表4 中藥注射劑說明書一致性評價結(jié)果（率，%%）Tab 4 Consistency evaluation result of instruction of TCM injection（rate,%%）

3 討論

3.1 中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生的特點

通過梳理10種中藥注射劑引發(fā)的1 396例ADR/ADE案例，其發(fā)生的主要特點為：中藥注射劑引發(fā)ADR的頻次較高[7-9]。其中引發(fā)ADR以理血劑最多。臨床表現(xiàn)主要為質(zhì)變型異常，常累及多器官/系統(tǒng)。臨床表現(xiàn)多以過敏反應(yīng)為主，嚴重的ADR類型多為過敏性休克[10-11]。靜脈滴注給藥的方式相較于其他給藥方式，更容易引發(fā)ADR。

3.2 中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生的原因

（1）給藥方式不當：中藥注射劑主要以靜脈滴注及肌內(nèi)注射方式進入機體血液循環(huán)。本研究的1 396例ADR/ADE中，有1 021例為靜脈滴注。機體在藥物吸收過程中，由于不經(jīng)過消化道中肝臟的解毒作用，所吸收的成分種類復(fù)雜多樣。其中有害物質(zhì)的直接入血，大大增加了ADR/ADE的發(fā)生概率[12]。在藥物說明書一致性評價中，43例ADR/ADE的發(fā)生是由于不按照說明書使用方法，將肌內(nèi)注射的給藥方式擅自改為靜脈滴注。

（2）混合配伍不當：臨床上存在中藥注射劑與其他藥物混合配伍使用的現(xiàn)象。由于中藥注射劑成分較為復(fù)雜，與其他藥物混合配伍使用可能會發(fā)生澄清度、顏色改變及出現(xiàn)絮狀物或沉淀，不僅會影響藥物療效，甚至會導(dǎo)致安全問題[13]。本研究所收集的個案報道中，24例ADR/ADE的發(fā)生是混合配伍不當所致，其中以清開靈注射劑、復(fù)方丹參注射劑和雙黃連注射劑混合配伍引發(fā)過敏反應(yīng)或造成器官損害等ADR/ADE的數(shù)量為多。

（3）溶劑種類及給藥濃度不當：藥物溶劑種類是否恰當[14]，給藥濃度是否符合說明書要求，均為ADR/ADE發(fā)生的影響因素，在藥物上市后再評價中應(yīng)予以重視[15]。清開靈注射劑中由于溶劑種類不恰當導(dǎo)致嚴重ADR/ ADE發(fā)生的比例較高。說明書比對中，溶劑種類應(yīng)用不完全符合說明書而導(dǎo)致ADR/ADE的案例約為49例。藥物濃度的高低直接影響機體內(nèi)局部藥物的濃度，局部藥物濃度過高易發(fā)生ADR/ADE，而中藥注射劑輸注速度的快慢也與藥物濃度相關(guān)。

（4）患者自身因素：患者年齡與ADR/ADE發(fā)生相關(guān)[16]。其中兒童及老年人由于特殊的生理機能，ADR/ ADE的發(fā)生頻次相較于其他年齡段患者有所增加。此外，患者性別亦會影響ADR/ADE發(fā)生率[17]，如參麥注射劑中女性ADR/ADE為139例，數(shù)量高于男性，而香丹注射劑中男性患者比例則高于女性。原患疾病的種類與ADR/ADE的發(fā)生相關(guān)。原患疾病中伴有肝腎功能異常的患者ADR/ADE發(fā)生率增加[18]。此外，藥品說明書一致性評價中，中藥注射劑使用與原患疾病不符的個案報道共58例，“藥不對病”會引發(fā)安全問題。

3.3 中藥注射劑臨床合理使用問題

中藥注射劑說明書一致性評價結(jié)果表明，中藥注射劑臨床應(yīng)用過程中存在著不辨原患疾病、配伍混用、溶劑選擇不合理及給藥濃度超標等現(xiàn)象。臨床用藥過程中以上情況的出現(xiàn)提示中藥注射劑中合理性與安全性再評價的問題仍亟待解決。此外，目前中藥注射劑說明書中也普遍存在功能主治描述不清晰，用量范圍過大，藥物療程不明，用藥人群及疾病禁忌、ADR信息和注意事項均未闡明，藥品安全性信息相關(guān)內(nèi)容較少等問題[19-20]，這在一定程度上也導(dǎo)致了中藥注射劑在臨床的不合理應(yīng)用，引發(fā)安全隱患。

由于中藥注射劑嚴重的ADR數(shù)量日益增加，臨床用藥的安全問題尚有待解決，故亟需進行中藥注射劑上市后再評價。而藥物應(yīng)用的合理性與安全性是目前中藥注射劑上市后再評價的兩個關(guān)鍵問題[21]?！吨兴幾⑸鋭┡R床使用基本原則》等指導(dǎo)文件的出臺[22]，為臨床中藥注射劑的合理性與安全性再評價工作提供了政策依據(jù)。同時臨床中藥學等學科的出現(xiàn)亦為再評價提供了研究方法。藥物上市后ADR監(jiān)測、患者生存質(zhì)量以及死亡率等指標均是藥物再評價的重要內(nèi)容，而ADR是中藥注射劑安全性研究的重點[23]。通過采用文獻回顧性研究方法[24]，對臨床中患者使用中藥注射劑出現(xiàn)的預(yù)期和非預(yù)期的ADR及其類型、發(fā)生率、嚴重程度、影響因素進行廣泛收集，以補充上市前研究資料的不足，并進一步通過采取藥學研究等相關(guān)方法或措施進行中藥注射劑上市后安全性再評價。藥品上市后再評價在提高藥品療效、保證藥物使用安全方面具有重要的作用[25]。本研究基于10種中藥注射劑ADR/ADE相關(guān)文獻的搜集整理，通過比對藥品說明書一致性進行評價，可為中藥注射劑上市后合理性再評價提供參考。

4 結(jié)語

綜上，在總結(jié)中藥注射劑臨床應(yīng)用ADR發(fā)生特點的基礎(chǔ)上，進行其上市后臨床用藥合理性與安全性再評價，具有一定的理論及實際意義?；谥兴幾⑸鋭┲苿┨攸c及臨床應(yīng)用情況，針對上市后應(yīng)用中存在的問題，從用藥合理性及安全性方面建立針對中藥注射劑的合理用藥評價體系，指導(dǎo)及促進臨床合理安全用藥，不僅有利于提高我國中藥注射劑的合理用藥水平，更有助于使中藥注射劑真正安全、有效、經(jīng)濟地為患者服務(wù)。

[1] 張兆旺.中藥藥劑學[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：197.

[2] 譚樂俊，王萌，朱彥.中藥注射劑的不良反應(yīng)研究進展[J].中國中藥雜志，2014，39（20）：3889-3898.

[3] 趙愛梅.中藥注射劑不良反應(yīng)逐年上升的原因分析[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2016，16（10）：119-121.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告：2014年[EB/OL].（2015-07-17）[2016-05-13]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/124407.html.

[5] 王雨，林志健，張曉朦，等.清熱類中藥飲片安全問題分析與用藥警戒思考[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（2）：567-572.

[6] 孫世光，李子峰，謝雁鳴，等.中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價方法學探討[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：2969-2973.

[7] 魏戌，謝雁鳴.中藥注射劑不良反應(yīng)的影響因素與發(fā)生機制分析[J].中國中藥雜志，2012，37（17）：2748-2751.

[8] 卞兆祥，商洪才，吳泰相，等.中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件的反思[J].中國循證醫(yī)學雜志，2010，10（2）：116-121.

[9] 梁進權(quán)，鄒元平，王寧生，等.中藥注射劑不良反應(yīng)特點與規(guī)律的文獻調(diào)研[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2010，7（3）：158-161.

[10] 吳嘉瑞，張冰.基于病案對照分析的中藥注射劑致過敏性休克流行病學特點研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2008，19（5）：404-407.

[11] 陳麗芳，楊繼章.中藥注射劑引起的過敏性休克[J].中國藥事，2007，21（2）：138-140.

[12] 黃艷.中藥注射劑靜脈滴注所致不良反應(yīng)的原因及預(yù)防措施[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（9C）：178-179.

[13] 劉辰翔，譚樂俊，王萌，等.中藥注射劑配伍穩(wěn)定性的研究進展[J].中成藥，2015，37（4）：844-849.

[14] 石浩強，許倍銘，葛覃.從溶媒的選擇談安全使用中藥注射劑[J].中國藥房，2012，23（43）：4125-4126.

[15] 蘇秀玲.中藥注射劑溶媒的選擇與配伍禁忌[J].海峽藥學，2015，27（3）：213-214.

[16] 楊亞南.八種重點監(jiān)測中藥注射劑上市后安全性調(diào)查分析[D].天津：天津醫(yī)科大學，2014.

[17] 陸銀麗，黃艷寧.中藥注射劑的不良反應(yīng)分析[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（2）：169-170.

[18] 鐘邱，林凱，溫堅.清開靈注射液致不良反應(yīng)313例文獻分析[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2012，24（8）：723-725.

[19] 孟菲，李學林.中藥注射劑說明書存在問題及分析[J].中國藥房，2011，22（27）：2587-2589.

[20] 扈福，扈曉雯.從中藥注射劑說明書思考用藥安全性問題[J].中國藥房，2009，20（36）：2879-2880.

[21] 孫世光，李子峰，謝雁鳴，等.中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價方法學探討[J].中國中藥雜志，2013，38（18）：2969-2973.

[22] 劉松青.從中藥注射劑臨床使用現(xiàn)狀看《中藥注射劑臨床使用基本原則》的必要性[J].中國藥房，2009，20（12）：881-883.

[23] 班雅倩.藥品上市后安全性評價質(zhì)量評估指標體系研究[D].開封：河南大學，2014.

[24] 李秀明.中藥注射劑安全性監(jiān)管問題研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2013.

[25] 鄭文科，劉智，雷翔，等.中成藥上市后臨床安全性評價研究模式的探索建立[J].中國中藥雜志，2015，40（18）：3693-3696.

（編輯：晏 妮）

Literature Study on the Security of TCM Injection

YANG Hongjun，YU Zhenlan（Dept.of Pharmacy，Dezhou Hospital of TCM，Shandong Dezhou 253000，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of TCM injection in the clinic.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP，Wanfang database and PubMed database，literatures about top 10 TCM injections in the list of report number stated in 2014 CFDA ADR monitoring report were researched in recent 30 years.By literature retrospective study，ADR/ADE induced by TCM injection were analyzed.Combining with post-marketing drug safety re-evaluation and rationality study，the security of clinical use of TCM injection was evaluated.RESULTS：A total of 2013 literatures were retrieved，1 354 were.Most organs or systems were involved in ADR，especially cardiovascular system，respiratory system，skin and its appendants.Allergic reaction was main clinical manifestation，among which server ADR was allergic shock.Ten ADR/ADE-inducing TCM injections had the lower consistency with instructions in the original diseases，solvent，dosage concentration and compatibility application.Consistency rate of orig-inal diseases，solvent and dosage concentration was 78.30%，77.94%and 74.64%；81.73%of them were used individually.CONCLUSIONS：ADR/ADE induced by TCM injection is serious.It is urgent to improve post-marketing revaluation scheme from the aspects of safety and rationality.

TCM injections；ADR；Literature；Safe medication；Evaluation of durg use

R969.3

A

1001-0408（2017）11-1489-04

2016-05-23

2016-08-13）

＊副主任藥師。研究方向：中藥學。電話：0534-2725018。E-mail：yanghongjun64@sina.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：中藥學。電話：0534-2725042。E-mail：zhenlany@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.11.14