肝細(xì)胞癌患者外科手術(shù)根治術(shù)后生存分析

張 杰，段伯煥,朱功兵

肝細(xì)胞癌患者外科手術(shù)根治術(shù)后生存分析

張 杰，段伯煥,朱功兵

目的 探討肝細(xì)胞癌（HCC）患者行外科手術(shù)切除后5年生存情況的獨(dú)立影響因素。方法 收集我院2008年10月～2010年10月收治的112例接受外科手術(shù)治療的HCC患者的臨床資料，行腹部CTA檢查，觀察患者相關(guān)臨床指標(biāo)，運(yùn)用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，得出獨(dú)立影響因素，運(yùn)用Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗(yàn)比較這些因素在生存曲線分布上的變化情況。結(jié)果 多因素Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，微血管浸潤(rùn)、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤細(xì)胞分化程度和術(shù)后行肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）為影響此類患者生存情況的獨(dú)立影響因素，其OR值分別為2.61、2.57、2.01、1.37、0.31，Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗(yàn)顯示38例TACE治療組1 a、3 a、5 a累計(jì)生存率分別為90.6%、83.2%、80.5%，顯著高于74例未行TACE治療組的88.2%、41.5%、30.9%（P＜0.05）。結(jié)論 肝癌根治術(shù)后給予TACE治療可提高HCC患者生存率，延長(zhǎng)生存期，有助于改善患者預(yù)后。

肝細(xì)胞癌；外科根治術(shù)；生存分析；Cox回歸模型；肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)

HCC是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，每年新增病例高達(dá)56萬例[1]，其中半數(shù)以上的HCC發(fā)生在中國(guó)，全球每年由于HCC的死亡人數(shù)約為60～70萬[2,3]，其中中國(guó)每年因HCC死亡的人數(shù)約為36萬[4]。對(duì)于早期HCC患者首選和最有效的治療方法為肝癌切除術(shù)和肝移植術(shù)[5,6]，但因缺乏肝源使肝移植術(shù)廣泛開展受到限制，因此肝癌切除術(shù)仍然是目前最主要的根治性治療手段之一。其他治療包括射頻消融、介入治療、免疫增強(qiáng)、分子靶向治療、傳統(tǒng)醫(yī)藥、病因治療作為補(bǔ)充手段，可進(jìn)一步提高患者生存率。由于HCC患者術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，而且術(shù)后出現(xiàn)的癌灶多位于肝內(nèi)，區(qū)域性治療可能是一種較全身治療更為有效的措施[7]，其中，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE)是目前最為推崇的一種局部治療手段，能提高治療療效。使用TACE治療的目的，一方面，在手術(shù)后行TACE治療可在殘肝保持較高的藥物濃度，起到阻斷腫瘤血供和側(cè)支循環(huán)的建立，殺滅或抑制可能存在的殘癌和癌前病變；另一方面，在輔助性TACE治療過程中行肝動(dòng)脈造影及其CT檢查是目前早期發(fā)現(xiàn)殘癌和早期復(fù)發(fā)的最敏感手段[8]，可對(duì)術(shù)后殘癌或早期復(fù)發(fā)灶進(jìn)行及時(shí)的診治，起到早期診斷、早期治療的雙重作用[9]。對(duì)于外科根治術(shù)后的HCC患者是否需要在早期接受TACE治療，目前仍處于探索階段，尚缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)[10,11]。本文對(duì)圍手術(shù)期HCC患者相關(guān)臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，找出對(duì)HCC患者術(shù)后5 a生存有顯著性意義的指標(biāo)，為提高患者的生存質(zhì)量尋找努力的方向。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2008年10月～2010年10月期間行肝癌外科根治術(shù)治療的HCC患者112例，所有患者術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查結(jié)合患者術(shù)前腹部CTA檢查和腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)明確診斷為HCC，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變，肝功能Child A級(jí)或B級(jí)。腫瘤無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無大血管和周圍臟器侵犯。多發(fā)性肝癌癌結(jié)節(jié)少于3個(gè)，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)。排除合并其他惡性腫瘤、失代償期肝硬化、肝功能Child C級(jí)、合并有心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病患者。

1.2 血清HBV和HCV標(biāo)志物檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒標(biāo)志物（上海科華生物工程股份有限公司)。

1.3 腹部CTA檢查 使用Siemens128排CTSOMATOM Definition Flash檢查。觀察時(shí)間以首次在本院行手術(shù)治療開始，以5年為觀察截止點(diǎn)，轉(zhuǎn)歸包括生存、失訪（患者失去聯(lián)系，根治術(shù)后5年內(nèi)生存結(jié)局無從知曉，其生存時(shí)間截止點(diǎn)為最后一次入院復(fù)查時(shí)間）和死亡，記錄患者年齡、性別、肝病病因、圍術(shù)期肝功能、腎功能、血常規(guī)、凝血功能、血脂、腫瘤標(biāo)記物、腹部CTA檢查、術(shù)后病理學(xué)檢查報(bào)告和TACE治療情況。

1.4 手術(shù)方法 按肝癌根治性手術(shù)適應(yīng)證的標(biāo)準(zhǔn)判斷，腫瘤是可切除的。對(duì)癌栓位于肝段以上小的門靜脈分支內(nèi)，則在切除肝癌的同時(shí)連同該段門靜脈分支一并切除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先運(yùn)用Cox回歸分析對(duì)所有相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，然后對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Cox回歸多因素分析，采用最大似然比前進(jìn)法，P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出對(duì)患者預(yù)后有顯著性影響的因素，運(yùn)用Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗(yàn)比較某些因素在生存曲線分布上的變化情況。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般資料 在112例肝癌患者中，男性80例，女性32例；年齡為35～64歲，平均年齡為52±8歲。單發(fā)性腫瘤患者48例（43%），多發(fā)性腫瘤患者64例（57%）；術(shù)后行TACE治療患者38例（34%），未行TACE治療患者74例（66%）；在術(shù)后隨訪5年，生存時(shí)間為8～60個(gè)月，平均生存時(shí)間為25個(gè)月，5年內(nèi)死亡50例（45%），生存59例（53%），失訪3例（2%）。

2.2 單因素Cox回歸分析 結(jié)果顯示，在31個(gè)相關(guān)指標(biāo)中，腫瘤包膜、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、總膽固醇、微血管浸潤(rùn)（MVI）、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤分化程度、術(shù)后TACE等對(duì)HCC患者術(shù)后生存和預(yù)后有影響（P＜0.05），而年齡和性別則無顯著影響（P＞0.05，表1）。

2.3 多因素Cox回歸分析 將單因素分析有顯著性意義的10個(gè)相關(guān)因素代入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，在校正和控制混雜因素后，篩選出對(duì)HCC患者術(shù)后5年生存有顯著性影響的預(yù)后因素有5個(gè)：即腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、微血管浸潤(rùn)、腫瘤細(xì)胞分化程度是增加患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（其相對(duì)危險(xiǎn)度OR值分別為2.01、2.57、2.61、1.37），術(shù)后TACE治療成為降低患者5年病死率的獨(dú)立保護(hù)因素（其OR值為0.31，P＜0.05），而其余在單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)在多因素Cox回歸分析中則無顯著性意義（表2）。

表1 影響HCC患者術(shù)后5年生存的Cox回歸單因素分析

2.4 應(yīng)用Kaplan-Meier和Log-Rank檢驗(yàn)生存分析 顯示術(shù)后TACE治療組和非TACE治療組患者5 a累計(jì)生存率和生存曲線分布具有顯著性差異，TACE治療組各階段累計(jì)生存率和中位生存期均明顯高于非TACE治療組（P＜0.05，圖1）。

表2 影響HCC患者術(shù)后5年生存的Cox回歸多因素分析

圖1 術(shù)后TACE組與非TACE組生存曲線分布 術(shù)后行TACE治療患者1 a、3 a、5 a累計(jì)生存率分別為90.6%、83.2%、80.5%，未行TACE治療組累計(jì)生存率分別為88.2%、41.5%、30.9%，兩組各階段累計(jì)生存率差異顯著

3 討論

本研究涉及HCC患者112例，5 a生存率達(dá)到53%，提示該組行手術(shù)切除患者適應(yīng)證選擇較為規(guī)范。

我們將圍手術(shù)期諸多臨床因素納入統(tǒng)計(jì)分析，在校正和控制混雜因素后，最后發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、微血管浸潤(rùn)、腫瘤細(xì)胞分化程度是增加患者5年死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后TACE治療是HCC患者術(shù)后5年生存情況的保護(hù)因素，與當(dāng)前國(guó)際上主流研究關(guān)于影響肝癌切除術(shù)后生存情況的預(yù)測(cè)指標(biāo)結(jié)果完全一致。

MVI為HCC患者術(shù)后5年生存情況的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。MVI的準(zhǔn)確定義為術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)鏡下有癌栓。肝癌是血供豐富的腫瘤，易發(fā)生血管侵犯，而術(shù)后鏡下發(fā)現(xiàn)MVI預(yù)示著肝內(nèi)已出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶，這些微小轉(zhuǎn)移灶是造成術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。因此，鏡下發(fā)現(xiàn)MVI提示此類患者預(yù)后差[7-9]，而我們經(jīng)Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)MVI作為獨(dú)立影響指標(biāo)，它的出現(xiàn)是造成此類患者預(yù)后差的原因之一。

大肝癌和肝內(nèi)多發(fā)性腫瘤患者常常伴隨著術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。由于大的腫瘤有較高侵襲性，有研究顯示5 cm以上的大肝癌在切除術(shù)后即使病理檢查發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣腫瘤細(xì)胞陰性，但仍常能觀察到腫瘤的微衛(wèi)星灶及鏡下血管侵犯，且大肝癌術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和門靜脈或腔靜脈侵犯的概率較高，多發(fā)性腫瘤患者除外少數(shù)為多中心起源，大多數(shù)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移所致，手術(shù)很難達(dá)到根治性效果[7,8]。

在手術(shù)切除HCC后5 a生存率分析中，相對(duì)于Child-Pugh A級(jí)患者，肝功能B級(jí)患者似乎有更低的生存率，但Cox單因素和多因素分析結(jié)果顯示，肝臟儲(chǔ)備功能似乎不會(huì)影響患者5 a生存率，我們考慮由于中國(guó)多數(shù)HCC患者同時(shí)是慢性乙型肝炎患者，隨著抗病毒治療的實(shí)施，肝硬化程度存在不同程度的改善，因此最初的肝功能分級(jí)可能并不能代表后續(xù)的肝功能儲(chǔ)備狀態(tài)。

TACE治療被廣泛的用于那些不能手術(shù)切除的肝癌患者的姑息性治療。關(guān)于肝癌術(shù)后是否行輔助性TACE治療，尚有爭(zhēng)議，尚缺乏大規(guī)模的RCT和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。反對(duì)的意見大多認(rèn)為介入治療可能進(jìn)一步降低患者免疫功能，造成不同程度的肝功能損害，從而可能促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低肝癌患者的生存率[9～11]。近年來，隨著TACE治療技術(shù)的改進(jìn)，包括大幅度減少甚至不用造成肝臟損傷的化療藥物、高選擇性血管栓塞、更加優(yōu)化選擇獲益患者等，有效降低了介入治療的肝臟損傷程度。目前，對(duì)于HCC根治術(shù)后行預(yù)防性TACE治療持肯定性觀點(diǎn)的報(bào)導(dǎo)在增加。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道[12-15]在患者肝功能良好的情況下，TACE治療安全、有效，可有效提高患者的無瘤生存期和總生存期。吳孟超等認(rèn)為[16]術(shù)后綜合治療是鞏固肝癌根治術(shù)療效的關(guān)鍵，術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)行預(yù)防性TACE有助于減少近期復(fù)發(fā)率，但多次TACE可加重對(duì)肝臟的損害，可能對(duì)術(shù)后生存無益[17～19]。

在我們的多因素Cox分析中，根治術(shù)后行TACE治療為影響HCC根治術(shù)后患者5 a生存情況的獨(dú)立保護(hù)因素，其OR值達(dá)0.26，相當(dāng)于術(shù)后未行TACE治療患者5年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是TACE治療組的3.85倍，患者獲益的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相當(dāng)可觀，而且我們從Kaplan-Meier生存曲線可以直觀地看出TACE治療組與非TACE治療組生存曲線分布具有顯著性差異，TACE治療組各階段累計(jì)生存率和中位生存期明顯高于非TACE治療組，進(jìn)一步說明了術(shù)后行預(yù)防性TACE的重要性?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，我們認(rèn)為關(guān)于根治術(shù)后是否行TACE治療應(yīng)權(quán)衡利弊，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇個(gè)體化的治療方案。若無TACE治療絕對(duì)禁忌證，術(shù)后至少行1次TACE治療，對(duì)于大肝癌、多發(fā)性腫瘤、微血管侵犯這些危險(xiǎn)因素較多的患者更應(yīng)該增加隨訪頻率，至少行3次TACE治療。

在手術(shù)切除肝癌后，給予適當(dāng)?shù)腡ACE治療可有效提高HCC患者術(shù)后生存率，延長(zhǎng)生存期，有助于改善患者預(yù)后。

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（收稿：2016-08-20）

（本文編輯：陳從新）

Affecting factors of survival of patients with hepatocellular carcinoma after radical surgical resection

Zhang Jie，Duan Bohuan，Zhu Gongbing.DepartmentofEmergency Surgery，F(xiàn)irstTeaching Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi，830000，Xingjiang Uyghur Autonomous Region，China

Objective To investigate the independentaffecting factors ofsurvivalofpatients with hepatocellular carcinoma （HCC）in five years after radical surgical resection.Methods A total of 112 patients with HCC after radical surgical resection in our hospital between October 2008 and October 2010 were enrolled in this study.Possible prognostic risk factors were obtained through clinical observation.Then，the univariate and multivariate survival analysis were performed using Cox regression model.Based on the multivariate analysis results, we compared the changes of survival curves between independent factors using Kaplan-Meier method and Log-Rank test.Results Multiple Cox regression analysis showed that there were five independent factors affecting the prognosis of patients with HCC in five years after radical surgical resection，which were microvascular invasion（MVI），the mass oftumors，the maximum diameters oftumors，histologicaldifferentiation，transcatheterarterial chemoembolization（TACE），and the OR were 2.61，2.57，2.01，1.37 and 0.31，respectively.Kaplan-Meier method and Log-Rank test results showed the cumulative survival rates at 1 a,3 a and 5 a in 38 TACE-treated patients were 90.6%，83.2%and 80.5%，much higher than 88.2%，41.5%and 30.9%，respectively，in 74 patients without TACE treatment（all P＜0.05）.Conclusions The TACE treatment can improve the prognosis of patients with HCC in five years after radical surgical resection.

Hepatocellular carcinoma；Radical surgical resection；Survival analysis；Cox regression model；TACE

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.024

830000烏魯木齊市 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診外科（張杰，朱功兵)；解放軍第474醫(yī)院23臨床部（段伯煥)

張杰，男，39歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事肝癌臨床診治研究。E-mail：15099171693@163.com

朱功兵 ，E-mail：702577257@qq.com