兒童Kimura病合并腎病綜合征臨床、病理及預后分析

李志娟張小鴿包 瑛陳國強唐 筠黃惠梅

1.西安市兒童醫(yī)院腎臟科（陜西西安 710003）；2.陜西西北婦女兒童醫(yī)院內(nèi)三科（陜西西安 710061）

兒童Kimura病合并腎病綜合征臨床、病理及預后分析

李志娟1張小鴿2包 瑛1陳國強2唐 筠1黃惠梅1

1.西安市兒童醫(yī)院腎臟科（陜西西安 710003）；2.陜西西北婦女兒童醫(yī)院內(nèi)三科（陜西西安 710061）

目的探討兒童Kimura病合并腎病綜合征的臨床特征。方法回顧分析4例Kimura病合并腎病綜合征患兒的臨床資料。結(jié)果4例患兒均為男性，血清IgE均升高，外周血嗜酸性粒細胞均無升高；患兒的腎臟病理表現(xiàn)不一，2例出現(xiàn)急性腎小管損傷，1例重復腎活檢出現(xiàn)病理轉(zhuǎn)型，另1例腎臟間質(zhì)見少許嗜酸性粒細胞浸潤。4例患兒均對口服激素敏感。但除1例隨訪時間短，尚未復發(fā)，另3例均有復發(fā)，且均表現(xiàn)為尿蛋白陽性，不伴隨淋巴結(jié)腫大。3例復發(fā)患兒加用免疫抑制劑治療，其中2例加用他克莫司，復發(fā)次數(shù)較前減少。結(jié)論兒童Kimura病合并腎病綜合征病程長，腎臟病理表現(xiàn)不一，對激素敏感，但易復發(fā)，需聯(lián)合免疫抑制劑治療，他克莫司可能對減少復發(fā)、延緩腎臟病理進展有一定療效。

腎病綜合征； Kimura??； 兒童

Kimura病（Kimura disease）又稱木村病，或嗜酸性粒細胞增生性淋巴肉芽腫。腎病綜合征是 Kimura病常見并發(fā)癥之一。由于此病發(fā)病率低，且起病隱匿，若對其認識不足，極易漏診誤診。本文報道4例以腎病綜合征為主要癥狀，經(jīng)組織病理檢查確診為Kimura病的患兒，總結(jié)分析其臨床特點、腎臟病理、治療及預后。

1 臨床資料

2011年6月至2016年6月西安市兒童醫(yī)院收治4例Kimura病患兒，均經(jīng)淋巴結(jié)組織病理檢查確診（圖1）。Kimura病診斷依據(jù)：臨床表現(xiàn)多為無痛性包塊，組織病理示病變淋巴結(jié)生發(fā)中心增大，可見淋巴細胞及淋巴濾泡增生，有大量嗜酸性粒細胞浸潤，血管及淋巴組織增生明顯[1]。

4例患兒均為男性，起病時3～13歲，病程4個月～5年余（表1），入院時均有明顯浮腫及尿量減少，入院后檢查提示大量蛋白尿、低蛋白血癥、高膽固醇血癥，均符合腎病綜合征診斷標準[2]。例2及例3以腎病綜合征為首發(fā)癥狀，之后出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，例1淋巴結(jié)腫大及腎病綜合征表現(xiàn)同時出現(xiàn)，例4于淋巴結(jié)腫大2個月后出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)。淋巴結(jié)腫大發(fā)生于雙側(cè)頸部、耳后或頜下，均未見腋下、腹股溝區(qū)等其他部位淋巴結(jié)腫大。例2及例4入院時有急性腎損傷表現(xiàn)，例2伴有深靜脈血栓形成。除腎病綜合征外，4例患兒均未見哮喘、中耳炎、濕疹等其他并發(fā)癥。

表1 Kimura病合并腎病綜合征臨床特征

圖1 4例患兒淋巴組織病理表現(xiàn)

4例患兒均無嗜酸性粒細胞升高，但血清IgE明顯升高，例2及例4入院時有尿素氮及肌酐升高。見表2。

表2 Kimura病合并腎病綜合征入院時實驗室檢查、治療及預后

表3 Kimura病合并腎病綜合征腎臟病理表現(xiàn)

4例患兒均行腎臟病理檢查，腎臟病理表現(xiàn)不一。免疫熒光以IgM沉積多見，均未見C3及IgG等其他免疫復合物沉積。例2及例4均有急性腎小管損傷表現(xiàn)，例2因反復復發(fā)，相隔19個月后再次腎活檢，第2次腎活檢顯示腎臟病理有轉(zhuǎn)型，較前加重，出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化，且腎小管出現(xiàn)小動脈壁增厚，管腔狹窄。例3見部分小動脈管壁輕度增厚，其余患兒腎小動脈均未見明顯病變。4例患兒中僅1例腎間質(zhì)見少許嗜酸性粒細胞浸潤，其余均未見嗜酸性粒細胞浸潤。見表3。

4例患兒腎病綜合征診斷明確后均予足量潑尼松口服，2 mg/(kg·d)。除例4單純激素治療外，另3例均因腎病綜合征反復復發(fā)，給予免疫抑制劑治療。3例反復復發(fā)患兒每次復發(fā)時均表現(xiàn)為尿蛋白陽性，未見淋巴結(jié)腫大，外周血嗜酸性粒細胞未見明顯升高，IgE水平較緩解時再次升高。隨訪時間4個月至5年余，除例4因隨訪時間短未見復發(fā)，其余均有復發(fā)，且復發(fā)多見于感染、激素減量或停藥后。復發(fā)后調(diào)整激素用量或加用免疫抑制劑治療后尿蛋白可陰性，例2及例3加用他克莫司口服復發(fā)次數(shù)較前明顯減少，4例患兒定期監(jiān)測腎功能均正常。

2 討論

Kimura病是一種罕見、良性、原因不明的慢性免疫炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為無痛性皮下結(jié)節(jié)，伴有淋巴結(jié)腫大，部分可合并腎臟損害、支氣管哮喘、濕疹等系統(tǒng)性疾病。本組4例患兒均合并腎病綜合征，但未見支氣管哮喘、濕疹等并發(fā)癥，提示Kimura病臨床表現(xiàn)不一。Kimura病多見于亞洲人群，以20～40歲青年男性多見，男女發(fā)病比例為3.5～7.0∶1[3]，兒童發(fā)病率低。國內(nèi)曾報道29例兒童Kimura病，男女比例為28︰1，發(fā)病年齡為2.7～12歲[4]。本組4例Kimura病合并腎病綜合征患兒均為男性，診斷時年齡3～13歲，與文獻報道相似，最長病程5年余，提示該疾病病程長，發(fā)展緩慢。

Kimura 病的發(fā)病機制目前尚不清楚，Kimura病致腎臟損害的病因亦不明確。多數(shù)學者認為Kimura病可能與病毒等抗原調(diào)節(jié)T細胞免疫反應，誘導超敏反應，導致嗜酸細胞的各種營養(yǎng)因子釋放，調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞生成及分化，使嗜酸性粒細胞在各個病變組織中沉積[5]。有學者認為，變態(tài)反應的各種細胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13）過度產(chǎn)生，促進IgE表達上調(diào)及嗜酸粒細胞增殖，IgE上調(diào)可形成免疫復合物在腎小球基底膜沉積，從而導致腎小球濾過膜的通透性增加，導致腎臟損害[6]。國外有文獻報道，Kimura合并腎臟損害中12%～16%為腎病綜合征，后者同時或早于Kimura 病發(fā)生[7]。如1例患者病初因腎功能不全行血液透析，1年后出現(xiàn)皮下腫塊及嗜酸性粒細胞升高[8]。國內(nèi)學者對82例Kimura病患者進行總結(jié)，91%首發(fā)癥狀為皮下腫物，僅4例腎臟損害早于皮下腫物[9]。本組4例Kimura病并腎病綜合征患兒中，僅1例腎臟損害出現(xiàn)于淋巴結(jié)腫大后，提示以腎病綜合征為首發(fā)癥狀的Kimura病易被誤認為原發(fā)性腎小球疾病。對此類患兒應詳細詢問病史，仔細進行體格檢查，如發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或皮下腫物需警惕Kimura病。本組4例患兒淋巴結(jié)腫大與腎病綜合征發(fā)生的相隔時間為同時出現(xiàn)至1年余不等，提示Kimura病的病程長短與腎病綜合征的發(fā)生無因果關(guān)系。

目前國內(nèi)外對兒童Kimura病的報道多為個案，缺乏兒童Kimura病的診療指南。其診斷除根據(jù)臨床表現(xiàn)外，還包括嗜酸性粒細胞及血漿IgE檢查，該病常伴有外周血嗜酸性粒細胞升高，血清IgE水平升高。本組4例患兒IgE水平均升高，但未出現(xiàn)嗜酸性粒細胞升高，與文獻不同[10,11]。故對于兒童Kimura病的診斷更應依賴于組織病理學檢查。本組4例患兒均經(jīng)淋巴結(jié)病理檢查確診Kimura病。

在我國報道的20例Kimura合并腎病綜合征患者中，13例行腎活檢，以系膜增生性腎小球腎炎多見（9例），微小病變3例，膜性腎病2例[12]。在另一項報道中，8例Kimura病合并腎損害患者的腎臟病理也以系膜增生性腎小球腎炎多見[13]。本組4例患兒中可見系膜增生性腎小球腎炎，但腎臟病理表現(xiàn)多樣，如微小病變腎病、局灶增生性腎小球腎炎及局灶節(jié)段性腎小球硬化，其中2例入院時出現(xiàn)急性腎損傷表現(xiàn)，腎臟病理顯示急性腎小管損傷，提示兒童Kimura病合并腎病綜合征的腎臟病理有多樣化趨勢。本組1例患兒因腎病綜合征反復發(fā)作行第2次腎活檢時發(fā)生腎臟病理轉(zhuǎn)型，病變較前加重，出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化，提示對于腎病綜合征反復發(fā)作、治療效果差者，必要時需行重復腎活檢，了解腎臟病理情況，以為免疫抑制劑的選擇提供依據(jù)。本組4例患兒的免疫熒光檢查以IgM沉積常見，未見C3、IgG、IgA及C1q沉積，沉積區(qū)域主要分布在系膜區(qū)及硬化區(qū)，僅1例患兒腎間質(zhì)有少許嗜酸細胞浸潤，提示Kimura病腎臟損害的發(fā)生并非嗜酸性粒細胞直接浸潤。也有學者認為，這可能與IgE介導的免疫復合物形成未參與此部分患兒腎病綜合征的發(fā)生有關(guān)[14]，但具體發(fā)病機制有待進一步研究。

Kimura病的治療包括手術(shù)切除包塊、放療及藥物治療。由于兒童Kimura病合并腎病綜合征的病例報道數(shù)少，目前治療方案仍有爭議。有學者認為，Kimura病為自限性疾病，無癥狀時可觀察隨診[15]。而國內(nèi)文獻報道，對于病變局限、保守治療繼發(fā)腎損傷效果不佳者，手術(shù)治療為首選[16]。本組4例患兒均未行淋巴結(jié)切除，提示治療方案的選擇應因人而異。有研究者認為，若合并腎損傷初始給予足量潑尼松治療，待穩(wěn)定后根據(jù)病情緩慢減量[17]。本組4例患兒均予足量潑尼松口服，3例敏感者尿蛋白轉(zhuǎn)陰、2～3周淋巴結(jié)回縮、IgE水平下降，1例激素耐藥者加用免疫抑制劑后尿蛋白轉(zhuǎn)陰。有文獻報道，Kimura病的復發(fā)率達15%～80%[18]。本組除1例患兒隨訪時間短尚未有復發(fā)外，其余3例均有不同程度復發(fā)，均表現(xiàn)為尿蛋白陽性，未見淋巴結(jié)腫大，外周血嗜酸性粒細胞未見明顯升高，IgE水平較緩解時再次升高，提示Kimura病合并腎病綜合征的復發(fā)與嗜酸性粒細胞水平、淋巴結(jié)腫大不平行，而血清IgE可作為Kimura病并腎病綜合征復發(fā)的監(jiān)測指標。本組3例復發(fā)患兒在加用免疫抑制劑后尿蛋白均轉(zhuǎn)陰，提示對于頻復發(fā)或激素耐藥者免疫抑制劑治療有效。他克莫司為神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，可阻遏IL-2、IFN-γ等基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制T淋巴細胞增生, 還可抑制早期淋巴細胞聚集, 發(fā)揮免疫抑制作用。有學者認為，他克莫司治療腎病的總緩解率優(yōu)于傳統(tǒng)的免疫抑制劑且不良反應少[19]。據(jù)報道，經(jīng)手術(shù)聯(lián)合激素治療后Kimura病仍反復發(fā)作者，改用他克莫司口服后癥狀消失[20]。本組1例患兒因反復復發(fā)，重復腎活檢提示局灶節(jié)段性腎小球硬化，另1例因病程長，復發(fā)次數(shù)多，2例均在改用他克莫司后尿蛋白陰性，復發(fā)次數(shù)較前均明顯減少，局灶節(jié)段性腎小球硬化病例隨訪4年余，腎功能均正常。因此為減少復發(fā)率，延緩腎臟病理進展，可考慮使用他克莫司。

Kimura病雖然總體預后較好，目前鮮有惡變的報道，但較易復發(fā)[21]。本組4例患兒的隨訪時間4個月～5年余，隨訪中定期監(jiān)測腎功能均正常。

[1] Dik VK, van de Wiel BA, Vasmel WL. Kimura's disease of the parotid glands and multiple cervical lymph nodes [J]. Neth J Med, 2010,68(4): 175-177.

[2] 沈穎，楊霽云. 腎病綜合征［M］//江載芳，申昆玲，沈穎.諸福棠實用兒科學下冊. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2015: 1729-1735.

[3] Sah P, Kamath A, Aramanadka C, et al. Kimura’s diseaseanunusual presentation involving subcutaneous tissue, parotid gland and lymph node [J]. J Oral Maxillofac Pathol, 2013, 17(3): 455-459.

[4] Xu X, Fu J, Fang Y, et al. Kimura disease in children: a case report and a summary of the literature in Chinese [J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2011, 33(4): 306-311.

[5] Liu L, Chen Y, Fang Z, et al. Kimura's disease or IgG4-related disease? A case-based review [J]. Clin Rheumatol, 2015, 34(2): 385-389．

[6] Fouda MA, Gheith O, Refaie A, et al. Kimura disease: a case report and review of the literature with a new management protocol [J]. Int J Nephrol, 2011, 2010: 673908.

[7] O'Malley DP, Grimm KE. Reactive lymphadenopathies that mimic lymphoma: entities of unknown etiology [J]. Semin Diagn Pathol, 2013, 30(2): 137-145.

[8] Yadla M, Sriramnaveen P, Sivakumar V, et al. Epitrochlear mass in a patient on maintenance hemodialysis--Kimura disease [J]. Hemodial Int, 2012, 16(4): 568-570.

[9] 胡袒，伍驥，吳迪，等. Kimura 病1例報道并81例文獻復習 [J]. 中國骨與關(guān)節(jié)雜志, 2015, 4(9):681-686.

[10] Chen H, Thompson LD, Aguilera NS, et al. Kimura disease: a clinicopathologic study of 21 cases [J]. Am J Surg Pathol, 2004, 28(4): 505-513.

[11] 段睿, 何朝霞, 胡章學. 木村病伴腎損傷二例 [J]. 華西醫(yī)學, 2015, 30(6): 1192-1194.

[12] Wang DY, Mao JH, Zhang Y, et al. Kimura disease: a case report and review of the Chinese literature [J]. Nephron Clin Pract, 2009, 111(1): c55-c61.

[13] Liu C, Hu W, Chen H, et al. Clinical and pathological study of Kimura's disease with renal involvement [J]. J Nephrol, 2008, 21(4): 517-525.

[14] 沙玉根, 趙非, 朱春華,等. 兒童Kimura病合并系膜增生性腎小球腎炎1 例及治療方法歸納 [J]. 南京醫(yī)科大學學報(自然科學版), 2015, 35(6): 895-898.

[15] Sah P, Kamath A, Aramanadka C, et al. Kimura's disease - An unusual presentation involving subcutaneous tissue, parotid gland and lymph node [J]. J Oral Maxillofac Pathol, 2013, 17(3): 455-459.

[16] 王振霖, 張名霞, 劉俊其, 等. 木村病的臨床診斷與治療[J]. 中國耳鼻咽喉顱底外科雜志, 2015, 21(1): 43-45.

[17] Othman SK, Daud KM, Othman NH. Kimura's disease: a rare cause of nephrotic syndrome with lymphadenopathy [J]. Malays J Med Sci, 2011, 18(4): 88-90.

[18] Praeger AJ, Tsui A, Hardy TG. Kimura disease: rare cause of a slowly progressive orbital mass [J]. Clin Exp Ophthalmol, 2014, 42(4): 385-387.

[19] 張婕,何旭, 張黎雯,等. 他克莫司治療膜性腎病的Meta分析 [J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2011, 20(1): 23-28.

[20] Da-Long S, Wei R, Bing G, et al. Tacrolimus on Kimura's disease: a case report [J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 2014, 117(2): e74-e78.

[21] Nag VK, Nandan D, Bhardwaj M. Kimura's disease presenting with inguinal lymphadenopathy in an 11-year old girl: a case report [J]. Trop Doct, 2015, 45(1): 54-56.

The clinical feature, pathology, and prognosis of Kimura disease complicated with nephrotic syndrome in children

LI Zhijuan1, ZHANG Xiaoge2, BAO Ying1, CHEN Guoqiang2, TANG Jun1, HUANG Huimei1
(1.Department of Nephrology, Xi’an Children’s Hospital, Xi’an 710003, Shaanxi, China; 2.The Third Internal Medicine Ward, The Northwest Women and Children Hospital, Xi'an 710061, Shaanxi, China)

ObjectiveTo explore the clinical feature of Kimura disease complicated with nephrotic syndrome in children.MethodsThe clinical data from 4 children with Kimura disease complicated with nephrotic syndrome were retrospectively analyzed.ResultsIn all of the 4 male children, level of serum IgE was increased but level of eosinophils was not increased in peripheral blood. The renal pathological manifestations were different among them. Two cases had acute tubular injury, one case had pathological changes in repeated renal biopsy, and one case had a little of eosinophils infiltration in renal interstitium. All of them were sensitive to oral hormone treatment. Except that one case had no relapse yet in short follow-up period, the other 3 cases had relapsed and all manifested as positive urinary protein without lymphadenectasis. The 3 cases with recurrence were treated by combined immunosuppressive agents, the palindromia of two cases were reduced which were combined with tacrolimus.ConclusionThe Kimura disease complicated with nephrotic syndrome in children has a long course and different renal pathological manifestations. It is sensitive to hormone treatment but easy to relapse, and the treatment should be combined with immunosuppressive therapy. Tacrolimus may have the effect on reducing relapse and delaying the progress of renal pathology.

nephrotic syndrome; Kimura disease; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.03.007

2016-09-22)

(本文編輯：蔡虹蔚)

張小鴿 電子信箱：zxge007@163.com