老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝血清 nesfatin-1變化及其影響因素

韓靜 蘇勝偶 李亞偉 翟書梅 劉 宏 田俊芝

老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝血清 nesfatin-1變化及其影響因素

韓靜 蘇勝偶 李亞偉 翟書梅 劉 宏 田俊芝

目的 探討老年2 型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血清nesfatin-1變化及其影響因素。方法 選取老年T2DM患者32例（T2DM組）、T2DM合并NAFLD患者32例（T2DM-NAFLD組）及同期健康體檢者30例（NC組）。采用ELISA法測定血清nesfatin-1水平，分析其影響因素及其與胰島素抵抗（IR）的關系。結果 T2DM組和T2DM-NAFLD組患者血清nesfatin-1水平低于NC組，T2DM-NAFLD組患者血清nesfatin-1水平低于T2DM組（P＜0.05或P＜0.01）。血清nesfatin-1水平與HOMA-IR呈負相關（P＜0.05），與HOMA-β呈正相關（P＜0.01）。TG、WC是nesfatin-1的獨立影響因素（P＜0.05或P＜0.01）。結論 老年T2DM合并NAFLD患者血清nesfatin-1降低可能參與IR及NAFLD的發(fā)生。

nesfatin-1 非酒精性脂肪肝 糖尿病 老年 胰島素抵抗

脂肪組織作為重要的內分泌臟器，其功能越來越受到重視。nesfatin-1作為脂肪細胞因子參與調節(jié)攝食，與肥胖、2 型糖尿?。═2DM）等多種代謝性疾病關系密切[1]，而確切機制尚未闡明。本研究測定老年T2DM合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血清nesfatin-1的水平變化，探討其與胰島素抵抗（IR）的關系。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年2月～2015年2月本院內分泌科門診和病房就診的老年T2DM患者64例，均符合2013年《中國2型糖尿病防治指南》。根據2010年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》，分為T2DM合并NAFLD患者32例，男性17例，女性15例；單純T2DM患者32例，男性16例，女性16例；另取同期本院體檢健康者30例為對照（NC） 組，男性15例，女性15例。研究對象均排除各種感染、肝硬化及臨床蛋白尿等。T2DM患者均未使用胰島素及胰島素促泌劑，均不合并急性、慢性糖尿病并發(fā)癥。本研究已通過院倫理委員會審核，患者均知情同意。

2 方法 所有體檢者均隔夜空腹8～12 h。測量身高、體重、腰圍（WC）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），計算體重指數（BMI）。采用日立全自動生化分析儀（7600型）檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（ FIns）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（ HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（ LDL-C）。采用ELISA法檢測血清nesfatin- 1（試劑盒：美國Phoenix Pharmacellticals）。專人行腹部彩超（使用美國飛利浦IU22型）。穩(wěn)態(tài)模型公式計算HOMA-IR = FPG×FIns/22.5；HOMA-β = FIns×20/（FPG-3.5）。

3 統(tǒng)計學處理 采用 SPSS18. 0軟件包進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布數據以±s表示，非正態(tài)分布數據以M（QL，QU）表示，經對數轉換后再進行統(tǒng)計分析。組間比較采用單因素方差分析。相關分析采用Pearson相關分析及多元線性逐步回歸分析。

結 果

1 各組臨床和檢測指標的比較 T2DM組和T2DM-NAFLD組患者血清nesfatin-1水平低于NC組，T2DM-NAFLD組患者血清nesfatin-1水平低于T2DM組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）（表1）。

2 Pearson 相關分析 血清nesfatin-1與BMI、WC、SBP、FPG、ALT、TG、HOMA-IR呈負相關，與HOMA-β呈正相關（表2）。

3 多元逐步回歸分析 以血清nesfatin-1水平為因變量，BMI、WC、SBP、FPG、ALT、TG、HOMA-IR、HOMA-β為自變量進行多元逐步回歸分析，WC、TG進入回歸方程（P均＜0.05），提示WC、TG與nesfatin-1水平獨立相關。

表1 各組臨床和檢測指標的比較[±s，M（QL，QU）]

表2 nesfatin-1與其他指標的Pearson 相關分析

討 論

T2DM和NAFLD是老年人最常見的慢性非傳染性疾病之一，隨著人們生活水平的提高、不良生活方式的增加及人均壽命的增長，T2DM、NAFLD發(fā)病率呈快速上升趨勢[2]。有學者認為NAFLD和T2DM是IR的不同表現(xiàn)形式，另有學者認為NAFLD可能是IR進展為T2DM的重要中間階段[3，4]。IR是T2DM、NAFLD、肥胖等代謝性疾病的核心機制，貫穿疾病整個過程[5]。nesfatin-1作為新型脂肪細胞因子，可能參與上述疾病的病理生理過程，是當前研究的熱點，亦頗存爭議。

nesfatin-1為日本學者Oh-I[1]等于2006年首次在下丘腦及腦干發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪細胞因子，nesfatin-1廣泛分布于室旁核、弓狀核、視上核等中樞神經系統(tǒng)核團中，動物研究發(fā)現(xiàn)其有抑制攝食、減輕體重、降低血糖等作用，推測其對機體攝食和能量代謝可能具有重要的調節(jié)作用。多項研究[6，7]表明，nesfatin-1可以劑量依賴性抑制大鼠攝食量，參與機體能量平衡的調節(jié)，與肥胖、T2DM等代謝性疾病密切相關。動物實驗[8]發(fā)現(xiàn)在大鼠第三腦室注射天然nesfatin-1數日后，能引起自由攝食大鼠在夜間的食物攝入量，并使其體重下降，皮下、腸系膜等處的脂肪含量也降低。另有研究[9-11]發(fā)現(xiàn)在瘦素（Leptin）受體突變的Zucker大鼠，nesfatin-1仍然可抑制食物攝入，而下丘腦α-黑素細胞刺激素（α-MSH）受體MC4-R阻斷劑可阻斷nesfatin-1的攝食抑制效應，由此推測，nesfatin-1的攝食抑制效應獨立于瘦素通路，與下丘腦黑皮質素受體信號通路有關。

在肥胖患者中，高脂肪飲食及高食物攝入量是其發(fā)病的重要因素，因此關于肥胖者食物攝入習慣及食物攝入調節(jié)功能異常備受研究者關注，有重要意義。目前關于nesfatin-1在T2DM合并NAFLD人群發(fā)病的作用及相關影響因素的研究甚多，但血清nesfatin-1是否參與了機體能量代謝，國內外多項研究的結論不一。Li等[12]研究報道T2DM患者血清nesfatin-1水平低于正常人，蘇靜[13]等報道T2DM患者nesfatin-1水平較正常人升高，許麗萍[14]等研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者nesfatin-1水平與正常對照組無明顯差異，而且空腹nesfatin-1水平與餐后2 h nesfatin-1水平無明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年T2DM組及T2DM合并NAFLD組患者中，血清nesfatin-1水平均顯著降低，尤其是T2DM合并NAFLD組患者血清nesfatin-1水平更低，且T2DM患者BMI、WC明顯升高。盧東暉[15]等發(fā)現(xiàn)，T2DM患者nesfatin-1水平與病程成負相關，由此可以解釋在T2DM不同階段nesfatin-1水平可能有所不同。在T2DM早期，高血糖刺激可使nesfatin-1水平代償性升高，nesfatin-1可能是機體在T2DM初期的一種代償性保護分子，通過與胰島素、胰高血糖素等激素的相互作用，以抑制攝食、減輕體質量等方式糾正機體糖脂代謝紊亂。隨著病程進展，nesfatin-1無法對抗高血糖而進入失代償狀態(tài)，機體無法生產出足夠的nesfatin-1，最終血清nesfatin-1水平下降。本研究對象為老年T2DM患者，T2DM病程相對較長，血清nesfatin-1水平低于正常對照組。

相關分析顯示血清nesfatin-1水平與BMI、WC呈負相關，表明T2DM患者及NAFLD患者更容易發(fā)生體重增加，nesfatin-1可能參與食物攝入調節(jié)，與肥胖、特別是腹型肥胖關系密切。T2DM患者及T2DM合并NAFLD患者血清nesfatin-1水平降低，抑制食物攝入的作用減弱，引起食物攝入量增加，進而造成體重增加甚至肥胖的發(fā)生。同時，T2DM患者體重增加，進一步加劇IR，nesfatin-1通過超重或肥胖這一因素，間接促進T2DM的發(fā)展，形成惡性循環(huán)。

肥胖者循環(huán)中存在大量的游離脂肪酸，游離脂肪酸可進入肝臟和外周組織，導致肝臟糖利用和糖元異生作用發(fā)生障礙，同時，肝臟攝取胰島素減少，致使外周血液中的胰島素濃度增加，使外周組織的胰島素受體表達下降，產生IR。IR作為T2DM、NAFLD發(fā)病的“中心環(huán)節(jié)”，參與炎癥、氧化應激、脂肪動員等過程。此外，維生素D缺乏、生長激素缺乏、脂質過氧化、鐵超載導致的氧化應激增加等也是IR相關性疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素[16-19]。動物研究發(fā)現(xiàn)[20，21]，對營養(yǎng)性肥胖大鼠第三腦室注射nesfatin-1可提高肝臟對胰島素的敏感性，使肝糖原合成減少，肌糖原合成增加，最終在一定程度上改善IR；nesfatin- 1除可降低血糖外，還可使胰島素受體AMPK/AKt/TORC2通路磷酸化，誘發(fā)下丘腦Fos樣免疫反應來維持大鼠體內血糖平衡。Belgardt[22]等的研究也發(fā)現(xiàn)，對肥胖或消瘦大鼠腦室內注射nesfatin-1可引起胰島素受體磷酸化和胰島素受體底物表達增加，從而誘導胰島素受體活化，促進胰島素受體與胰島素結合，增加葡萄糖吸收和糖原合成，降低血糖。由此可見，nesfatin-1具有調節(jié)血糖、促進胰島素分泌及增加胰島素敏感性的作用。本研究中老年T2DM組及T2DM合并NAFLD組患者HOMA-IR均高于N組，且T2DM合并NAFLD組患者HOMA-IR均高于單純T2DM組。表明T2DM患者IR加重，在合并NAFLD時，由于肝臟炎癥、胰島素敏感性下降等因素，IR更為嚴重。相關分析顯示，血清nesfatin-1與胰島素抵抗指標HOMA-IR呈負相關，進一步證實其可能參與IR過程。

IR時外周脂肪分解增加，循環(huán)中游離脂肪酸增加，肝細胞攝取游離脂肪酸增加，激活線粒體反應氧化體系，導致肝細胞對損害因子的敏感性增強。肝內游離脂肪酸增加，而肝臟對游離脂肪酸氧化及利用不足，進而酯化導致甘油三酯增多，肝細胞內脂肪堆積形成脂肪肝[23，24]。相關分析顯示，血清nesfatin-1與FPG、WC、TG呈負相關，回歸分析還顯示WC、TG是nesfatin-1的獨立影響因素，進一步提示老年T2DM患者發(fā)生NAFLD的過程中，nesfatin-1分泌不足，導致攝食過多體重增加，因此推測nesfatin-1可能為反映糖脂代謝異常的重要指標。

綜上所述，nesfatin-1可能在IR、T2DM、NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。nesfatin-1作為一種保護性炎性脂肪因子，具有調節(jié)糖脂代謝、改善IR、抗炎等作用，改變其水平可能改善多種代謝性疾病的病理狀態(tài)，從而成為T2DM和NAFLD治療的新靶點。

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The Relationship between Serum Nesfatin-1 Level and Lnsulin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

HAN Jin，SU Sheng-ou，LI Ya-wei，et al.
The Second Hospital of Hebei Medical University，050071

Objective To investigate the change and related factors of serum nesfatin-1 level in elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method Serum nesfatin-1 concentration was examined in 32 T2DM patients without NAFLD （T2DM group），32 T2DM patients with NAFLD（T2DM-NAFLD group） and 30 cases of normal control （NC group）.The influencing factors for nesfatin-1 were analyzed. Results Compared with the other two groups，serum nesfatin-1 concentration was the lowest in T2DMNAFLD group（P＜0.05 or P＜0.01）. TG and WC were the independent related factors for nesfatin-1（P＜0.05 or P＜0.01）Conclusion Serum nesfatin-1 concentration obviously declined in elderly T2DM patients with NAFLD，which may be involved in the development of IR and NAFLD.

Nesfatin-1 Nonalcoholic fatty liver disease Diabetes Elder Insulin resistance

R446.11 R587.1

A

1671-2587（2017）02-0158-05

2016-10-26）

（本文編輯：王敏）

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.02.019

050071 石家莊，河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院體檢中心（韓靜，翟書梅，劉宏，田俊芝）；內分泌科（蘇勝偶）；石家莊市第三醫(yī)院心內科（李亞偉）

韓靜（1982–），女，河北石家莊人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事內分泌與代謝性疾病研究工作，（E-mail）hanjing tg@163.com。