多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期胃癌的臨床觀察

何聲秀 孫 艷 陳春風(fēng) 李金英 鐘 敏

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連 116033）

多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期胃癌的臨床觀察

何聲秀 孫 艷 陳春風(fēng) 李金英 鐘 敏

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧 大連 116033）

目的評價多西他賽 聯(lián)合卡培他濱在晚期胃癌二線化療中的療效及安全性。方法應(yīng)用多西他賽聯(lián)合卡培他濱對一線化療失敗的晚期胃癌35例進行解救治療，其中多西他賽35～40 mg/m2d1，8，卡培他濱 850～1000 mg/m2bid d1～14，每21 d為1個周期，每2個周期后評價療效。并觀察化療的不良反應(yīng)。35例均可評價不良反應(yīng)及療效。結(jié)果CR 0例，PR 9例，SD 17例，PD 9例，有效率25.7%，疾病控制率74.30%，中位疾病進展時間4.3個月，中位生存期7.8個月。不良反應(yīng)主要為脫發(fā)、骨髓抑制、惡心嘔吐、外周神經(jīng)毒性、肌肉酸疼手足綜合征。結(jié)論多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案二線治療晚期胃癌安全有效，不良反應(yīng)可耐受。

胃癌；多西他賽；卡培他濱；二線化療

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，姑息化療已成為晚期胃癌的主要治療方法，2013年的一項研究[1]報道顯示，晚期胃癌的二線治療與最佳支持治療具有一定的生存獲益，但晚期胃癌二線治療的效果臨床研究較少，現(xiàn)將我科應(yīng)用多西他賽（DOC）聯(lián)合卡培他濱方案二線治療35例晚期胃癌患者的情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：我科2013年6月至2015年12月收治的一線化療失敗的晚期胃癌35例，均經(jīng)組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)確診。其中男21例，女14例，年齡32～70歲，中位年齡53歲。低分化腺癌18例，中分化腺癌8例，高分化腺癌1例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌3例；所有患者均有不能切除的原發(fā)灶、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，至少有1個可測量的病灶。一線化療使用FOLFOX方案15例，SP方案8例SOX方案8例，ECF方案4例，治療前血常規(guī)，心電圖，肝、腎功能基本正常。ECOG評分≤2分，距末次化療時間間隔至少4周。預(yù)計生存期至少3個月，簽署化療同意書，無重要器官功能障礙，血液學(xué)檢測符合化療基本要求。

1.2 治療方法：多西他賽（DOC）20毫克/支（江蘇恒瑞）35～40 mg/m2d1，8，靜脈滴注1 h，卡培他濱（羅氏公司，500毫克/片），卡培他濱850～1000 mg/m2bid d1～14，每21 d重復(fù)1個周期，至少完成2個周期后評價客觀療效及不良反應(yīng)，最多化療6個周期。使用TXT前，均常規(guī)給予地塞米松進行預(yù)處理，化療前給予5-羥色胺3受體拮抗劑（托烷司瓊）及抗組胺類藥（苯海拉明）等預(yù)防胃腸道反應(yīng)，同時給予保肝，預(yù)防手足綜合征等治療。每次化療前后復(fù)查心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、血糖及電解質(zhì)等檢查?；熐熬〉没熤橥鈺?。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)：按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。不良反應(yīng)評價按照WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度[2]無進展生存期（progression free survival，PFS）指患者從首次用藥至疾病進展或任何死亡原因的時間。

1.4 臨床受益反應(yīng)（CBR）評價標(biāo)準(zhǔn)：①鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%；②疼痛強度減輕≥50%。采用疼痛記憶評定卡評定，記分為0～100；③采用KPS評分評定，KPS評分改善≥20分；④患者體質(zhì)量增加≥7%，而非體液潴留者。4項指標(biāo)1項有效，其他3項穩(wěn)定者為有效，4項全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定，其中任何一項無效即為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，PFS采用Kaplan-Meier法進行分析，P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效：35例患者均可評價療效，其中CR 0例，PR 9例，SD 17例，PD 9例，有效率25.7%，疾病控制率74.3%，臨床獲益CBR情況：13例有效（37.1%），15例伴有疼痛患者中完全緩解5例，化療后KPS評分增加≥20分10例，體質(zhì)量增加≥7% 10例。

2.2 生存狀況：對所有患者通過主動安排復(fù)診及電話隨防至2016年8月，35例患者中位中位無進展生存期4.3個月，中位生存期7.8個月。

2.3 不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性以白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）減少為主發(fā)生率62.9%，Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性11.5%。非血液學(xué)毒性以脫發(fā)，食欲下降、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、色素沉著、腹瀉手足綜合征等為主。大多為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)，患者多可耐受。無治療相關(guān)性死亡。具體分布情況見表1。

表1 35例患者不良反應(yīng)情況[n（%）]

3 討 論

胃癌在我國的發(fā)病率居惡性腫瘤第2位。由于其早期癥狀隱匿，約40%的患者確診時已是晚期，失去手術(shù)機會，因此全身化療在晚期胃癌的治療中占有重要的地位。氟尿嘧啶和鉑類聯(lián)合方案仍然是最被廣泛接受的治療方案。新的化療藥物聯(lián)合方案如DCF改良方案、XELOX、FOLFOX、ILF、S-1聯(lián)合順鉑方案都推薦用于晚期胃癌一線治療。一線治療晚期胃癌患者的中位生存期（median overall survival，mOS）多為1年左右，一線治療的中位無進展生存期（median progressionfree survival，mPFS）為5～6個月[2]。大型Ⅲ期臨床試驗ToGA研究所得出對于Her-2陽性的晚期胃癌，曲妥珠單抗聯(lián)合化療將中位生存期延長至13.8個月，mPFS為6.7個月[3]。Ramucirmab抗VEGFR大分子單抗，2014年美國FDA新批準(zhǔn)用于晚期胃癌的二線治療[4-5]。近年來，越來越多的研究結(jié)果支持晚期胃癌患者進行二線化療，所用的化療藥物主要為紫杉醇（paclitaxel，PTX）或多西他賽（docetaxel，DOC）伊立替康（irinotecan，IRI）單藥，或者該與氟尿嘧啶類藥物或鉑類藥物聯(lián)合[1,6-7]。有關(guān)回顧性臨床研究[1]提示接受二線及以上化療的患者有較好的生存獲益。

多西他賽為半合成的紫杉類衍生物，作用機制與紫杉醇相同，對多種腫瘤有效，屬廣譜的抗腫瘤藥，多西他賽治療晚期胃癌取得明顯的療效，有研究將DOC單藥治療（36 mg/m2，qw）用于順鉑（cisplatin，CDDP）治療失敗后的晚期胃癌，Ⅱ期研究的結(jié)果顯示ORR為14.8%，mPFS為1.97個月，mOS 為11.57個月；同一研究中比較了在DOC的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑（80 mg/m2，q2w）的治療方案，結(jié)果顯示ORR為20%，而mPFS可顯著提高至4.93個月，由于mOS的干擾因素較多，未顯示出其優(yōu)勢，mOS僅為8.13個月[8]。在一項回顧性分析中，替吉奧失敗后采用DOC聯(lián)合CDDP（DOC，60 mg/m2，d1；CDDP，60 mg/m2，d1，q3w）的治療方案，結(jié)果顯示ORR為21.9%，mPFS為4.0個月，mOS為7.8個月[9]。因此已推薦用于胃癌的一線及二線化療。但多西他賽單藥有效率低，緩解時間短。與第三代鉑類藥物或氟尿嘧啶內(nèi)藥物聯(lián)合療效增加，不良反應(yīng)能耐受。

卡培他濱為5-FU前藥口服劑，在肝及腫瘤由酶作用產(chǎn)生兩種中間產(chǎn)物5'-DFCR及5'-DFUR，最后在瘤內(nèi)胸苷磷酶化酶（TP）激活產(chǎn)生有活性的5-FU，由于腫瘤內(nèi)TP濃度約等于正常組織3倍，故卡培他濱具有選擇性殺傷癌細(xì)胞作用，對正常組織毒性較5-FU小?？ㄅ嗨麨I單藥一線治療晚期胃癌的有效率為25%～32%，中位生存期9.5～10個月。實驗表明，紫杉類藥物可明顯上調(diào)TP活性，聯(lián)合用藥增加卡培他賓抗腫瘤作用，有協(xié)同作用。

本文結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期胃癌35例有效率25.7%，疾病控制率為74.30%，中位疾病進展時間為4.3個月，中位生存期7.8個月，臨床獲益明顯，取得良好的臨床療效。但本臨床應(yīng)用中，多西他賽采用每周用藥的方法，主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制和脫發(fā)、神經(jīng)毒性，經(jīng)對癥治療后患者均可完成化療，無治療相關(guān)死亡。與Rosati G[10]報道的相比腹瀉、骨髓抑制及手足綜合征發(fā)生率明顯降低。

綜上所述，本觀察多西他賽聯(lián)合卡培他濱二線化療晚期胃癌患者的生存期，并具有較高的疾病控制率、安全性好，不良反應(yīng)患者可耐受，值得進一步研究及臨床推廣和應(yīng)用。

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