Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件信號通路在氧化應(yīng)激中的作用及其調(diào)控劑

馬燕芬 吳志紅,2 趙 磊,2 高 民*

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院動物營養(yǎng)與飼料研究所，呼和浩特 010031；2.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010018)

Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件信號通路在氧化應(yīng)激中的作用及其調(diào)控劑

馬燕芬1吳志紅1,2趙 磊1,2高 民1*

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院動物營養(yǎng)與飼料研究所，呼和浩特 010031；2.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，呼和浩特 010018)

Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件(Keap1-Nrf2-ARE)信號通路是機(jī)體細(xì)胞抵制氧化應(yīng)激損傷和異生物質(zhì)損傷最為重要的一種防御機(jī)制，且該通路與炎性疾病包括癌癥、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、衰老等密切相關(guān)。Nrf2信號的激活可誘導(dǎo)與ARE相關(guān)基因的各種解毒酶、抗氧化防御酶和抗氧化蛋白酶的表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，且調(diào)控Keap1-Nrf2-ARE信號通路已成為預(yù)防和治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病和炎性疾病的一個強(qiáng)有力的靶目標(biāo)。該文重點(diǎn)綜述了氧化應(yīng)激、Keap1-Nrf2-ARE信號通路在抗氧化應(yīng)激中的作用及相關(guān)的調(diào)控劑。

氧化應(yīng)激；Keap1-Nrf2-ARE信號通路；調(diào)控劑

機(jī)體經(jīng)常暴露于各種氧化以及來自內(nèi)源和外源的電化學(xué)物質(zhì)而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生不同程度的氧化應(yīng)激。一些活性氧(ROS)和活性氮在控制機(jī)體細(xì)胞氧化還原平衡中充當(dāng)重要信使，持續(xù)的氧化應(yīng)激通過破壞細(xì)胞包括脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的結(jié)構(gòu)，而使細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的氧化損傷。此外，長期的氧化損傷還可導(dǎo)致機(jī)體慢性炎癥并轉(zhuǎn)為癌癥、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、炎性疾病和衰老。已產(chǎn)生氧化應(yīng)激的細(xì)胞主要通過物理措施、預(yù)防、修復(fù)和抗氧化防御機(jī)制相結(jié)合的方式來抵御機(jī)體產(chǎn)生的各種氧化損傷。抗氧化防御系統(tǒng)是機(jī)體內(nèi)一種主要的保護(hù)機(jī)制，細(xì)胞主要依靠抗氧化劑來中和氧化劑和電化學(xué)物質(zhì)的破壞作用?？寡趸瘎└鶕?jù)來源、性質(zhì)和作用機(jī)制分為內(nèi)源性(代謝和酶抗氧化劑)和外源性，或者直接抗氧化劑、間接抗氧化劑和多功能抗氧化劑[1]。直接抗氧化劑具有氧化還原活性、生命周期較短且在整個抗氧化過程中可被消耗掉，需要再生以提供進(jìn)一步保護(hù)。而間接抗氧化劑可具有或不具有氧化還原活性，通過上調(diào)各種細(xì)胞保護(hù)蛋白，諸如還原型輔酶[NAD(P)H]、NAD(P)H醌氧化還原酶-1(NQO1)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶(GST)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、血紅素氧合酶-1(HO-1)、谷氨酸-半胱氨酸連接酶(GCL)、過氧化氫酶(CAT)和硫氧還蛋白(Prxl-Trx)而達(dá)到抗氧化效果[2]。這些細(xì)胞保護(hù)蛋白稱為“終極抗氧化劑”，因為它們有比較長的半衰期，在他們的抗氧化作用過程中并不被消耗掉，還可以催化各種化學(xué)解毒反應(yīng)，并參與一些直接抗氧化劑的再生[3]。研究表明核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2)、胞漿蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1(Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1)和抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)是調(diào)控抗氧化反應(yīng)的3種主要的細(xì)胞成分[2]。Keap1-Nrf2-ARE是一種主要的信號通路，該通路不僅可在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞保護(hù)蛋白，還可激活很多其他信號通路用于維持細(xì)胞氧化還原平衡和代謝平衡。Keap1-Nrf2-ARE信號通路可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的適應(yīng)性應(yīng)答，否則可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生許多炎性疾病，包括癌癥、老年癡呆癥、帕金森氏病和糖尿病等[4]。因此，Keap1-Nrf2-ARE信號通路是目前被認(rèn)為是最為引人注目的發(fā)現(xiàn)，已知它是預(yù)防和治療機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥的一條重要途徑，被稱為抗氧化炎癥調(diào)控劑，用于治療氧化應(yīng)激和炎癥等疾病[5]。本文主要綜述了機(jī)體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、Keap1-Nrf2-ARE信號通路在抗氧化應(yīng)激中的作用及Keap1-Nrf2-ARE信號通路的調(diào)控劑，可為如何通過調(diào)控Keap1-Nrf2-ARE信號通路達(dá)到預(yù)防和治療機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激方面提供理論參考。

1 氧化應(yīng)激

在正常生理情況下，機(jī)體將氧化-抗氧化狀態(tài)維持在一定的動態(tài)平衡狀態(tài)，即使機(jī)體內(nèi)環(huán)境達(dá)到一種穩(wěn)態(tài)。但當(dāng)機(jī)體受到應(yīng)激源刺激時，機(jī)體代謝就會出現(xiàn)紊亂而產(chǎn)生大量的ROS，氧化物和抗氧化物之間的動態(tài)平衡被打破，此時機(jī)體就會處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激的產(chǎn)生既有內(nèi)部因素也有外部因素。外因主要包括接觸環(huán)境污染、石化制品或重金屬；內(nèi)因包括慢性感染或急性感染。此外，機(jī)體血糖濃度的變化也會導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激嚴(yán)重威脅著畜禽的健康生長，提升養(yǎng)殖動物患病幾率，降低生產(chǎn)性能和經(jīng)濟(jì)效益，氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致人類和動物多種疾病的發(fā)生發(fā)展，甚至危及生命。有關(guān)氧化應(yīng)激、氧化應(yīng)激產(chǎn)生的原因及氧化應(yīng)激對動物機(jī)體造成的損害已在馬燕芬等[6]發(fā)表的文章中進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。因此，找尋降低機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激的方法并開發(fā)相應(yīng)的調(diào)控劑已成為當(dāng)前動物營養(yǎng)領(lǐng)域預(yù)防和治療畜禽養(yǎng)殖業(yè)由于氧化應(yīng)激而導(dǎo)致的疾病的一個亟待解決的問題。

2 Keap1-Nrf2-ARE信號通路在氧化應(yīng)激中的作用

目前有關(guān)Keap1-Nrf2-ARE通路與氧化應(yīng)激導(dǎo)致的相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究逐漸增多。而Keap1-Nrf2-ARE通路之所以重要是因為其激活后能夠啟動下游多種保護(hù)性基因的表達(dá)，主要包括抗氧化酶類、解毒酶類、分子伴侶類以及抗炎因子類基因等。該信號通路中起關(guān)鍵作用的是Nrf2，Nrf2不僅是Keap1-Nrf2-ARE信號通路中的關(guān)鍵因子，還是細(xì)胞抗氧化防御機(jī)制的中樞調(diào)節(jié)者。Nrf2不僅可轉(zhuǎn)錄激活抗氧化酶和誘導(dǎo)Ⅱ相解毒酶的表達(dá)，諸如HO-1、NQO1、SOD、GST、γ-半胱氨酸連接酶(γ-GCL)[8]，還與許多其他細(xì)胞作用過程密切相關(guān)，諸如分化、增殖、細(xì)胞生長、凋亡以及與不同細(xì)胞內(nèi)調(diào)控蛋白密切作用的造血功能等。Nrf2還是維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡的重要保障，能夠降低細(xì)胞對死亡信號的敏感性，在抵抗外源性或內(nèi)源性氧化應(yīng)激的過程中起至關(guān)重要的作用。此外，Nrf2還能調(diào)控各種藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和細(xì)胞減少等價物(谷胱甘肽和還原型輔酶Ⅱ)等[9]。但若Nrf2缺失或存在激活障礙，則會進(jìn)一步加重細(xì)胞的氧化性損傷和炎性損傷，導(dǎo)致細(xì)胞生理功能障礙，最后甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。此外，還可導(dǎo)致與氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的疾病的發(fā)生，包括癌癥、阿爾茨海默氏病、帕金森病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、動脈粥樣硬化、糖尿病、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等[10-11]。研究表明，Nrf2基因普遍表達(dá)于機(jī)體內(nèi)各種細(xì)胞中，主要部位為肝臟、腎臟或者與外界環(huán)境接觸相對較多的組織如皮膚、肺、消化道等[12]。

機(jī)體在正常生理狀態(tài)下，大部分Nrf2以抑制狀態(tài)與Keap1偶聯(lián)存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)細(xì)胞在受到應(yīng)激源或其他氧化應(yīng)激刺激時，Nrf2與Keapl解偶聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)與ARE結(jié)合，并誘導(dǎo)下游編碼各類抗氧化蛋白酶和Ⅱ相解毒酶的基因表達(dá)，促使抗氧化酶基因轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化防御能力，達(dá)到保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷的目的。氧化還原平衡恢復(fù)之后，Nrf2核轉(zhuǎn)錄因子自動與ARE序列發(fā)生解離，重新回到細(xì)胞質(zhì)中，Keap1-Nrf2-ARE信號通路關(guān)閉，Nrf2重新維持較低水平。如果Keap1-Nrf2-ARE信號通路關(guān)閉或者失活則可導(dǎo)致活性氧自由基在體內(nèi)的積累，并產(chǎn)生多種與氧化應(yīng)激和炎癥相關(guān)的疾病。若Keap1-Nrf2-ARE信號通路過度活化在某些條件下也可能是有害的。例如，增加的Nrf2活性通過保護(hù)癌細(xì)胞而促進(jìn)腫瘤的形成。因此，正確調(diào)節(jié)Keap1-Nrf2-ARE通路就可以保證細(xì)胞內(nèi)氧化還原達(dá)到平衡狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到實現(xiàn)預(yù)防上述疾病發(fā)生的目的。因此，深入研究Keap1-Nrf2-ARE信號通路對于人類和動物生產(chǎn)中由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。此外，開發(fā)相應(yīng)的調(diào)控Keap1-Nrf2-ARE信號通路的調(diào)控劑對于由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的疾病的防治也具有重要意義。

3 Keap1-Nrf2-ARE信號通路的調(diào)控劑

越來越多的證據(jù)表明，通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號激酶通路可調(diào)控化學(xué)預(yù)防調(diào)控劑激活的ARE相關(guān)基因。例如，通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)通路就可調(diào)控化學(xué)預(yù)防調(diào)控劑對ARE相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控，其中，MAPKs通路中的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)是正向調(diào)控，而p38 MAPK是負(fù)向調(diào)控[13]。此外，調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3′-kinase，PI3K)、PKR內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、Fyn激酶和糖原合酶3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)通路也可調(diào)控化學(xué)預(yù)防調(diào)控劑對ARE相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控[14]。但是，除了PKCδ和Fyn激酶外，有關(guān)Nrf2磷酸化后如何調(diào)控ARE相關(guān)基因表達(dá)的詳細(xì)分子機(jī)制在很大程度上不是很清楚。PKCδ通路激活后可導(dǎo)致Nrf2的Ser40磷酸化并有助于Nrf2與Keap1解偶聯(lián)[15]。GSK3β通路激活后可直接磷酸化Fyn基因，磷酸化的Fyn基因又介導(dǎo)Nrf2的Tyr568基因磷酸化，進(jìn)而直接抑制Nrf2的激活[16]。

除了采用調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號激酶通路達(dá)到調(diào)控化學(xué)預(yù)防調(diào)控劑激活A(yù)RE相關(guān)基因外，還可采用激活劑和抑制劑來達(dá)到調(diào)控Keap1-Nrf2-ARE信號通路的表達(dá)的目的?，F(xiàn)有的研究表明一種Nrf2激活劑是合成的三萜甲酯衍生物[2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oic acid，CDDO-Me][17]，但是從安全性方面考慮，由于CDDO-Me過量使用而造成的嚴(yán)重不良事件和高死亡率，CDDO-Me的臨床試驗于2012年10月終止。另一種Nrf2激活劑是富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate，DMF)，通過采用DMF治療原代培養(yǎng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞或者動物可提高核Nrf2和Ⅱ相解毒酶的活性，從而使動物機(jī)體免受氧化應(yīng)激造成的損傷[18]。但是DMF是否具有化學(xué)預(yù)防激活作用目前還不清楚，還需要做進(jìn)一步的研究。此外，其他抗氧化劑及合成藥物也可作為Nrf2激活劑，諸如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)[19]、姜黃素[20]、吡唑[21]、胰島素[22]、白藜蘆醇[23]和萊菔硫烷[24]等也可通過激活人或者動物機(jī)體某一器官內(nèi)部Keap1-Nrf2-ARE信號通路，通過顯著上調(diào)Nrf2介導(dǎo)的靶基因的mRNA表達(dá)水平和蛋白表達(dá)水平而發(fā)揮抗氧化作用，達(dá)到降低活性氧的產(chǎn)生，提高細(xì)胞存活率，從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷，治療由氧化應(yīng)激引起或介導(dǎo)的各種損傷和疾病。

Nrf2化學(xué)抑制劑一種是全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)。研究表明運(yùn)用ATRA或其他維甲酸受體α(RARα)激活劑治療后，可降低Nrf2與ARE的結(jié)合能力，并通過丁基化羥基苯甲醚(BHA)和叔丁基氫醌(tBHQ)抑制ARE基因的誘導(dǎo)[25]。其他Nrf2化學(xué)抑制劑主要為天然化學(xué)物質(zhì)如木犀草素[26]、原花青素[27]、芹菜素[28]和白楊素[29]等，這些天然化學(xué)物質(zhì)主要通過降低Nrf2的活性而抑制Nrf2-ARE通路的表達(dá)，但其具體分子機(jī)制不清楚，還需要做進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

Keap1-Nrf2-ARE信號通路是機(jī)體內(nèi)一種重要的激活細(xì)胞適應(yīng)性應(yīng)答抵制氧化應(yīng)激和其他類型應(yīng)激的抗氧化防御機(jī)制。Keap1是Nrf2的負(fù)調(diào)控因子，Nrf2是ARE系統(tǒng)內(nèi)的主效應(yīng)因子。通過反向調(diào)控Keap1蛋白，激活的ARE系統(tǒng)可誘導(dǎo)抗氧化應(yīng)答基因預(yù)防氧化損傷、炎癥和腫瘤的形成。此外，掌握Keap1-Nrf2-ARE通路的藥理活性可為開發(fā)新型抗氧化劑、抗炎劑和抗癌劑提供新的理論基礎(chǔ)。而來自于不同類型的天然產(chǎn)物和合成材料中的調(diào)控劑都可作為Keap1-Nrf2-ARE信號通路的激活劑或者抑制劑。因此，通過運(yùn)用天然植物制劑或者藥物制劑調(diào)控Keap1-Nrf2-ARE信號通路可為由于氧化應(yīng)激而導(dǎo)致的疾病提供新的防治策略。

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*Corresponding author, professor, E-mail: gmyh1588@126.com

(責(zé)任編輯 田艷明)

Role of Kelch-Like Epichlorohydrin-Associated Protein 1-Nuclear Factor-E2-Related Factor 2-Antioxidant Response Element Signaling Pathway in Anti-Oxidative Stress and Its Regulators

MA Yanfen1WU Zhihong1,2ZHAO Lei1,2GAO Min1*

(1.AnimalNutritionandFeedInstitute,AgriculturalandAnimalHusbandryAcademyofInnerMongolia,Hohhot010031,China; 2.CollegeofAnimalScience,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,Hohhot010018,China)

Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1-nuclear factor-E2-related factor 2-antioxidant response element (Keap1-Nrf2-ARE) signaling pathway is one of the most important cellular defense mechanisms against oxidative stress and xenobiotic damage, and it is closely associated with inflammatory diseases, including cancer, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases, aging and so on. Activation of Nrf2 signaling induces the transcriptional regulation of ARE-dependent expression of various detoxifying and antioxidant defense enzymes and proteins. Keap1-Nrf2-ARE signaling pathway has become an attractive target for the prevention and treatment of oxidative stress-related diseases and inflammatory diseases. Oxidative stress, the role of Keap1-Nrf2-ARE signaling pathway in anti-oxidative stress and the regulators of Keap1-Nrf2-ARE signaling pathway were reviewed in this paper.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(4)：1091-1095]

oxidative stress; Keap1-Nrf2-ARE signaling pathway; regulators

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.04.001

2016-10-13

國家自然科學(xué)基金(30460616，31601975)；內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金(2014BS0348)；內(nèi)蒙古農(nóng)牧業(yè)科學(xué)院青年創(chuàng)新基金(2015QNJJM07)；國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)(奶牛)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系項目(CARS-37)

馬燕芬(1979—)，女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，研究員，博士，主要從事反芻動物營養(yǎng)調(diào)控理論與技術(shù)研究。E-mail: ma2999@163.com

*通信作者:高 民，研究員，碩士生導(dǎo)師，E-mail: gmyh1588@126.com

S811

A

1006-267X(2017)04-1091-05