新藥上市駛?cè)肟燔?chē)道

陳振華

加快新藥上市的進(jìn)程，是在給患者生命的希望

2017年3月24日，跨國(guó)制藥公司阿斯利康宣布，第三代肺癌靶向藥物泰瑞沙（奧希替尼，編號(hào)AZD9291）在中國(guó)的上市申請(qǐng)已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)家食藥監(jiān)總局）批準(zhǔn)，不日即可在華正式上市。從阿斯利康正式提交上市申請(qǐng)到獲批，不到2個(gè)月時(shí)間。

這被看作是醫(yī)藥審評(píng)審批制度改革的最新成果之一，甚至有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為這標(biāo)志著中國(guó)的新藥市場(chǎng)大門(mén)終于敞開(kāi)。

國(guó)家食藥監(jiān)總局于2017年3月17日發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)（征求意見(jiàn)稿）》，被視為新藥批準(zhǔn)加速的助推器。其中特別提到：鼓勵(lì)國(guó)外新藥更早階段就進(jìn)入中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，鼓勵(lì)國(guó)外新藥率先在中國(guó)獲批上市，簡(jiǎn)化審批流程，對(duì)具有臨床優(yōu)勢(shì)的藥品積極給予優(yōu)先審評(píng)支持。

2017年全國(guó)兩會(huì)期間，國(guó)家食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)畢井泉曾公開(kāi)表示，目前新藥的審批效率比以前有所提高，但相比美國(guó)還存在差距。有業(yè)內(nèi)人士預(yù)測(cè)，如果新規(guī)能最終落地，將大大縮短進(jìn)口新藥在境內(nèi)的審批時(shí)間。

可以想見(jiàn)，在未來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的創(chuàng)新藥進(jìn)入中國(guó)人的選擇范圍里，新藥上市慢的難題或可破解。

從22000件到8200件

泰瑞沙獲批上市，令阿斯利康（中國(guó)）臨床研究部總監(jiān)顧娟紅心情非常激動(dòng)。

“這兩年變化很大，審批速度快了很多。”她告訴《瞭望東方周刊》。

據(jù)了解，一種創(chuàng)新藥被研制出來(lái)后，首先要向國(guó)家食藥監(jiān)總局藥品審評(píng)中心（CDE）提交臨床研究申請(qǐng)，通過(guò)后的臨床研究通常又包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；其次，在完成臨床試驗(yàn)后再提交注冊(cè)上市申請(qǐng)，通過(guò)后才能進(jìn)行藥品規(guī)模生產(chǎn)上市。

“獲批需要排隊(duì)，以前排隊(duì)時(shí)間很長(zhǎng)，再加上向CDE的審評(píng)審批申請(qǐng)和向倫理委員會(huì)的審批申請(qǐng)是先后進(jìn)行的，而不是像歐美國(guó)家那樣平行進(jìn)行的，因此處理時(shí)間又會(huì)更長(zhǎng)一些?！鳖櫨昙t說(shuō)。

2017年兩會(huì)期間，畢井泉公開(kāi)向媒體解答了新藥為何上市慢。

“原因是多方面的。制度方面，國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)束Ⅰ期，在進(jìn)入Ⅱ期才允許到中國(guó)申請(qǐng)，我們?cè)谥贫仍O(shè)計(jì)上就比別人晚一段時(shí)間；有些知識(shí)產(chǎn)權(quán)政策未落實(shí)；醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄調(diào)整不夠及時(shí)；藥品審批時(shí)間較長(zhǎng)，因?yàn)閲?guó)內(nèi)藥品審批力量較小，美國(guó)藥品審批中心有5000人，而國(guó)內(nèi)截至2016年底增至600人，效率有待提高?！碑吘f(shuō)。

正因如此，一些創(chuàng)新藥在中國(guó)上市比海外晚幾年，對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展提出了更大的挑戰(zhàn)。

顧娟紅介紹說(shuō)，一些制藥公司傾向于在不同地區(qū)對(duì)不同類(lèi)別的患者做多中心試驗(yàn)，因?yàn)楂@批時(shí)間有差異，多中心試驗(yàn)就很難同步進(jìn)行。

國(guó)家食藥監(jiān)總局?jǐn)?shù)據(jù)顯示：待審評(píng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量，在2015年最多積壓達(dá)到22000件。

改變正是從那時(shí)開(kāi)始。

2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，明確了提高審評(píng)審批質(zhì)量、解決注冊(cè)申請(qǐng)積壓、鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥等五條主要目標(biāo)。

國(guó)家食藥監(jiān)總局的另一組數(shù)據(jù)則顯示：截至2016年底，待審評(píng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量減少到近8200件——以化學(xué)藥品為例，2016年接受化學(xué)創(chuàng)新藥申請(qǐng)240件，較2015年增長(zhǎng)了18%，完成新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和新藥上市申請(qǐng)分別較2015年增長(zhǎng)37%和81%。

泰瑞沙的上市獲批則是這一改革進(jìn)程的一個(gè)縮影。

阿斯利康于2014年6月3日提交了AZD9291的臨床申請(qǐng)；2016年9月3日其臨床申請(qǐng)出現(xiàn)在第十批擬優(yōu)先審評(píng)名單中；2017年2月3日其提交的上市申請(qǐng)出現(xiàn)在一個(gè)月后公布的第十四批擬優(yōu)先審評(píng)名單中；2017年3月24日獲批上市。

從正式提交注冊(cè)申請(qǐng)到獲批，不過(guò)兩年半時(shí)間，上市申請(qǐng)更是不到2個(gè)月就獲批，距離其獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）加速批準(zhǔn)（2015年11月13日）也僅晚15個(gè)月左右，這讓包括顧娟紅在內(nèi)的不少業(yè)內(nèi)人士備受鼓舞。

十億美元和十年時(shí)間

如今，創(chuàng)新藥審評(píng)審批改革仍在持續(xù)進(jìn)行中。

2017年3月17日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整進(jìn)口藥品注冊(cè)管理有關(guān)事項(xiàng)（征求意見(jiàn)稿）》，進(jìn)一步推動(dòng)了進(jìn)口藥的臨床試驗(yàn)和上市獲批提速。

其中提到，對(duì)于在中國(guó)進(jìn)行的國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)，完成試驗(yàn)后，可直接提出藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)，不用再報(bào)藥監(jiān)部門(mén)審批。

再比如，按之前的規(guī)定，在中國(guó)進(jìn)行國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)的藥物，應(yīng)已在境外注冊(cè)或者已進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)，如今標(biāo)準(zhǔn)放寬，進(jìn)口新藥上市申請(qǐng)，可國(guó)內(nèi)外同步遞交試驗(yàn)申請(qǐng)，節(jié)省了部分時(shí)間。

諸如這樣加快流程的細(xì)則還有很多，知名制藥公司默沙東全球副總裁、默沙東研發(fā)（中國(guó)）有限公司總經(jīng)理李正卿，認(rèn)為這是一種“積極的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展策略”。

“我們看到政府對(duì)創(chuàng)新的重視，對(duì)藥品質(zhì)量的重視。我們感受到這種變化，同時(shí)受益于這種變化?！崩钫涓嬖V《瞭望東方周刊》。

在2017年3月公布的第十四批擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)公示名單中，有默沙東關(guān)于“依巴司韋格佐普韋片”的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。而在往期的優(yōu)先審批名單中，默沙東的新藥也多次出現(xiàn)。

為讓一些顯著性高的新藥更快被患者使用上，李正卿還建議建立特種病的快速審批機(jī)制，比如癌癥免疫療法，全球許多國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)或計(jì)劃快速審批，獲批速度比以往要快很多。

“我希望不久的將來(lái)，通過(guò)政府及各方的努力，中國(guó)能夠與其他國(guó)家同步上市創(chuàng)新藥物，甚至早于發(fā)達(dá)國(guó)家，造?；颊吆凸?。”他說(shuō)。

諸如默沙東、阿斯利康這樣的跨國(guó)制藥公司巨頭，顯然是受益于改革的。而對(duì)于中國(guó)制藥公司來(lái)說(shuō)，能在幾乎被跨國(guó)制藥公司占領(lǐng)的創(chuàng)新藥研制領(lǐng)域參與競(jìng)爭(zhēng)，已屬不易。

“這是個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的‘紅海市場(chǎng)，里面全是‘大鯊魚(yú)?！备瓒Y生物科技（杭州）有限公司董事長(zhǎng)吳勁梓告訴《瞭望東方周刊》。

他介紹說(shuō)，為讓患者盡快用上先進(jìn)的創(chuàng)新藥，歌禮基本不做臨床前期的自主研發(fā)，而是通過(guò)收購(gòu)一些已經(jīng)在歐美國(guó)家完成臨床試驗(yàn)Ⅰ期并穩(wěn)定下來(lái)的創(chuàng)新藥的方式，來(lái)助推研發(fā)。

“一種創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，大約需要投入十億美元，花費(fèi)十年時(shí)間，成本很高，而中國(guó)企業(yè)在這一領(lǐng)域起步又比較晚，所以并不占優(yōu)勢(shì)?！眳莿盆髡f(shuō)。

歌禮的丙肝新藥丹諾瑞韋上市申請(qǐng)已被納入第十三批優(yōu)先審評(píng)程序名單之中，這是歌禮自主研發(fā)的小分子直接抗病毒藥物，已獲“十三五”國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技專(zhuān)項(xiàng)支持。

“我們主要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行自主研發(fā)。這其實(shí)也是國(guó)際上的普遍做法。如果說(shuō)十年前藥企做創(chuàng)新藥需要從頭做到尾，如今行業(yè)已經(jīng)發(fā)展到十分細(xì)致的階段，60%以上的公司都通過(guò)收購(gòu)來(lái)加快自己的研發(fā)?！彼f(shuō)。

當(dāng)然，創(chuàng)新藥能否受到患者認(rèn)可，最關(guān)鍵的仍是產(chǎn)品效果和性?xún)r(jià)比。吳勁梓舉例說(shuō)，歌禮有一款創(chuàng)新藥與某跨國(guó)制藥公司的同類(lèi)藥品對(duì)標(biāo)，不但在臨床試驗(yàn)的效果表現(xiàn)上更好，而且定價(jià)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)方。

“可以想見(jiàn)，我們的藥上市的話，肯定會(huì)受到患者認(rèn)可的?！彼f(shuō)。

臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)

在吳勁梓看來(lái)，歌禮的收購(gòu)嘗試是可行的。這一模式始于2012年，彼時(shí)不少海外創(chuàng)新藥研發(fā)公司對(duì)中國(guó)市場(chǎng)并不看好。

“外國(guó)公司對(duì)中國(guó)的藥審政策不熟悉，而創(chuàng)新藥上市的成功率大致只有8%，大量的創(chuàng)新藥會(huì)死在臨床試驗(yàn)階段。此外，新藥上市后也很考驗(yàn)藥企的生產(chǎn)能力，這需要巨大的投入。對(duì)于他們來(lái)說(shuō)，回報(bào)率是個(gè)需要考慮的問(wèn)題，畢竟風(fēng)險(xiǎn)太大?！眳莿盆髡f(shuō)，他從中看到了機(jī)會(huì)。

2012年7月，歌禮與美國(guó)Alnylam公司就合作開(kāi)發(fā)肝癌靶向性系統(tǒng)RNA干擾藥物ALN-VSP達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，歌禮擁有新藥ALN-VSP在中國(guó)（包括香港、澳門(mén)和臺(tái)灣）的獨(dú)家專(zhuān)利許可，而Alnylam公司將獲得里程碑付款和該藥上市后的特許權(quán)使用費(fèi)。目前，該藥仍在中國(guó)臨床試驗(yàn)中。

臨床試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，而且并不一定會(huì)成功。

吳勁梓舉例說(shuō)，有些創(chuàng)新藥在動(dòng)物上試驗(yàn)效果顯著，但卻不被人體吸收，有些藥在臨床Ⅰ期效果不錯(cuò)，到Ⅱ期就沒(méi)什么效果了，“這說(shuō)明臨床試驗(yàn)失敗了。其實(shí)創(chuàng)新藥研發(fā)，有80%的費(fèi)用是用在臨床試驗(yàn)階段的。”

對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)公司來(lái)說(shuō)，必須在具備國(guó)家食藥監(jiān)總局認(rèn)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

“新藥臨床試驗(yàn)，我們首先要保證受試者安全，其次是保證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量。我們?cè)谥袊?guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)從設(shè)計(jì)、開(kāi)展到監(jiān)督，均遵循中國(guó)本地法律法規(guī)及默沙東全球統(tǒng)一的高標(biāo)準(zhǔn)。”李正卿說(shuō)。

他告訴本刊記者，這標(biāo)準(zhǔn)包括人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》（2002）、美國(guó)藥品研究和制造商協(xié)會(huì)《臨床試驗(yàn)準(zhǔn)則》（2009）、《赫爾辛基宣言》等國(guó)際相關(guān)原則及規(guī)定。

默沙東秉持的標(biāo)準(zhǔn)并不是普遍性要求。更重要的是，在臨床試驗(yàn)的體制結(jié)構(gòu)上，中外存在差別。

顧娟紅介紹說(shuō)，通常臨床試驗(yàn)由一個(gè)研究者主導(dǎo)，一般是該院醫(yī)生兼任，相較于歐美國(guó)家專(zhuān)職臨床試驗(yàn)醫(yī)生，目前中國(guó)大部分醫(yī)院都沒(méi)有設(shè)立這一專(zhuān)門(mén)的崗位。

“從醫(yī)生層面上講，他們對(duì)于臨床試驗(yàn)有可能動(dòng)力不足，只是作為額外的任務(wù)去完成，比如一些職稱(chēng)評(píng)定上可能要求有這項(xiàng)內(nèi)容等?！彼f(shuō)。

也正因如此，有業(yè)內(nèi)人士反映，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和規(guī)范性等各方面，出現(xiàn)了一些問(wèn)題，輕則醫(yī)生由于過(guò)忙沒(méi)時(shí)間處理和填寫(xiě)數(shù)據(jù)而造成數(shù)據(jù)缺失，重則出現(xiàn)人為造假現(xiàn)象。

2015年7月22日，國(guó)家食藥監(jiān)總局發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求對(duì)1622個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。一個(gè)月后，自查結(jié)束，數(shù)據(jù)顯示，主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)317個(gè)，約占20%。

而其后國(guó)家食藥監(jiān)總局分批次對(duì)完成自查資料填報(bào)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，仍存在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)和不完整的問(wèn)題，對(duì)相關(guān)企業(yè)和藥品不予批準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)。

“國(guó)家食藥監(jiān)總局對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)打假，促進(jìn)了整個(gè)行業(yè)的規(guī)范發(fā)展，也淘汰了一批劣質(zhì)企業(yè)，對(duì)不造假的企業(yè)來(lái)說(shuō)同樣是件好事?！眳莿盆髡f(shuō)，盡管對(duì)數(shù)據(jù)的更嚴(yán)厲要求讓企業(yè)花在這方面的成本升高了5～8倍，但他仍然支持這一行動(dòng)。

更快找到受試者

臨床試驗(yàn)的另一面，則是受試者，它包括患者和健康志愿者。

“直到現(xiàn)在，依然有人認(rèn)為制藥公司唯利是圖，甚至把病人當(dāng)小白鼠。其實(shí)事實(shí)并不是這樣?！鳖櫨昙t告訴本刊記者，參與臨床試驗(yàn)的受試者能享受到免費(fèi)的藥物，醫(yī)護(hù)人員還能提供更周到的治療和照顧，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是很有好處的。

上海捷信醫(yī)藥科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)捷信醫(yī)藥）總經(jīng)理林峰告訴《瞭望東方周刊》，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)調(diào)查來(lái)評(píng)估醫(yī)院與病人合作的關(guān)系，從2015年1月起給參加臨床試驗(yàn)的病人作測(cè)試，并且記錄了他們的滿(mǎn)意程度。

當(dāng)病人們被問(wèn)到臨床試驗(yàn)有沒(méi)有影響他們的總體治療質(zhì)量，95%的病人表示他們認(rèn)為臨床治療的效果比之前好一點(diǎn)或者很多，全部病人都表示臨床試驗(yàn)減少了他們的開(kāi)銷(xiāo)。

“病人們的高滿(mǎn)意度很有可能與臨床試驗(yàn)小組先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備有緊密的關(guān)系。這很大程度反映了把臨床試驗(yàn)作為一個(gè)治療選擇以及告知病人這個(gè)選擇的重要性。”林峰說(shuō)。

顧娟紅發(fā)現(xiàn)，更普遍的情況是，患者與臨床試驗(yàn)間存在信息斷層的現(xiàn)象。

“因?yàn)閳?zhí)行臨床試驗(yàn)的研究者很有可能無(wú)法觸及更廣泛的患者，患者對(duì)于這些臨床試驗(yàn)的信息又缺乏直接了解，造成了兩者的互不可見(jiàn)，受試者招募存在困難。”她認(rèn)為，一方面是患者不了解臨床研究，另一方面就是患者想?yún)⒓?，也沒(méi)有好的渠道去報(bào)名，這是典型的信息不對(duì)稱(chēng)問(wèn)題。

對(duì)于制藥公司而言，如何有效快速地尋找受試者，也存在成本的考量?！叭绻覀冏约鹤龅脑?，還要養(yǎng)一個(gè)團(tuán)隊(duì)，攤子鋪得太大，還不如交給行業(yè)里的細(xì)分公司去做。”吳勁梓告訴本刊記者。

為使得臨床試驗(yàn)和患者更好地對(duì)接，捷信醫(yī)藥作了許多努力。2010年，捷信醫(yī)藥創(chuàng)辦新康家園，成為患者尋找新藥資訊、臨床研究和慈善援助的一站式平臺(tái)；2015年，捷信醫(yī)藥又開(kāi)發(fā)出找藥神器微信公眾號(hào)，方便患者和醫(yī)生在手機(jī)上隨時(shí)查找中國(guó)在進(jìn)行的臨床研究，并進(jìn)行在線報(bào)名和流程查看。

目前，上述兩個(gè)平臺(tái)的累計(jì)用戶(hù)已經(jīng)超過(guò)10萬(wàn)，臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)達(dá)到3000多條，有1000余名患者通過(guò)平臺(tái)來(lái)進(jìn)行報(bào)名。

“我們是中國(guó)證券市場(chǎng)第一個(gè)聚焦在患者新藥信息服務(wù)的公司，目標(biāo)是讓患者和臨床試驗(yàn)?zāi)芨旄玫貙?duì)接起來(lái)，不斷提高效率?！绷址逭f(shuō)。

“國(guó)家層面的政策改進(jìn)就是在幫助真正的創(chuàng)新藥審批加快，而我們做的就是在臨床試驗(yàn)階段加快流程。通過(guò)我們的幫助，一個(gè)外企的丙肝項(xiàng)目在項(xiàng)目全面啟動(dòng)后只用了三天就完成了整個(gè)項(xiàng)目的入組，而歌禮的丙肝項(xiàng)目也比預(yù)期的時(shí)間加快了不少。以前新藥上市3年獲批，省3個(gè)月似乎意義不大，如今6個(gè)月獲批，省2～3個(gè)月就意義重大了。”林峰告訴本刊記者。

這是整個(gè)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的一個(gè)縮影。

吳勁梓也感受到了這種提速的進(jìn)步。他告訴本刊記者，無(wú)論是從技術(shù)、產(chǎn)業(yè)發(fā)展程度、資本支持方面，還是政策法規(guī)層面，發(fā)展前景十分看好。

“盡管創(chuàng)新藥在中國(guó)仍處于起步階段，但我感覺(jué)創(chuàng)新藥的‘春天來(lái)了。我們也希望政府能進(jìn)一步加大對(duì)民族創(chuàng)新企業(yè)的支持力度，讓中國(guó)的醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展得更好?！眳莿盆髡f(shuō)。