左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效及安全性

陳 程 蔣漢濤 陳樹(shù)濤 馮津萍

(天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070)

左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效及安全性

陳 程 蔣漢濤1陳樹(shù)濤1馮津萍1

(天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070)

目的 評(píng)價(jià)左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效及安全性。方法 選取天津市胸科醫(yī)院CICU收治的難治性心力衰竭患者170例，根據(jù)原發(fā)疾病不同分為擴(kuò)張型心肌病(DCM)組(n=40)和缺血性心肌病(ICM)組(n=130)；兩組均在心力衰竭常規(guī)治療效果不佳的基礎(chǔ)上加用左西孟旦注射液，綜合評(píng)價(jià)左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效和安全性。結(jié)果 左西孟旦可以明顯改善難治性心力衰竭患者左室舒張末期內(nèi)徑(LV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心功能NYHA分級(jí)水平、肺動(dòng)脈壓(PAP)和N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)水平，且對(duì)于上述指標(biāo)的改善程度ICM組明顯均優(yōu)于DCM組(P<0.05)；兩組患者用藥前后電解質(zhì)(K+、Na+、Cl-)、腎功能〔尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕、肝功能〔谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)〕比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者用藥后6、24、48 h心率、呼吸、血氧飽和度分別與用藥前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者用藥后6、24、48 h的平均動(dòng)脈壓明顯低于用藥前(P<0.05)。結(jié)論 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用左西孟旦注射液治療難治性心力衰竭療效確切；左西孟旦注射液對(duì)ICM患者的療效優(yōu)于DCM組；左西孟旦注射液不良反應(yīng)少，安全性良好。

左西孟旦；難治性心力衰竭；缺血性心肌?。粩U(kuò)張型心肌病

難治性心力衰竭(RHF)是指心力衰竭經(jīng)常規(guī)治療后，癥狀和體征仍長(zhǎng)期持續(xù)無(wú)變化或呈進(jìn)行性加重的情況〔1〕。RHF的治療效果差、病死率高，是心臟病的終末期階段。左西孟旦作為一種新型Ca2+增敏劑，在不增加心肌耗氧量的同時(shí)增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張外周血管和冠脈血管，抗感染、抗氧化及延緩心室重構(gòu)，明顯改善患者癥狀、體征，為心力衰竭的治療帶來(lái)了新的曙光〔2，3〕。本研究通過(guò)觀察RHF患者應(yīng)用左西孟旦治療后相關(guān)指標(biāo)的變化，評(píng)價(jià)左西孟坦的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取天津市胸科醫(yī)院CICU收治的RHF患者170例，男128例，女42例；年齡23～85〔平均(64.00±13.57)〕歲。根據(jù)原發(fā)疾病不同分為：擴(kuò)張型心肌病(DCM)組(n=40)和缺血性心肌病(ICM)組(n=130)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者明確有左心室收縮功能不全的臨床癥狀，并且心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)，符合美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)的心力衰竭分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)過(guò)常規(guī)治療(去除誘因、休息、限鹽、利尿藥、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等)后，患者的臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或進(jìn)行性加重；③超聲證實(shí)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；④已行冠脈造影檢查，明確診斷為ICM或DCM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂；②嚴(yán)重的肝功能或腎功能不全；③嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾?。虎車?yán)重的低血壓；⑤近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)惡性心律失常事件；⑥未得到控制的甲狀腺疾病；⑦妊娠期或哺乳期的婦女；⑧自動(dòng)終止治療及觀察的患者。

1.2 治療方法 所有患者均臥床休息并持續(xù)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，給予血壓、心率、心律、呼吸、血氧監(jiān)護(hù)。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用成都圣諾生物制藥有限公司生產(chǎn)的左西孟旦注射液5 ml(12.5 mg)。首劑以12 μg/kg的負(fù)荷劑量靜脈注射(>10 min)，后根據(jù)患者血壓情況，將左西孟旦泵速調(diào)整在0.2～0.5 μg·kg-1·min-1，持續(xù)24 h。不耐受者，根據(jù)出現(xiàn)的癥狀及臨床客觀指標(biāo)予以其他血管活性藥物支持或減緩泵入速度、停用。

1.3 觀察指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：用藥前及用藥結(jié)束后48 h血清K+、血清Na+、血清Cl-、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)。②超聲：用藥前及用藥結(jié)束后48 h的左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF、肺動(dòng)脈壓(PAP)。③觀察并記錄用藥前、用藥后6、24、48 h的血壓、心率、呼吸、血氧飽和度。④觀察患者用藥結(jié)束后48 h心功能NYHA分級(jí)改善情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：①顯著有效：心功能NYHA分級(jí)提高2級(jí)；②有效：心功能NYHA分級(jí)提高1級(jí)；③無(wú)效：心功能無(wú)好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)小于1級(jí)?？傆行?(顯著有效+有效)/總例數(shù)。⑤觀察及記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 DCM組與ICM組患者性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥史、家族史、吸煙史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組年齡比較差異顯著(P<0.05)：ICM組患者年齡明顯高于DCM組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療效果比較 兩組患者用藥前后LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP比較 用藥結(jié)束后48 h，DCM組與ICM組患者LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP均較用藥前得到改善，兩組患者用藥后LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP比較差異顯著(P<0.05)。ICM組患者LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP用藥前后的差值明顯大于DCM組(P<0.05)，見(jiàn)表2。用藥結(jié)束后48 h ICM組患者心功能改善有效率為81.5%(顯著有效46例，有效60例，無(wú)效24例)，明顯高于DCM組(65.0%，顯著有效8例，有效18例，無(wú)效14例，χ2=6.031,P<0.05)。

2.3 用藥安全性比較 兩組患者用藥前用藥前后K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、ALT、AST比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。DCM組與ICM組患者用藥后6、24、48 h心率、呼吸、血氧飽和度分別與用藥前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者用藥后6、24、48 h的平均動(dòng)脈壓明顯低于用藥前(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表1 兩組患者一般臨床資料比較〔n(%)〕

組別LVEDD(mm)LVEF(%)PAP(mmHg)NT-proBNP(pg/ml)DCM組(n=40) 用藥前69.45±6.8927.83±6.0047.25±14.942806.50(2882.00) 用藥后68.7±6.821)31.75±6.861)44.98±14.001)1408.50(1699.43)1)ICM組(n=130) 用藥前64.21±9.2432.95±6.8045.68±13.4061866.00(7315.25) 用藥后61.92±8.891)39.08±7.121)39.83±10.631)2)1929.00(2769.33)1)2)DCM組差值〔M(Q),n=40〕-1.00(2.00)3.00(5.00)-2.50(5.00)-763.26(2415.15)ICM組差值〔M(Q),n=130〕-3.00(4.00)5.50(5.25)-5.00(10.00)-3384.00(5247.88)Z值-3.78-2.29-2.55-4.64P值0.0000.0220.0110.000

與本組用藥前比較：1)P<0.05；與DCM組用藥后比較：2)P<0.05

組別n時(shí)間K+(mmol/L)Na+(mmol/L)Cl-(mmol/L)BUN(μmol/L)Cr(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)DCM組40用藥前4.12±0.35139.34±3.06100.66±3.456.69±2.0291.78±21.4416.25±7.3318.88±6.08用藥后4.07±0.32138.88±2.76100.97±3.576.27±3.4289.04±25.2116.44±6.1718.17±5.48ICM組130用藥前4.20±0.37137.99±4.50100.51±5.288.42±6.98100.91±27.6217.86±6.6916.93±6.57用藥后4.13±0.41137.42±5.18101.08±5.177.27±5.51103.95±37.2917.62±6.0617.39±6.19

組別n心率(次/min)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48h呼吸(次/min)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48hDCM組4074.75±12.2375.43±11.7476.45±11.2675.93±11.4820.55±9.2018.70±1.7618.70±2.0018.63±1.64ICM組13075.63±8.8875.25±9.7674.93±9.2175.64±9.0318.34±1.5018.43±1.6818.45±1.8318.36±1.58組別n血氧飽和度(%)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48h平均動(dòng)脈壓(mmHg)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48hDCM組4095.30±2.1495.43±1.9195.20±2.2195.35±2.0694.06±9.7895.16±2.381)95.15±2.471)95.17±2.421)ICM組13087.81±10.0780.84±9.2081.22±10.6682.42±11.1583.66±10.5478.69±8.261)79.34±9.681)80.35±10.021)

與本組用藥前比較：1)P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 用藥期間DCM組發(fā)生不良反應(yīng)2例，主要表現(xiàn)為心悸，減慢左西盂旦輸注速度并控制心率后癥狀緩解。ICM組發(fā)生不良反應(yīng)3例，主要表現(xiàn)為低血壓，減慢左西盂旦輸注速度，給予多巴胺對(duì)癥處理后血壓恢復(fù)。

3 討 論

大多數(shù)RHF是慢性心力衰竭進(jìn)展的晚期臨床表現(xiàn)。在RHF階段，心輸出量明顯減少，常伴有神經(jīng)體液因子活性的代償性增強(qiáng)，造成心臟的前后負(fù)荷增加，加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)〔5〕。ICM和DCM均是導(dǎo)致RHF的病因。本研究基線資料示兩組年齡比較差異顯著，這與兩種疾病的發(fā)病人群有關(guān)，ICM發(fā)病人群主要集中在中老年，而DCM的發(fā)病人群主要以中青年居多。

本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用左西孟旦注射液治療RHF療效確切，這與左西孟旦的作用機(jī)制密切相關(guān)。左西孟旦通過(guò)提高心肌cTnC的氨基末端與Ca2+的結(jié)合，通過(guò)穩(wěn)定“肌鈣蛋白-Ca2+”復(fù)合物的構(gòu)象，在不增加心肌細(xì)胞Ca2+濃度的情況下增強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量，從而緩解患者心力衰竭癥狀〔6，7〕。同時(shí)，左西孟旦還能開(kāi)放血管平滑肌和心肌細(xì)胞三磷酸腺苷敏感性鉀通道，從而擴(kuò)張血管，改善冠脈血供，降低外周血管阻力，降低心臟前后負(fù)荷，發(fā)揮抗心肌缺血缺氧的作用〔8，9〕。此外，左西孟旦還能通過(guò)降低多種炎性介質(zhì)及腦鈉肽等相關(guān)產(chǎn)物的水平，發(fā)揮抗感染、抗氧化及抗細(xì)胞凋亡的作用，改善心衰患者預(yù)后〔10〕。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與DCM組比較，左西孟旦可以更好地改善ICM致RHF患者的LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP及心功能NYHA分級(jí)水平。分析其可能原因：(1)發(fā)病機(jī)制不同。ICM是指由于冬眠心肌、彌漫性心肌纖維化或多灶性心肌梗死中的一種或多種組合，而出現(xiàn)以心力衰竭為主要特征的一組臨床綜合征〔11〕。冬眠心肌是由于慢性持續(xù)心肌缺血，導(dǎo)致收縮功能降低，但通過(guò)提高血流量或降低氧耗仍可能達(dá)到全部或部分修復(fù)的心肌〔12〕。左西孟旦一方面可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌供血，使患者心臟中冬眠心肌的收縮功能逐漸恢復(fù)，左心室射血能力明顯提升；另一方面通過(guò)擴(kuò)張外周血管，降低外周血管壓力，進(jìn)而降低心臟前后負(fù)荷〔13〕。兩方面作用協(xié)同可以明顯提升ICM所致RHF患者的LVEF，改善左室舒張末期壓力，因NT-proBNP的濃度隨心室壁壓力的改變而改變，所以在上述指標(biāo)改善后，患者的NT-proBNP水平得到明顯改善〔14〕。而DCM主要是指患者一側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大，同時(shí)合并心肌肥厚，收縮期伴有心肌泵血功能障礙的一種疾病類型，是非心臟冠狀動(dòng)脈病變引起的心肌疾病〔15〕。DCM時(shí)肥大、變性的心肌細(xì)胞收縮儲(chǔ)備能力難以恢復(fù)，因此心功能的改善情況低于ICM組。②心肌細(xì)胞對(duì)Ca2+敏感性不同。DCM是心肌代謝或遺傳異常出現(xiàn)的心臟結(jié)構(gòu)改變，此類患者心肌細(xì)胞因其自身遺傳或代謝異常，可能對(duì)Ca2+敏感性較ICM患者差，相應(yīng)的正性肌力作用、指標(biāo)及療效改善效果低于ICM組。

臨床用藥提示，左西孟旦具有良好的安全性，本研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)。兩組患者用藥后電解質(zhì)、腎功能、肝功能、心率、呼吸、血氧飽和度等指標(biāo)與用藥前比較，均無(wú)明顯變化。平均動(dòng)脈壓較用藥前有所下降，這與左西孟旦擴(kuò)張血管的作用有關(guān)。左西孟旦的主要不良反應(yīng)是頭痛和低血壓，頭痛發(fā)生率為2%～9%，低血壓發(fā)生率為5%〔9,16〕；另外，可見(jiàn)心動(dòng)過(guò)速和心悸等癥狀。本研究中3例患者發(fā)生低血壓，2例患者發(fā)生心悸，均經(jīng)處理后緩解。自2000年10月左西孟旦在瑞典上市以來(lái)，已在歐美幾十個(gè)國(guó)家上市應(yīng)用十余年，其確切的療效及良好的安全性被歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)認(rèn)可，并在2005年及2008年ESC指南中建議：左西孟旦用于收縮功能不全所致無(wú)嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)癥狀的心力衰竭患者(Ⅱa類建議，B級(jí)證據(jù))〔17〕。

綜上，在心衰常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用左西孟旦治療難治性心力衰竭療效明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好，值得臨床推廣使用。

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〔2016-12-02修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

天津市衛(wèi)計(jì)委攻關(guān)項(xiàng)目(14KG127)

1 天津胸科醫(yī)院CICU科

馮津萍(1967-)，女，碩士，碩士生導(dǎo)師，主要從事心力衰竭及治療方面研究。

陳 程(1990-)，女，碩士，主要從事心力衰竭及治療方面研究。

R541.6

A

1005-9202(2017)07-1632-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.027