胃食管反流對老年男性慢性阻塞性肺部疾病患者肺功能的影響

林云娟，王德龍，張麗娟，吳 濤，李洪霞*，王剛石*

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部：1消化內(nèi)科，2呼吸內(nèi)科，北京 100853)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的發(fā)病率隨著年齡增長而增加。一項納入1859人的問卷調(diào)查顯示：老年人(≥65歲)的GERD發(fā)病率顯著高于非老年人(17.5%vs10.8%，P<0.05)[1]。患有食管裂孔疝(hiatal hernia，HH)和/或反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)的患者常有胃食管反流的癥狀。雖然燒心、反流等是GERD的典型癥狀，但老年人臨床表現(xiàn)卻常不典型。近年來，GERD的食管外表現(xiàn)越來越受到重視，文獻報道GERD與很多呼吸道疾病有關(guān)，包括哮喘、慢性咳嗽、特發(fā)性肺纖維化、慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等[2]。COPD是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，在男性和>75歲者中發(fā)病率最高[3]。現(xiàn)有研究顯示，COPD患者的GERD發(fā)病率高于普通人群。目前，GERD與COPD之間的相互作用和影響、以及潛在的作用機制等均不十分明確，更缺乏關(guān)于老年人、尤其是高齡老人的相關(guān)資料。本研究通過臨床數(shù)據(jù)的采集與分析，探討了合并GERD(RE和/或HH)是否對老年男性COPD患者的肺功能有影響，以期為合理管理老年共病提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2002年2月至2016年1月在解放軍總醫(yī)院南樓臨床部住院且具有完整肺功能和相關(guān)臨床資料的COPD患者(>65歲)158例，均為男性。依據(jù)是否合并GERD分為兩組：GERD組(n=41)和非GERD組(n=117)。

COPD的診斷標準依據(jù)2013年修訂版COPD診治指南[4]：肺功能檢測第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%診斷為COPD。根據(jù)COPD全球防治倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)進行COPD分級：FEV1≥80%預估值為GOLD1級(輕度)；50%預估值≤ FEV1<80%預估值為GOLD2級(中度)；30%預估值≤ FEV1<50%預估值為GOLD3級(重度)；FEV1<30%預估值為GOLD4級(極重度)。GERD的診斷依據(jù)2014 年中國GERD專家共識意見[5]。HH的診斷結(jié)合臨床表現(xiàn)、X線和/或內(nèi)鏡檢查。

1.2 方法

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

GERD組患者中有37例(90.2%)同時合并HH。GERD組年齡69～94(84.6±4.9)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為18.2～31.2(24.6±4.9)kg/m2，有吸煙史者21例(51.2%)；非GERD組年齡65～97(82.6±7.3)歲，BMI為15.6～36.3(24.3±3.2)kg/m2，有吸煙史者61例(53.8%)。兩組患者基線資料間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者肺功能嚴重程度比較

GERD組患者中COPD的嚴重程度顯著高于非GERD組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

2.3 兩組患者肺功能參數(shù)比較

與非GERD組相比，GERD組患者的FVC、FEV1、PEF、FEF25%-75%、FEF25%、FEF50%和FEF75%均顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

3 討 論

老年患者多病共存現(xiàn)象普遍，GERD和COPD發(fā)病率均隨增齡而升高，兩者間的相互影響日益受到重視。一項長達5年的隊列研究結(jié)果顯示，GERD患者(無COPD史)發(fā)生COPD的相對危險度(relative risk，RR)為1.17(95%CI：0.91～1.49)，COPD患者(無GERD史)發(fā)生GERD的RR為1.49(95%CI：1.19～1.78)[6]。近期一項為期2年的大型前瞻性研究分析了COPD急性發(fā)作的影響因素，結(jié)果顯示經(jīng)常出現(xiàn)COPD急性發(fā)作的患者其反流和(或)燒心的發(fā)生率高于不常出現(xiàn)COPD急性發(fā)作的患者(33%vs23%)[7]。GERD能增加COPD急性發(fā)作的風險[8]。

表1 兩組患者肺功能嚴重程度比較

COPD: chronic obstructive pulmonary disease; GOLD: global initiative for chronic obstructive lung disease; GERD: gastroesophageal reflux disease. Compared with non-GERD group,*P<0.05

表2兩組患者肺功能參數(shù)比較

Table 2 Comparison of pulmonary function indices

Index GERDgroup(n=41)Non-GERDgroup(n=117)PvalueFVC(L)2.23±0.612.63±0.57<0.001FEV1(L)1.23±0.371.48±0.430.001FEV1/FVC(%)55.22±9.6956.04±9.860.645PEF(L/s)3.31±1.104.20±1.480.001FEF25%-75%(L/s)0.51±0.220.65±0.340.005FEF25%(L/s)1.84±0.942.42±1.460.020FEF50%(L/s)0.70±0.320.87±0.460.007FEF75%(L/s)0.18±0.080.25±0.210.006

FVC: forced vital capacity; FEV1: forced expiratory volume in 1 second; PEF: peak expiratory flow; FEF25%-75%: forced mid-expiratory flow; FEF25%: forced expiratory flow after 25% of FVC has been exhaled; FEF50%: forced expiratory flow after 50% of FVC has been exhaled; FEF75%: forced expiratory flow after 75% of FVC has been exhaled

目前，通過肺功能測定判斷COPD嚴重程度與GERD關(guān)系的研究結(jié)論尚存在爭議。一些基于動態(tài)和靜態(tài)的非容量測定或者肺阻抗的肺功能檢測未發(fā)現(xiàn)GERD能夠顯著影響肺功能。而另一些研究則發(fā)現(xiàn)有GERD癥狀的COPD患者的肺功能更差。本研究發(fā)現(xiàn)合并GERD的老年男性COPD患者肺功能較非GERD組明顯降低。目前認為，GERD對COPD的影響可能與以下因素有關(guān)。(1)反射機制：食管與氣道在胚胎發(fā)育時均起源于前腸，迷走神經(jīng)分布使得食管與氣道之間出現(xiàn)“串擾”，遠端食管內(nèi)的酸性物質(zhì)可以刺激氣道，引起炎性反應，釋放收縮支氣管的物質(zhì)。(2)反流機制：當出現(xiàn)誤吸或者微誤吸時，反流的胃內(nèi)容物進入近端食管、下咽部，直接觸發(fā)喉或氣管反應，出現(xiàn)咳嗽、氣喘或呼吸困難。(3)微誤吸：GERD可以導致更多的無影像學證據(jù)的微誤吸，致使患者生活質(zhì)量明顯下降[9]。(4)藥物作用：質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)等抗反流藥物促進消化道甚至呼吸道細菌的生長，使肺炎發(fā)生率升高，進而加重COPD病情。(5)影響呼吸：遠端食管夜間出現(xiàn)反流事件與氧飽和度降低存在一定關(guān)聯(lián)，說明GERD可能影響了一些患者的夜間呼吸狀態(tài)，使疾病程度逐漸加重。

慢性隱性誤吸是老年病房的常見問題[10]，隨著年齡增大，患者發(fā)生吸入性肺炎的可能性增大。有文獻報道96%的慢性隱性誤吸患者合并GERD，40%有食管功能異常，40%合并口咽/喉部功能異常，32%有HH[11]。幾乎一半的GERD患者都有食管反流癥狀，比如：慢性咳嗽、咽喉部燒灼感、聲嘶、喉炎等，食管-喉反流是其形成的重要機制，這些患者具有很高的誤吸風險，因此，對具有食管反流癥狀的患者進行抗反流治療，將有助于改善咽喉部癥狀，避免誤吸-微誤吸，從而降低呼吸道疾病的發(fā)生。文獻報道蘭索拉唑可以顯著降低COPD急性發(fā)作的頻次[12]。雖然如此，也有研究發(fā)現(xiàn)，應用了PPIs的肺部囊性纖維化患者的胃液可以刺激支氣管上皮細胞產(chǎn)生更高水平的白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)[13]，因此，雖然應用PPIs減輕了反流物的酸濃度，但卻也可能對氣道產(chǎn)生更嚴重的損傷。

可那兩個男將是從哪里冒出來的呢？我正納悶，姜大爹就朝人群發(fā)了話，塆里這幾天來過生人冇？眨巴眼楊紹友說，來過兩個看風水的，他們要去鐵冶，是楊細爹帶的路。楊細婆擠上前說，那兩個風水先生文質(zhì)彬彬，又有錢，一甩手就給了我爹爹五塊現(xiàn)大洋，不像是人販子。旺明叔說，人販子像不像，又冇寫在臉上。就問楊細爹，那兩個看風水的是不是背了個黃牛皮箱子，還有幾件古怪的工具？楊細爹點點頭，是的呀。皮箱里也裝著些小工具，有錘子、釬子么事的，還有他們撿的些細石頭。姜大爹說，這是八九不離十了。那就團風去幾個人，找那兩個看風水的！大梁搶著要去。姜大爹說，去城里男將去不得，要防著抓丁的。還是派幾個女將跟臘枝去吧。

文獻報道老年COPD患者GERD的患病率不盡相同[14-17]，如韓國28%，日本27%，美國37%，伊朗53%，主要原因之一在于檢查手段和問卷調(diào)查表設(shè)計存在明顯異質(zhì)性。本研究中納入的老年男性COPD患者，其GERD患病率為25.9%，高于普通人群，與以往研究報道結(jié)果一致。COPD患者中約有20%～74%為無癥狀反流，因此采用客觀的檢查方法將有助于提高GERD的檢出率，但在老年人群中需要權(quán)衡侵入性檢查的利弊。

本研究的納入對象均為≥65歲的男性，與以往研究相比，組間基本條件均一，排除或減少了性別、年齡、BMI值和吸煙史等混雜因素對結(jié)果的干擾，但也存在一些局限性，如：回顧性分析使樣本的隨機性和代表性受限；納入樣本時沒有調(diào)查患者的抗反流藥物使用情況，對結(jié)果造成了一定的干擾；組間差異的比較指標較為單一。同時，我們也應該認識到，僅從一個角度去評估疾病嚴重程度是不夠的，還不足以準確反映GERD和COPD間的關(guān)系，對肺功能進行系列的動態(tài)觀察、對反流事件及其嚴重度和藥物治療間的關(guān)系等方面進行綜合研究將有助于加深我們的認知?？傊?，本研究初步探討了合并GERD對老年男性COPD患者肺功能的影響，老年男性是GERD和COPD共病的主體人群，探討和闡明兩者間的關(guān)系將為老年患者合理、安全、有效地進行治療提供新的思路。

【參考文獻】

[1] Okimoto E, Ishimura N, Morito Y,etal. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in children,adults, and elderly in the same community[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(7): 1140-1146. DOI:10.1111/jgh.12899.

[2] Houghton LA, Lee AS, Badri H,etal. Respiratory disease and the oesophagus: reflux, reflexes and microaspiration[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 13(8): 445-460. DOI:10.1038/nrgastro.2016.91.

[3] Rycroft CE, Heyes A, Lanza L,etal. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease: a literature review[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2012,7:457-494. DOI:10.2147/COPD.S32330.

[4] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 36(4): 255-264. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease Committee, Respiratory Society, Chinese Medical Association. The guideline for diagnosis and management of chronic obstructive pulmonary disease (2013 Revised Edition)[J]. Chin J Tuberc Respir Dis, 2013, 36(4): 225-264. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

[5] 中華醫(yī)學會消化病學分會. 2014年中國胃食管反流病專家共識意見[J]. 中華消化雜志, 2014, 34(10): 649-661. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2014.10.001.

Digestive Disease Society, Chinese Medical Association. 2014 Chinese expert consensus opinion of gastroesophageal reflux disease[J]. Chin J Dig, 2014, 34(10): 649-661. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2014.10.001.

[6] García Rodríguez LA, Ruigómez A, Martín-Merino E,etal. Relationship between gastroesophageal reflux disease and COPD in UK primary care[J]. Chest, 2008, 134(6): 1223-1230. DOI: 10.1378/chest.08-0902.

[7] Donaldson GC, Müllerova H, Locantore N,etal. Factors asso-ciated with change in exacerbation frequency in COPD[J]. Respir Res, 2013, 14: 79. DOI: 10.1186/1465-9921-14-79.

[8] Lee AL, Goldstein RS. Gastroesophageal reflux disease in COPD: links and risks[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2015, 10: 1935-1949. DOI: 10.2147/COPD.S77562.

[9] Martinez CH, Okajima Y, Murray S,etal. Impact of self-reported gastroesophageal reflux disease in subjects from COPD gene cohort[J]. Respir Res, 2014, 15: 62. DOI: 10.1186/1465-9921-15-62.

[10] 劉媛媛, 何曉樂, 李曉玲, 等. 老年人誤吸的危險因素及臨床診治進展[J].中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(8): 633-636. DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.000146.

Liu YY,He XL, Li XL,etal.Risk factors and clinical diagnosis and treatment for aspiration in the elderly[J].Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(8): 633-636.DOI: 10.3724/SP.J.1264.2014.000146.

[11] Cardasis JJ, MacMahon H, Husain AN. The spectrum of lung disease due to chronic occult aspiration[J]. Ann Am Thorac Soc, 2014, 11(6): 865-873. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201310-360OC.

[12] Xiong W, Zhang QS, Zhao W,etal. A 12-month follow-up study on the preventive effect of oral lansoprazole on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Exp Pathol, 2016, 97(2): 107-113. DOI: 10.1111/iep.12173.

[13] Pauwels A, Verleden S, Farre R,etal. The effect of gastric juice on interleukin-8 production by cystic fibrosis primary bronchial epithelial cells[J]. J Cyst Fibros, 2013, 12(6): 700-705. DOI: 10.1016/j.jcf.2013.03.006.

[14] Kim J, Lee JH, Kim Y,etal. Association between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease: a national cross-sectional cohort study[J]. BMC Pulm Med, 2013, 13: 51. DOI:10.1186/1471-2466-13-51.

[15] Takada K, Matsumoto S, Kojima E,etal. Prospective evaluation of the relationship between acute exacerbations of COPD and gastroesophageal reflux disease diagnosed by questionnaire[J]. Respir Med, 2011, 105(10): 1531-1536. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.03.009.

[16] Rascon-Aguilar IE, Pamer M, Wludyka P,etal. Role of gastroesophageal reflux symptoms in exacerbations of COPD[J]. Chest, 2006, 130(4): 1096-1101. DOI: 10.1378/chest.130.4.1096.

[17] Rogha M, Behravesh B, Pourmoghaddas Z. Association of gastroesophageal reflux disease symptoms with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2010, 19(3): 253-256.