身高基因的意義

李蕓蕓

人的身高是生物學(xué)性狀之一。一直以來(lái)，人們認(rèn)為身高主要是遺傳、飲食和環(huán)境因素綜合決定的。但是，在人類認(rèn)識(shí)了基因的作用后，開(kāi)始認(rèn)為基因在決定身高中占主要作用，于是在人類基因組計(jì)劃完成后，開(kāi)始尋找與身高相關(guān)的基因，并獲得其與健康、疾病等有關(guān)的信息和知識(shí)。

尋找身高基因

世界約300個(gè)科研機(jī)構(gòu)的研究人員對(duì)25萬(wàn)人的基因組進(jìn)行研究，于2014年10月初步完成了迄今規(guī)模最大的關(guān)于人類身高的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）項(xiàng)目，研究成果由美國(guó)最大的人體性狀遺傳研究（GIANT）協(xié)會(huì)公布。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)人的身高有直接和間接作用的基因區(qū)域多達(dá)400個(gè)，之前研究人員認(rèn)為，與人類身高相關(guān)的基因區(qū)域可能有200多個(gè)。研究人員分析了約200萬(wàn)個(gè)常見(jiàn)基因變異，然后從這些基因中篩選出了697個(gè)與身高有關(guān)的基因（分布在424個(gè)基因區(qū)域），是當(dāng)時(shí)與性狀特征和疾病有關(guān)的最大數(shù)目基因。

參與這項(xiàng)研究的美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院博德研究院的喬爾·希爾施霍恩博士（也是GIANT協(xié)會(huì)主任）認(rèn)為，根據(jù)研究結(jié)果，人類的身高幾乎完全是由遺傳決定的。如果說(shuō)過(guò)去的研究只能解釋身高的十分之一的遺傳影響機(jī)制，那么現(xiàn)在的研究可以解釋五分之一的身高遺傳機(jī)制了。

早在2007年，這個(gè)研究組就在探索人類身高的遺傳作用時(shí)發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)常見(jiàn)身高基因，而2014年發(fā)表的研究結(jié)果則表明，人類80%的身高突變來(lái)自于遺傳，即基因。而且，以往的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究表明有許多基因影響了身高，這說(shuō)明大多數(shù)遺傳來(lái)自常見(jiàn)遺傳突變，而不是稀有突變。但是，由于之前的研究規(guī)模不夠大，難以得出明確的結(jié)論。

697個(gè)與身高有關(guān)的遺傳變異都定位在與生長(zhǎng)有關(guān)的基因中，這與預(yù)期相符，但也有一些發(fā)現(xiàn)出乎意料?，F(xiàn)在證實(shí)了以前鑒定的許多基因與骨骼生長(zhǎng)調(diào)控有關(guān)，但也發(fā)現(xiàn)有一些基因與兒童不明原因的骨骼異常生長(zhǎng)綜合征有關(guān)。例如，mTOR基因是眾所周知的與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的基因，但是之前的研究并未將其與人體骨骼生長(zhǎng)聯(lián)系在一起，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它有這樣的作用。還有一些其他的基因參與了膠原蛋白（骨骼組成部分）和硫酸軟骨素（軟骨組成部分）的代謝，以及生長(zhǎng)板中基因活性網(wǎng)絡(luò)，生長(zhǎng)板是指長(zhǎng)骨末端附近的生長(zhǎng)組織區(qū)域。與骨骼生長(zhǎng)有關(guān)的基因都決定或影響著身高。

身高基因的縱深認(rèn)識(shí)

在2014年的研究結(jié)果發(fā)表后，希爾施霍恩等人又與加拿大蒙特利爾心臟病研究所、英國(guó)倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院和埃克塞特大學(xué)等近280個(gè)研究團(tuán)隊(duì)合作完成了另一項(xiàng)更為深入的研究，研究結(jié)果于2017年2月1日在線發(fā)表在英國(guó)《自然》雜志。

這項(xiàng)研究的主要內(nèi)容是尋找低頻率發(fā)生和罕見(jiàn)發(fā)生變化的基因，這些基因變異直接改變蛋白功能，往往對(duì)身高具有更強(qiáng)大的影響。由于這些基因難以發(fā)現(xiàn)，它們編碼的蛋白功能的變化也難以測(cè)定，因此需要大量的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究人員參與。

這次研究獲得了更多的人的基因，提供基因的志愿者人數(shù)達(dá)到70多萬(wàn)。同時(shí)，由于國(guó)際團(tuán)隊(duì)的通力合作，研究人員對(duì)這些龐大人群的全基因組關(guān)聯(lián)研究有更深入的發(fā)現(xiàn)，初步表明有83種以前未發(fā)現(xiàn)的基因在影響人的身高，盡管這些基因的變異是不常見(jiàn)的，但是它們對(duì)人的身高的影響比以前發(fā)現(xiàn)的基因都要強(qiáng)烈得多。例如，這些基因中的一些可以調(diào)節(jié)2厘米以上的身高，這種量化作用是從來(lái)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)的。此外，這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)以前未知的與身高相關(guān)的生物學(xué)通道的基因，它們都參與骨骼生長(zhǎng)。

這次的研究取得更深入的結(jié)果的重要原因是采用不同于2014年新的基因檢測(cè)技術(shù)。2014年的研究采用的是全基因組關(guān)聯(lián)研究，這種研究方法可以對(duì)大量人群的基因組進(jìn)行快速掃描，以尋找和追蹤一種特定性狀的標(biāo)志物。全基因組關(guān)聯(lián)研究的優(yōu)勢(shì)是，善于發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的基因變異體，但是經(jīng)測(cè)定，幾乎所有鑒定出的基因變異體改變身高不到1毫米。全基因組關(guān)聯(lián)研究最大的弱點(diǎn)是并不善于捕捉不常見(jiàn)的但具有更大影響的基因變異體。而且，全基因組關(guān)聯(lián)研究追蹤到的基因變異體往往多數(shù)位于基因的蛋白編碼部分的外面，這就很難找出和確認(rèn)它們影響到哪些基因。

最新的研究采用了一種稱為外顯子芯片（Exome Chip）的技術(shù)，這種技術(shù)可以檢測(cè)人類DNA樣本的外顯子區(qū)的單核苷酸多態(tài)性類型。外顯子芯片的優(yōu)勢(shì)就在于，它能檢測(cè)人類基因組中不常見(jiàn)的但能較大改變蛋白功能的基因變異體。利用這項(xiàng)技術(shù)，研究人員檢測(cè)到了近20萬(wàn)個(gè)基因變異體，它們能編碼出不同的蛋白，因此可以快捷地找到哪些基因在一種特定的疾病或生物性狀中發(fā)揮著重要作用。然而，這類決定和影響身高的基因變異體在之前的身高基因研究中并未被研究和評(píng)估過(guò)。

研究人員對(duì)成年人的基因進(jìn)行外顯子芯片的檢測(cè)，開(kāi)始時(shí)有46萬(wàn)人參與研究，隨后約有25萬(wàn)多人參與驗(yàn)證前期的發(fā)現(xiàn)。最終，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出83個(gè)不常見(jiàn)的與成年人身高相關(guān)的變異體，其中有51個(gè)低頻率變異體（在不到5%的人中發(fā)現(xiàn)到），32個(gè)罕見(jiàn)變異體（在不到0.5%的人中發(fā)現(xiàn)到）。

研究人員認(rèn)為，這些結(jié)果可以解釋27.4%的身高遺傳力，而2014年的研究結(jié)果能解釋五分之一的身高遺傳機(jī)制。24%的新發(fā)現(xiàn)的基因變異體對(duì)身高的影響超過(guò)1厘米，比常見(jiàn)的變異體產(chǎn)生的影響更大。但是，常見(jiàn)的基因變異體仍然控制著大部分的身高遺傳力。

另外，包括SUSD5、GLT8D2、LOXL4、FIBIN和SFRP4等在內(nèi)的基因，以前并不知道與骨骼生長(zhǎng)有關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)在研究也證明了它們的確影響身高。

身高基因不只是影響身高

身高基因并不只是決定人的身高，還與人的疾病和健康有關(guān)聯(lián)，這再一次證明，每一種生物學(xué)性狀都是多基因決定的；反過(guò)來(lái)，一種基因或一種類型的基因又有不止一種生物學(xué)功能，而是有多種功能。

德國(guó)糖尿病研究中心等機(jī)構(gòu)的研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，高個(gè)子患心血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較低，但患癌和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，身高每增加6.5厘米就會(huì)降低個(gè)體患心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的6%，但卻會(huì)增加4%的患癌風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員試圖通過(guò)飲食因素、基因和其他機(jī)制來(lái)解釋這種相關(guān)性。研究人員認(rèn)為，身高對(duì)常見(jiàn)特定疾病引發(fā)的死亡率有重要影響，最大的可能是通過(guò)基因機(jī)制調(diào)節(jié)身體的代謝并影響身高。研究人員推測(cè)，在不同的生長(zhǎng)階段機(jī)體身高的增加是機(jī)體動(dòng)物蛋白富集及營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的主要標(biāo)志，胰島素樣生長(zhǎng)因子1和2（IGF-1和2）系統(tǒng)的激活會(huì)引發(fā)機(jī)體對(duì)胰島素活性更加敏感，隨后正向影響脂質(zhì)的代謝。

研究結(jié)果顯示，高個(gè)子人群更容易對(duì)胰島素敏感，而且肝臟中脂肪含量水平較低，這或許可以解釋其患2型糖尿病和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低的原因，因?yàn)楦邆€(gè)子人群機(jī)體中存在特殊保護(hù)機(jī)制可以抵御脂質(zhì)代謝障礙的發(fā)生。然而，IGF-1和2系統(tǒng)及其他信號(hào)通道的激活或許與特定癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)，尤其是乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤。

IGF-1和2系統(tǒng)是通過(guò)許多蛋白信號(hào)通道建立的系統(tǒng)，基因的調(diào)控起到很大作用。但是，其中的機(jī)理還有待于探索。因此，凡是涉及IGF-1和2系統(tǒng)的基因既與身高和發(fā)育有關(guān)，也與糖尿病、心血管病和癌癥有關(guān)，并且是不同的關(guān)系。

英國(guó)《柳葉刀 腫瘤》雜志的一篇文章解釋了身高與癌癥的關(guān)聯(lián)性。身高與患10種常見(jiàn)癌癥的概率之間存在聯(lián)系。以女性為例，以153厘米為界，身高每超出10厘米，患其中一種癌癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)就增加16%。如果說(shuō)女性一生中患乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是8%，那么就意味著身高（比153厘米）超出10厘米的女性患癌的風(fēng)險(xiǎn)為9.28%。

美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一份研究報(bào)告稱，個(gè)頭越高的人患冠心病心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)越低。研究人員以12.8萬(wàn)名心臟病患者和6.5萬(wàn)名心臟健康的人為樣本，對(duì)180種影響身高的遺傳變異進(jìn)行了分析和研究。在分析了超過(guò)19萬(wàn)人的資料后發(fā)現(xiàn)，身高每矮6.5厘米，心臟病發(fā)病概率就增加13.5%。一個(gè)身高1.7米的人比身高1.85米的人心臟病發(fā)病概率高31%。

身高與生殖能力的關(guān)系

目前可知，身高是多基因決定的，并且可以遺傳，身高基因主要是通過(guò)影響骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育而影響身高。但是，研究人員現(xiàn)在也難以弄清多基因是如何影響身高的。

不過(guò)，最近的一項(xiàng)研究表明，雄性生殖細(xì)胞精子中的某種基因與身高有特殊的關(guān)系。美國(guó)弗吉利亞聯(lián)邦大學(xué)的杰羅姆·斯特勞斯博士的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，精子相關(guān)抗原17（SPAG17）基因的靶向突變會(huì)導(dǎo)致小鼠骨骼發(fā)育畸形，造成小鼠的后肢長(zhǎng)度變短、胸骨出現(xiàn)融合性片段，同時(shí)骨骼中出現(xiàn)礦物質(zhì)缺失。這一切情況都會(huì)造成小鼠發(fā)育異常，比正常的小鼠個(gè)頭更小。

人類也有SPAG17基因，由此可以推論，精子的異常與人的身高的確有關(guān)系。如果SPAG17基因不正常，即便這樣的精子可以與卵子結(jié)合而孕育后代，也會(huì)造成后代的身材矮小。

研究人員通過(guò)基因工程讓小鼠缺失SPAG17基因，這樣的小鼠后代很多會(huì)在出生后12天死亡，而且小鼠的脛骨和股骨會(huì)變短，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)畸形和骨礦化缺失的現(xiàn)象。如果是在人類身上出現(xiàn)這種情況，脛骨和股骨的變短會(huì)造成身高較低。當(dāng)然，這只是初步的研究，未來(lái)，研究人員希望進(jìn)行更深入的研究來(lái)闡明SPAG17基因?yàn)楹螘?huì)影響骨骼發(fā)育從而影響身高的，并且需要在人體細(xì)胞中研究這些情況，以確定SPAG17基因的缺失或沉默是否會(huì)造成不育以及身材矮小。

矮小基因的作用

身高固然可以由促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)的許多基因控制，也即增高基因，但也存在控制增高的基因，從而讓人類不至于瘋長(zhǎng)。例如，在2017年2月新發(fā)表的研究結(jié)果中，研究人員發(fā)現(xiàn)了有一個(gè)特別重要的基因，即STC2，它具有兩種不同的DNA變化，這兩種變化都對(duì)身高產(chǎn)生更大的影響。STC2編碼的蛋白具有抑制人身高的作用，它是通過(guò)影響血液中的生長(zhǎng)因子而影響身高。這也證明它就是矮小基因，如果能針對(duì)這一基因設(shè)計(jì)藥物，就有可能治療矮小癥。

所以說(shuō)，人的身高是不會(huì)不受限制地增長(zhǎng)。撇開(kāi)其他因素不說(shuō)，生物體的平衡機(jī)制也會(huì)干預(yù)這種不受限制的身高增長(zhǎng)，其中之一便是，讓對(duì)立的基因來(lái)干預(yù)身高，但是會(huì)給人另一種補(bǔ)償，即身高的人壽命較短，較矮的人則壽命較長(zhǎng)。

夏威夷大學(xué)約翰·伯恩斯醫(yī)學(xué)院的布拉德利·威爾科克斯教授的研究團(tuán)隊(duì)于2009年發(fā)表了一項(xiàng)研究結(jié)果，他們研究了8000多名日本裔美國(guó)人近50年的健康信息，研究人員發(fā)現(xiàn)，擁有FOXO3基因的人壽命較長(zhǎng)，而該基因的功能是在早期發(fā)育階段控制人長(zhǎng)高，因而使得擁有這一基因的人身材矮小。但是，禍兮福所倚，擁有這種基因會(huì)讓人壽命更長(zhǎng)。

威爾科克斯的研究對(duì)象出生于1900～1919年，大約1200人的壽命超過(guò)90歲甚至100歲，將近250人當(dāng)時(shí)尚健在。研究人員把研究對(duì)象分成兩組，一組身高為1.56米及以下，另一組為1.62米及以上。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1.56米及以下組的研究對(duì)象最長(zhǎng)壽。研究對(duì)象的身高范圍從1.52米到1.83米，結(jié)果是，個(gè)頭越高，壽命越短。

這意味著，F(xiàn)OXO3基因盡管讓人較矮，但是卻以讓人長(zhǎng)壽來(lái)彌補(bǔ)身高的不足，西方損失東方補(bǔ)。擁有這種基因的矮個(gè)子，尤其是男性血液胰島素水平較低，使得他們患癌癥概率也降低，從而延長(zhǎng)了壽命。

這種基因讓人長(zhǎng)壽的秘密也在于基因的變異。威爾科克斯等人發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽男性的FOXO3基因上的一個(gè)位置特別突出。在組成DNA的4種堿基（A、T、C、G）中，大多數(shù)研究對(duì)象在FOXO3基因位置上擁有的是胸腺嘧啶（T）。鳥(niǎo)嘌呤（G）取代了胸腺嘧啶（T）的受試者在當(dāng)初健康檢查的時(shí)候健康狀況更好。但是，在20年后，在到達(dá)98歲平均年齡的男性組中鳥(niǎo)嘌呤（G）出現(xiàn)的頻率更高。研究人員在這些老年人中的許多人身上發(fā)現(xiàn)了有兩個(gè)G（GG）的等位基因，因此推論這可能是這些人長(zhǎng)壽的生物學(xué)原因。

這個(gè)研究結(jié)果也得到德國(guó)基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的“老齡健康研究組”課題領(lǐng)導(dǎo)人阿爾穆特·內(nèi)貝爾教授等人的研究結(jié)果的支持。該研究組搜集了388位德國(guó)百歲老人和731名年輕人的DNA樣本并進(jìn)行對(duì)照研究。結(jié)果顯示，F(xiàn)OXO3A長(zhǎng)壽基因在百歲老人體內(nèi)更普遍存在。在法國(guó)百歲老人DNA抽樣調(diào)查中也獲得同樣結(jié)論。

因此，身高基因決定人的身高其實(shí)是正反兩方面的，有了增高基因，就會(huì)有矮小基因。而且矮小基因在讓人顯得不是那么高大的同時(shí)，會(huì)給予矮個(gè)子以補(bǔ)償，最大的補(bǔ)償就是讓矮個(gè)子長(zhǎng)壽。這種生物作用帶有明顯的自然平衡機(jī)制，因此，人類不可能毫無(wú)節(jié)制地越長(zhǎng)越高。

當(dāng)然，影響和決定人的身高并非完全是基因在起作用，還有飲食和環(huán)境的作用，例如荷蘭人身高在100年中突飛猛進(jìn)也是基于他們奶制品食用得多。所以，不應(yīng)把基因的作用絕對(duì)化和唯一化。

【責(zé)任編輯】龐 云