尼可地爾對(duì)高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能及血清肌鈣蛋白Ⅰ的影響

丁 平，陳 紅，張海燕

尼可地爾對(duì)高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能及血清肌鈣蛋白Ⅰ的影響

丁 平，陳 紅，張海燕

目的 探討尼可地爾對(duì)高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能和心肌損傷標(biāo)記物I（cTnI）的影響。方法 2012年3月—2016年7月高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者96例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（48例）和對(duì)照組（48例）。兩組均給予積極的心肌梗死綜合治療，同期試驗(yàn)組在綜合治療基礎(chǔ)上口服尼可地爾。兩組患者均治療3個(gè)月。觀察兩組治療前和治療后1、3、7、10 d血清肌鈣蛋白I（cTnI）水平；觀察兩組治療前后的腦鈉肽（BNP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。結(jié)果 試驗(yàn)組治療3、7和10 d后血清中肌鈣蛋白I（cTcI）明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。治療3個(gè)月后試驗(yàn)組LVEF較對(duì)照組明顯升高（P<0.05）；試驗(yàn)組LVEDD、BNP較對(duì)照組明顯降低（P<0.05）。結(jié)論 尼可地爾可以改善高齡非ST段抬高型急性心肌梗死患者的心功能，并起到保護(hù)心肌的作用。

高齡；非ST段抬高型急性心肌梗死；尼可地爾；肌鈣蛋白I；心功能

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）后心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺血損傷、壞死，心室重構(gòu)及心肌收縮力下降，進(jìn)而引起心功能不全或心血管不良事件發(fā)生［1］。研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾可通過減少心肌壞死和改善冠狀動(dòng)脈再灌注后心肌頓抑而產(chǎn)生心臟保護(hù)效應(yīng)［2］。這些特征有望改善心肌缺血患者的預(yù)后。尼可地爾作為一種新型的抗心絞痛藥物，在穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛方面的療效已經(jīng)得到肯定［3，4］，但其對(duì)于高齡非ST段抬高型急性心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者心臟保護(hù)方面的作用尚不明確。本文從這一角度出發(fā)，旨在探討尼可地爾的臨床療效及安全性評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇筆者所在醫(yī)院2012年3月—2016年7月收治的96例高齡NSTEMI患者，男42例，女54例；年齡80～97歲，平均（84.5±3.8）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表將上述研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組在年齡、性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、心功能分級(jí)、單純藥物治療例數(shù)、急診或擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療例數(shù)（PCI）等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)最新制定的關(guān)于NSTEMT診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）胸痛持續(xù)時(shí)間超過30min；（2）心電圖無ST段抬高，表現(xiàn)為ST段壓低、T波倒置或心電圖無異常表現(xiàn)；（3）心肌酶升高超過正常值2倍，肌鈣蛋白I（cTnI）陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心功能NYHA（美國紐約心臟病協(xié)會(huì)）Ⅳ級(jí)；（2）合并其他類型心臟病如風(fēng)濕性心臟病、心肌病、先天性心臟??；（3）冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后有腦血管病及其并發(fā)癥；（4）低血壓、休克、嚴(yán)重肺功能不全及肝腎功能不全；（5）對(duì)尼可地爾過敏者，或依從性差及無法定期隨訪者。

1.3 研究方法參照相關(guān)指南的建議和要求，所有患者入院明確診斷后立即給予拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20130078）和氯吡格雷各300mg（賽諾菲制藥有限公司，H20080268）、瑞舒伐他汀10mg口服 （阿斯利康制藥有限公司，J20120006），之后每日給予拜阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥類、β受體阻滯藥及硝酸酯類等口服，低分子肝素皮下注射和替羅非班（遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041165）靜脈泵入。根據(jù)患者心功能分級(jí)，酌情使用利尿藥等糾正心功能治療。所有患者根據(jù)GRACE（全球急性冠脈事件注冊(cè)）危險(xiǎn)評(píng)分和家屬意見決定是否急診或擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入（PCI）治療。對(duì)照組按照上述方案進(jìn)行治療。試驗(yàn)組在上述方案基礎(chǔ)上從入院時(shí)即開始口服尼可地爾 （日本中外制藥株式會(huì)社，H20150023）5mg，3次/d，兩組患者均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）檢測(cè)兩組治療前和治療1、3、7和10 d的心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。（2）檢測(cè)兩組治療前腦鈉肽（BNP）、肝腎功能。（3）治療前、治療后每月均行超聲心動(dòng)圖測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（4）每月行心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖并記錄心率、血壓變化。（5）出院后每月至少1次的?？崎T診以及電話隨訪記錄3個(gè)月內(nèi)主要心臟不良事件、再次住院率、病死率及治療期間藥物的不良反應(yīng)及依從性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌肌鈣蛋白I（cTn I）治療前后比較

試驗(yàn)組治療3 d、7 d和10 d后血清中cTnI值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后心功能改善情況比較治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組LVEF較對(duì)照組治療后明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01<0.05）。治療3個(gè)月后試驗(yàn)組LVEDD和BNP均較對(duì)照組治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值分別為0.00和0.01，均< 0.05）。見表3。

表1 兩組患者治療前一般臨床情況（例，±s）

表1 兩組患者治療前一般臨床情況（例，±s）

注：兩組間比較，P＞0.05。

心功能NYHAⅢ級(jí)對(duì)照組 48 20 28 84.2±3.9 11 17 21 33 3 12 21 27試驗(yàn)組 48 22 26 84.7±4.3 10 19 20 33 2 13 20 28組別 n 男 女 年齡（歲） 吸煙 高血壓 糖尿病 單純藥物治療 急診PCI術(shù) 擇期PCI術(shù) 心功能NYHAⅡ級(jí)

表2 兩組患者cTcI比較（±s）

表2 兩組患者cTcI比較（±s）

注：與對(duì)照組相比較，＊P<0.05。

組別 n 治療前治療后1 d 3 d 7 d 10 d對(duì)照組 48 25.73±11.45 16.62±5.24 10.47±4.72 2.50±1.45 0.41±0.26試驗(yàn)組 48 26.24±10.17 13.71±4.83 3.24±4.31＊ 0.53±0.31＊ 0.09±0.07＊P值 0.983 0.215 0.037 0.003 0.001

表3 兩組患者治療前后心功能治療比較（±s）

表3 兩組患者治療前后心功能治療比較（±s）

注：與對(duì)照組治療后相比較，＊P<0.05。

組別 LVEF（%） LVEDD（mm） BNP（pg/m l）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 43.71±3.40 46.42±2.82 58.56±4.32 55.37±4.11 1167.92±356.71 725.49±156.76試驗(yàn)組 44.35±4.81 54.62±3.74＊ 57.83±4.65 46.17±5.23＊ 1218.34±341.22 504.52±132.716＊

2.3 隨訪結(jié)果在治療隨訪的3個(gè)月間，兩組均無死亡。對(duì)照組中3例再次住院（住院率6.2%），其中2例急性冠狀動(dòng)脈綜合征、1例心力衰竭加重再入院治療。試驗(yàn)組中1例因快速心房顫動(dòng)再次住院（住院率2.1%），兩組住院率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較治療過程中對(duì)照組和試驗(yàn)組均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)：頭痛、惡心、疲倦、面目潮紅、輕度竇性心動(dòng)過緩，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無顯著性。兩組患者繼續(xù)服藥未加重癥狀而不影響治療。兩組治療前后均未出現(xiàn)低血壓及明顯肝、腎功能損害。

3 討論

目前隨著生活條件的改善和醫(yī)療水平的進(jìn)步，人口老齡化進(jìn)程加劇，高齡患者心肌梗死的發(fā)病率逐年增加。有研究統(tǒng)計(jì)，年齡>85歲的老年人50%死于冠心?。?］，而在老年急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）占有較高比例［7］。與ST段抬高型心肌梗死（STEMI）不同，non-STEMI以血小板為主的白色血栓造成冠狀動(dòng)脈的部分或次全閉塞，靜脈溶栓成功率低［8］。加上non-STEMI患者普遍發(fā)病年齡偏大，女性占比例高，多伴有糖尿病和陳舊性心肌梗死病史，合并的危險(xiǎn)因素較多，雖然冠狀動(dòng)脈未完全閉塞，但以多支病變?yōu)橹鳎沟霉跔顒?dòng)脈血運(yùn)重建往往不充分［9］。因此，如何保護(hù)高齡non-STEMI患者心臟功能，減少心肌再損傷和壞死，改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量，顯得尤為重要。

尼可地爾是一種具有類硝酸酯作用的ATP依賴鉀通道開放藥，屬于新型的血管擴(kuò)張藥［10］。它的類硝酸酯作用是通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，使胞內(nèi)鈣離子外流，引起血管平滑肌松弛，直接舒張冠狀動(dòng)脈，防止冠狀動(dòng)脈痙攣［11］，增加冠狀動(dòng)脈血流量。另一方面它通過開放K-ATP通道，鉀離子外流，抑制鈣離子內(nèi)流，阻止鈣離子超載從而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)、減少或防止無復(fù)流現(xiàn)象、挽救瀕臨死亡心肌和縮小梗死心肌面積等心肌保護(hù)作用［12］。此外，尼可地爾還具有改善纖溶功能［13］，通過拮抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，減少冠狀動(dòng)脈血栓形成，改善缺血心肌微循環(huán)，降低急性心肌梗死再發(fā)生率，減輕梗死心肌的缺血再灌注損傷。Satoshi等和Tsuyoshi等試驗(yàn)證實(shí)靜脈注射尼可地爾可以減輕PCI術(shù)中的心肌損傷［14，15］。 張彥等［16］研究表明口服尼可地爾能夠?qū)Σ环€(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后起到保護(hù)心肌的作用?？梢钥吹接捎谠撗芯咳巳簽楦啐gnon-STEMI患者，并發(fā)癥和危險(xiǎn)因素較多，對(duì)照組心肌損傷標(biāo)記物cTnI在治療第7天后才大幅度下降，10 d后逐漸降至正常，而試驗(yàn)組cTnI在治療第3天已開始明顯下降，并在治療后3 d、7 d和10 d血清中cTnI值顯著低于對(duì)照組。也就是說尼可地爾能夠?qū)Ω啐gNSTEMI患者通過改善微循環(huán)和缺血預(yù)處理發(fā)揮心肌保護(hù)作用。此外，尼可地爾與常規(guī)硝酸酯類藥物不同，它不依賴內(nèi)皮細(xì)胞生成擴(kuò)血管物質(zhì)NO，故無耐藥性，無須間斷給藥［17］；它主要擴(kuò)張直徑<100 pm的冠狀動(dòng)脈微血管［18］，對(duì)心臟血壓、心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)影響較小，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者依從性好，這與筆者隨訪研究的結(jié)果也相一致。

急性心肌梗死發(fā)生后，心臟的收縮和舒張功能均會(huì)不同程度出現(xiàn)異常，尤其對(duì)于高齡患者。當(dāng)冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)病變，尤其出現(xiàn)完全或不完全閉塞時(shí)，心肌細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重缺血缺氧，同時(shí)心肌能量供應(yīng)障礙、使得心肌收縮和舒緩功能下降，造成局部室壁運(yùn)動(dòng)和充盈不同步，心腔容積擴(kuò)大，最終導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)改變，心功能進(jìn)一步惡化。血漿BNP值反應(yīng)心室負(fù)荷的程度。國內(nèi)外大量研究證實(shí)BNP水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與心功能的改善程度呈負(fù)相關(guān)。它與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)LVEF、LVEDD都是評(píng)估心臟功能的重要指標(biāo)。該研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療3個(gè)月后LVEF水平升高的程度和血漿BNP、LVEDD水平降低的程度明顯高于對(duì)照組。這與Kasama等［19，20］2項(xiàng)臨床研究的結(jié)果相一致。說明與對(duì)照組相比，在傳統(tǒng)治療方案基礎(chǔ)上口服尼可地爾，可進(jìn)一步改善高齡NSTEMI患者的心臟功能。這可能與尼可地爾開放鉀離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，尤其是微小冠狀動(dòng)脈，降低微循環(huán)的阻力，減輕心臟的前后負(fù)荷，恢復(fù)心肌細(xì)胞能量代謝，從而增加心肌收縮力、降低血漿BNP水平，改善心功能；同時(shí)直接作用于冠狀動(dòng)脈，增加心肌供氧，改善缺血區(qū)微循環(huán)和頓抑心肌的供血，減少心肌細(xì)胞凋亡壞死，糾正室壁運(yùn)動(dòng)異常，抑制心肌肥厚和改善心室舒張功能，在一定程度上逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［21］。目前關(guān)于尼可地爾對(duì)于高齡non-STEMI患者的療效較少報(bào)道，該研究結(jié)果可為尼可地爾治療此類患者提供重要的參考價(jià)值。

因此，筆者推薦對(duì)于高齡non-STEMI患者積極應(yīng)用尼可地爾，有明顯保護(hù)心肌的作用，并能夠有效改善心功能，抑制心室重構(gòu)。還應(yīng)看到本試驗(yàn)研究人群為高齡患者，病例不多，未能對(duì)研究期以外進(jìn)一步隨訪。遠(yuǎn)期在減少心血管事件和猝死發(fā)生方面，及改善預(yù)后是否能顯示其優(yōu)越性還不清楚。此外，該研究推薦劑量為常規(guī)劑量，是否存在加大尼可地爾劑量或使用緩釋藥能夠產(chǎn)生更佳的療效也還未知。希望同行們能進(jìn)行更大樣本、隨訪時(shí)間更長的研究，得出更有說服力的結(jié)果。

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［2016－09－15收稿，2016－10－13修回］

［本文編輯：張鴻瑫］

Effects of nicorandil on heart function and cTn I in advanced aged patients with non-ST segment elevation m yocardial infarction

DING Ping，CHEN Hong，ZHANG Hai-yan.Department of Cardiology，No.153 Hospital of Chinese PLA，Zhengzhou，Henan 450000，China

ObjectiveTo evaluate influence of nicorandil on heart function and cTnI in advanced aged patients with non-ST segment elevation myocardial infarction（non-STEMI）.M ethodsNinety-six patients in advanced aged patients with non-ST EMI in author's department of cardiology from March 2012 to July 2016 were randomized and divided into trial group（n=48）and control group（n=48）.Patients in two groups were given a comprehensive treatment of myocardial infarction；while the trial group was treated with oral nicorandil in addition of the comprehensive treatment.Patients in two groups were given three months of the treatment.Serum level of cardiac troponin I（cTnI）was detected in both groups before and 1，3，7，and 10 d after treatment.Brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction （LVEF），left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD）were observed and compared before and after 3 months of the treatment between the two groups.ResultsThe serum level of cTnI was significantly lower in the trial group than that in control group 3，7，and 10 d after treatment（P< 0.05）.After 3 months of the treatment LVEF was significantly higher in the trial group than that in control group，while BNP and LVEDD were significantly lower in the trial group than those in control group（P<0.05）. Conclution Nicorandil has definite myocardial protection and can improve heart failure in advanced aged patients with non-ST EMI.

Advanced age；Non-ST segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）；Nicorandil；Cardiac troponin I（cTnI）；Heart function

R542.2+2

A

05,ebook=22

10.14172/j.issn1671-4008.2017.04.007

450000河南鄭州，解放軍153醫(yī)院心內(nèi)科（丁平，陳紅，張海燕）