朱砂毒性的研究進展及配伍必要性分析

丁通+駱驕陽+韓旭+楊世海+林瑞超+楊美華

[摘要] 朱砂在臨床上應用廣泛，療效顯著，其單用或與其他中藥配伍用于中醫(yī)臨床已有上千年歷史。但因其主要成分為重金屬元素汞，因各種原因已顯示出較強的肝毒性和腎毒性，導致臟器功能損害、循環(huán)衰竭，甚至死亡。其安全性與合理用藥近年來備受關(guān)注，然而，當前存在著將朱砂毒性等同于氯化汞、甲基汞等汞化合物毒性的誤解，夸大了朱砂的毒性。同時，對于含朱砂的傳統(tǒng)中成藥，有研究者質(zhì)疑朱砂入藥的必要性，提出將朱砂從處方中去除以避免可能的毒性反應。該文對朱砂臨床不良反應事件進行了報道，并概述了朱砂的毒性特點、中毒機制及朱砂在成方制劑中的藥用價值，旨在進一步了解朱砂毒性，減少或避免臨床應用中的毒副反應，為朱砂的臨床合理應用提供科學依據(jù)，并為科學的認知朱砂的毒性提供參考。

[關(guān)鍵詞] 朱砂；汞；毒性；機制

[Abstract] Cinnabars are widely used in the clinic and shows unique efficacy，and it has been used in treating diseases for thousands of years either single-use or combination with other traditional Chinese medicines. Cinnabar mainly contains mercury，which displays obvious hepatotoxicity and nephrotoxicity. The safety of cinnabar and its rational use caused extensive attention. However，there are some misunderstanding that cinnabar shows equivalent toxicity to the toxicity of mercury compounds such as mercuric chloride and methylmercury in safety evaluation of cinnabar，which in our view exaggerates the toxicity. For traditional Chinese medicine containing cinnabar，some researchers questioned the medicinal value of cinnabar，and even proposed to remove cinnabar in order to avoid possible poisoning. This review reported adverse events，summarized its toxicity characteristics，mechanism and the medicinal value in preparations of traditional Chinese medicine. The significance of this paper is to further understand the toxicity of cinnabar and reduce its side effect in clinical application，and to provide a scientific basis for reasonable clinical application and a scientific understanding of cinnabar.

[Key words] cinnabar；mercury；toxicity；mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162409

朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂，主要成分為硫化汞（HgS），另外還含有少量可溶性汞（HgCl₂）和鉬（Mo）、鍶（Sr）、鉛（Pb）等微量元素。朱砂首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至今己經(jīng)有兩千多年的歷史，主要功效為清心鎮(zhèn)驚、安神、明目、解毒，可用于治療心悸易驚、失眠多夢、小兒驚風、視物昏花、喉痹、瘡瘍腫毒[1-2]等癥。很多成方制劑（不乏中醫(yī)名方）中均含有朱砂，如安宮牛黃丸、蘇合香丸、紫雪散等。另外，兒科用藥中也有許多含朱砂，如一捻金、七珍丸、小兒百壽丸、小兒至寶丸、保赤散等。然而，朱砂中含有大量的重金屬汞，使得其安全性倍受爭議[3-4]，近年來因服用朱砂導致不良反應或中毒事件時有發(fā)生[5-6]。由于業(yè)界對汞毒性的逐漸關(guān)注，我國藥政管理部門對朱砂的毒性越來越重視，《中國藥典》曾先后2次大幅度下調(diào)朱砂的用量[7]。同樣，在國外尤其是歐盟國家，已有因朱砂含有大量汞而禁止用于臨床的報道[8]。2007年“復方蘆薈膠囊”因汞含量超過英國標準11.7萬倍被處以罰款[9]，其配方含有朱砂為該事件的主要原因。然而，人們似乎將重金屬殘留與礦物藥的概念相混淆了。為科學認識朱砂的安全性和療效，本文綜述了朱砂毒性的古代本草文獻研究、基礎(chǔ)實驗研究和臨床不良反應事件，并概述了朱砂可能的毒性機制，為朱砂臨床應用及科學評價提供依據(jù)。

1 朱砂毒性的本草記載

對于朱砂毒性，典籍記載各有不同?？傮w來看，我國古代本草對于朱砂毒性的記載經(jīng)歷了從“無毒”到“有毒”的變化歷程?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》不僅認為朱砂無毒，還將其列為上品，其中記載“味甘，微寒，無毒。主身體五臟百病，養(yǎng)精神，安魂魄，益氣，明目，殺精魅邪惡鬼”，表明中國古代醫(yī)家將朱砂作為強身健體之品。此后受《神農(nóng)本草經(jīng)》影響，朱砂無毒的認識一直延續(xù)了數(shù)百年的時間甚至更久。期間，雖有典籍如《吳普本草》言朱砂“有毒”，但直至明清時期，人們才對朱砂能引起中毒有了較深的認識。眾多醫(yī)藥家不僅明確指出了朱砂的毒副作用，而且還掌握了火煅可使朱砂毒性增強的規(guī)律；李時珍則指出“入火則熱而有毒，能殺人，物性隨火而變”?！侗静輦湟酚涊d“多服令人癡呆”，介紹了服用朱砂所導致的神經(jīng)毒性?！侗窘?jīng)逢原》還提出了以生羊血、童便、金汁解朱砂所致中毒的方法。筆者查閱了大量本草文獻，總結(jié)了歷史不同時期對朱砂毒性的認識[10-19]，見表1。

2 朱砂毒性的現(xiàn)代研究

2.1 朱砂的臨床不良反應

朱砂及其復方制劑已沿用千余年，臨床療效顯著，但因其含有人體非必需元素汞，具有一定的毒副作用。在臨床中，不斷有因服用朱砂或者接觸朱砂而致汞中毒的案例出現(xiàn)。不合理用藥是朱砂出現(xiàn)安全性問題的主要原因[20]，朱砂的毒性主要發(fā)生在大量、長期用藥的基礎(chǔ)上。臨床上常見直接加熱形成汞蒸氣經(jīng)呼吸道吸收或煎煮內(nèi)服由胃腸道大量吸收等錯誤的加工服用方法而導致的急性毒性，見表2，可引起精神、神經(jīng)癥狀、消化道癥狀、腎毒性、口腔病變等。其中嚴重的不良反應主要包括急性胃腸炎和腎臟損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，嚴重者出現(xiàn)膿血便，甚至出現(xiàn)昏迷、死亡。另外，還有心率紊亂、血壓下降等心血管疾?。簧倌?、無尿、腎功能衰竭等腎功能損傷；牙關(guān)緊閉、渾身顫抖等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

2.2 朱砂的毒理學研究

近年來，國內(nèi)外學者對朱砂毒性方面進行了大量的實驗研究。毒理實驗研究主要探索朱砂對各系統(tǒng)臟器的毒害作用和作用機制，評價方法主要是通過血液生化指標、臟器汞蓄積量、病理形態(tài)學、一般狀況、外觀行為等相關(guān)指標。目前朱砂毒理研究中所用的動物、給藥量、給藥途徑和給藥時間見表3。

2.2.1 神經(jīng)毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布著大量的氨基酸，可作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮信息傳導、運動指令完成的重要作用。谷氨酸（Glu）、天門冬氨酸（Asp）、γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（Gly）和?；撬幔═au）是腦部重要的神經(jīng)遞質(zhì)，常作為研究病理、生理過程的生物學標志[36-39]。丁敬華等[40]研究朱砂對大鼠腦組織中氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響，結(jié)果顯示大鼠服用朱砂后腦組織中5種氨基酸含量均呈降低趨勢，表明朱砂對氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)具有一定的抑制作用。其中?；撬幔═au）有促進學習記憶能力、增強大腦智力發(fā)育、抗脂質(zhì)過氧化等多種生理功能，Tau含量的降低，可能是朱砂導致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用機制?？捣宓茸C明朱砂可對大鼠腦中小膠質(zhì)細胞造成一定的體外細胞毒性[41]，異常活化的小膠質(zhì)細胞誘發(fā)炎癥反應，促進炎性因子大量釋放，從而對正常組織造成損害，最終加重神經(jīng)損傷[42]。Wei等[43]研究發(fā)現(xiàn)朱砂可致Wistar大鼠的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量、神經(jīng)細胞膜流動性和腦組織中Na⁺-K⁺-ATP 酶活性的異常，引起不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷。

綜合來看，朱砂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒理作用機制可能與腦組織的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)、Na⁺-K⁺-ATP 酶活性及神經(jīng)膠質(zhì)細胞等多方面有關(guān)，但具體機制尚不清楚。而且朱砂是否對周圍神經(jīng)系統(tǒng)也具有一定的毒性，其機制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性機制是否相似值得深入探究。

2.2.2 肝腎毒性 研究發(fā)現(xiàn)，反復使用朱砂易造成肝腎組織的病理損傷，組織形態(tài)學的敏感性高[31]，以腎臟的損傷程度最為明顯。Wang等[44]用代謝組學分析方法來研究朱砂導致的Wistar大鼠代謝行為改變，結(jié)果顯示，朱砂會造成能量代謝、氨基酸代謝和胃腸菌群代謝紊亂。Wei等[45]研究證實朱砂可使肝腎機能受到較大干擾，并通過質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對代謝物分析，發(fā)現(xiàn)朱砂造成肝腎損傷的毒性機制可能為氧化應激作用。另有研究者認為朱砂對肝臟的毒性作用可能與其影響細胞色素P450酶的基因表達有關(guān)，其中Cyp2b9 表達下降表明朱砂可在分子水平上影響肝細胞的發(fā)育成熟[46]。

Wang等[47-48]研究發(fā)現(xiàn)朱砂不僅可誘導大鼠腎臟發(fā)生炎癥和纖維化病變，還可引起腎臟細胞凋亡。他們通過TUNEL法檢測細胞在凋亡過程中DNA 的斷裂情況并利用紅外熒光掃描儀檢測腎臟組織中蛋白表達，分析發(fā)現(xiàn)相比于對照組，朱砂組激活素A（activin A）、脂聯(lián)素（adiponectin）、自殺相關(guān)因子配體（FasL）、自殺相關(guān)因子（Fas）、腫瘤壞死因子-α（TNF-alpha）、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）表達增強。這一結(jié)果表明朱砂誘導腎小管上皮細胞細胞凋亡的機制可能與死亡受體介導的細胞凋亡信號傳導通路有關(guān)。朱砂可誘導凋亡相關(guān)蛋白表達增強，導致腎小管上皮細胞凋亡，造成腎臟損傷。

2.2.3 生殖毒性 對于朱砂妊娠宜忌，古今本草著作少有記載，2010年版《中國藥典》才增添“孕婦禁用”的使用注意。然而，隨著生殖毒理學研究手段的迅速發(fā)展，有關(guān)朱砂對生殖系統(tǒng)毒性作用的研究日益受到重視，越來越多的學者研究報道了朱砂對生育力和早期胚胎發(fā)育的毒性效應。谷穎敏等[49]研究發(fā)現(xiàn)朱砂對大鼠的生殖器官有一定的不利影響，表現(xiàn)在雄性生殖器官睪丸、附睪、前列腺和精囊腺的質(zhì)量出現(xiàn)減輕，同時雌性大鼠的子宮凈重也減少。顧祖曦等[50]證實朱砂不僅可損傷雄性大鼠生殖器官，而且還可引起附睪中精子活率、精子活力、有效精子數(shù)和精子密度的明顯下降，影響精子質(zhì)量。米金霞等[32]研究表明朱砂對孕大鼠母體無明顯毒性作用，但對胚胎-胎仔發(fā)育有輕微的毒性，包括晚期胚胎流失率升高，胎仔形態(tài)改變，舌骨缺失。梁愛華等[51]發(fā)現(xiàn)朱砂是否引起胚胎毒性與妊娠不同階段用藥有關(guān)。妊娠前及妊娠早期用藥，胚胎會受到藥物影響，且用藥時間越長，累積吸收入體內(nèi)的汞量越大，可能對胎兒造成更大的危害，當使用量大于0.08 g·kg^-1·d^-1時，容易造成胚胎畸形，主要表現(xiàn)在骨骼發(fā)育異常，且隨著劑量的增加損傷作用增強，呈顯著的量效關(guān)系。

這些研究發(fā)現(xiàn)對朱砂的臨床應用具有重要意義，為其妊娠期用藥提供了參考。但筆者認為，在朱砂的生殖毒性研究方面仍存在著諸多尚未解決的問題，如在進行胚胎毒性評價時，注重胚胎外觀、臟器和骨骼的形態(tài)學觀察，這需要組織變異或畸形達到一定程度及觀察者對組織發(fā)育有足夠的認知，否則可能會影響結(jié)果的判斷。再者，現(xiàn)階段研究還尚未涉及到毒性機制等方面，后續(xù)應展開更加全面、系統(tǒng)的研究，進而揭示朱砂對生殖系統(tǒng)的致毒途徑及其機制。

2.2.4 其他毒性 除了上述報道的毒性外，朱砂還可造成肺毒性、免疫系統(tǒng)損傷、遺傳毒性等。Son等[33]研究了朱砂對免疫系統(tǒng)正常功能的影響，發(fā)現(xiàn)朱砂通過改變T淋巴細胞表型，誘導脾和胸腺的炎癥反應，影響免疫系統(tǒng)正常功能。Yen等[34]研究證實朱砂通過增高小鼠肺組織內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平，降低細胞ATP和GSH從而誘發(fā)肺毒性。張超超等[35]使用微核試驗和彗星試驗來研究朱砂對染色體的損傷作用，結(jié)果顯示朱砂給藥后，骨髓細胞拖尾率、拖尾長度、微核率均增高，可引起染色體損傷，說明其具有一定的遺傳毒性。

2.3 朱砂毒效的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

汞的毒性極大地取決于其化學結(jié)構(gòu)、價態(tài)和代謝途徑[52-53]，而不同汞化合物的毒性可相差百倍，甚至千倍。經(jīng)研究，朱砂的毒性遠遠小于氯化汞、甲基汞等其他形式的汞化合物[54-55]。在器官、系統(tǒng)的急性、亞急性、亞慢性動物實驗中均證實朱砂和含朱砂方劑的毒性、細胞和組織蓄積以及毒性機制上均不同于氯化汞和甲基汞[56-60]，對轉(zhuǎn)運蛋白及肝臟酶基因表達的影響也有顯著差異[61]。Wang等[62-63]研究證實，朱砂和氯化汞在體內(nèi)的吸收、組織分布明顯不同，還發(fā)現(xiàn)兩者的毒理效應機制有著不同的途徑，朱砂可以抑制5-羥色胺的表達，而氯化汞則不能。

朱砂的毒性與理化性質(zhì)，如溶解度等密切相關(guān)。較低的溶解度使其難以被胃腸道吸收及在臟器中蓄積[64]?；繇w光等[65]研究發(fā)現(xiàn)，雖然模擬胃液中的胃蛋白酶和酸性環(huán)境有助于朱砂中汞的溶出，但溶出的汞量仍遠低于總汞含量。在體外毒性實驗中，朱砂的細胞毒性只有甲基汞的1/5 000[66]，這可能與朱砂中的HgS溶解度小以及溶液中Hg²⁺濃度低有關(guān)。比較不同藥物中汞的吸收蓄積能力差異，結(jié)果顯示蓄積強弱為HgCl₂>β-HgS>α-HgS>朱砂[67]。甲基汞吸收率達100%，而朱砂的口服吸收率僅為0.2%[68]，說明生物利用率低是朱砂與甲基汞、氯化汞等汞化物毒性差異較大的原因。

朱砂毒性較小，從體內(nèi)代謝來看，有研究認為[69-70]硫化汞在人體腸道厭氧，pH為7，37 ℃的暗環(huán)境中與帶有甲基的物質(zhì)能轉(zhuǎn)化成甲基汞，并推測產(chǎn)生甲基汞是朱砂的毒性機制。但對此也有不同報道[71-72]，認為在腸道菌群作用下，朱砂可轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄缘亩嗔蚧浜衔锒晃改c道吸收。多硫化汞配合物毒性較小，可能是朱砂生物活性的重要成分。朱砂水飛法自古就有記載，從炮制對朱砂成分影響來看，朱砂水飛后一方面降低可溶性汞含量，另一方面炮制后硫離子水平升高可以對抗汞離子與蛋白質(zhì)、氨基酸等生物分子形成絡(luò)合物，降低汞的毒性[73-74]。烏日娜等[75]認為朱砂采用球磨加水飛法既可提高效率，又可避免朱砂研磨引起HgS中汞的還原，使游離汞含量增高。此外，朱砂多配伍使用，也能夠起到增強藥效和降低毒性的作用。有報道認為[76]復方中的其他成分能夠緩解朱砂的毒性，如朱砂安神丸中的黃連、甘草、當歸和地黃等成分對朱砂引起的內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的代謝紊亂有調(diào)節(jié)作用。朱砂復方中藥物間的相互作用不應被忽視，有待深入研究。

3 朱砂運用的必要性

雖然毒理實驗證明朱砂毒性遠低于汞化合物，但朱砂的毒性在醫(yī)藥界已被廣泛認知。近年來，朱砂安全性評價越來越受到人們的關(guān)注，對朱砂在成方制劑中配伍的必要性也開展了較多的實驗研究，試圖找到朱砂在方藥配伍中的作用及其作用機制，或者去除的合理性，使朱砂在臨床上的使用更科學，更安全。針對朱砂在復方中的藥理毒理作用，學者提出了不同見解。

趙雍等[77]將安宮牛黃丸中朱砂、雄黃去除，其改善腦組織損傷作用與全方無顯著性差異，因此提出將朱砂從安宮牛黃丸中去除。葉祖光等[78]比較研究安宮牛黃丸及其簡化方（去除朱砂、雄黃）的藥效學作用，證實兩者的鎮(zhèn)靜、解熱、抗缺氧、抗驚厥作用無明顯差異，對安宮牛黃丸中朱砂存在的必要性產(chǎn)生懷疑。另有研究表明，朱砂對天王補心散[79]、萬氏牛黃清心丸[80]整體藥效的貢獻可有可無。

方芳等[81]就安宮牛黃丸的治療腦病（腦出血、腦炎）作用開展研究，結(jié)果表明全方效果明顯優(yōu)于簡化方。對繼發(fā)性腦出血損害的保護作用，簡方安宮牛黃丸（去除朱砂、雄黃）的效果不明顯[82]。在腦出血大鼠模型中，全方清除自由基能力優(yōu)于簡方，體現(xiàn)強的抗氧化作用[83]，說明朱砂對于腦血管疾病的治療具有一定的功效。朱砂還可改善皮層單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的功能，對內(nèi)毒素腦損傷有明顯的腦電激活作用，其認為朱砂是安宮牛黃丸對抗內(nèi)毒素腦炎不可缺少的物質(zhì)基礎(chǔ)[84]。Zhang等[85]研究發(fā)現(xiàn)萬勝化風丹不僅能抑制內(nèi)毒素誘導的DA吸收能力降低，還可通過抑制小膠質(zhì)細胞激活，減少炎癥因子的產(chǎn)生，起到保護腦組織的作用，而簡方（去除朱砂、雄黃）對內(nèi)毒素引起的神經(jīng)毒性沒有治療效果，這在一定程度上反映了朱砂在萬勝化風丹中的作用，但是這種腦保護作用是朱砂的單獨作用，還是與雄黃配伍之后的共同作用，目前還不清楚。

金偉軍等[86]從毒性方面探索去除朱砂的合理性，比較一捻金及其去朱砂制劑的毒性差異。結(jié)果顯示一捻金因含有朱砂而導致器官內(nèi)汞的蓄積明顯，同時腎臟出現(xiàn)病理改變，其安全性應引起重視。

綜上，筆者認為目前對朱砂在成方制劑中的應用價值已開展大量研究，但其在復方配伍中的藥理毒理作用的基礎(chǔ)仍不完全清楚，研究者也未達成統(tǒng)一的認識。朱砂在傳統(tǒng)中醫(yī)藥中的使用，是長期以來人們在防治疾病實踐中總結(jié)出來的經(jīng)驗科學，從實驗科學的角度看缺乏準確性。復方中是否去除朱砂需要慎重，有待嚴謹、經(jīng)得起重復的科學依據(jù)決定其取舍。針對朱砂在復方配伍中的作用及其是否可替代可通過檢測更靈敏的藥效學指標來決定，而且可嘗試從多種機制揭示朱砂的作用。同時，進一步結(jié)合藥效和毒理兩方面研究成果綜合評價朱砂是否可替代。

4 總結(jié)與展望

數(shù)千年的入藥歷史已經(jīng)充分肯定朱砂的功效，長期的臨床醫(yī)療實踐積累了大量使用朱砂防病治病的經(jīng)驗。朱砂及其制劑在臨床上主要用于心神不寧、心悸、失眠、癲痛等疾病的治療，但朱砂的毒性在一定程度上限制了其臨床使用，其毒副反應與劑量有關(guān)，作用機制復雜且研究較少，臨床特點和毒理學特點已基本明確。現(xiàn)代研究已經(jīng)證實不同價態(tài)，不同化學形式的汞化合物毒性相差較大，朱砂毒性不能與其他汞化合物毒性相提并論。朱砂毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)為重金屬元素汞，然而朱砂中的汞可能具有兩重性：一方面表現(xiàn)為有效性，是藥物中可能的有效成分；另一方面表現(xiàn)為毒性，過量對人體造成危害，是藥物中的毒性成分。因此，正確評價朱砂的療效與毒性的關(guān)系是目前亟待解決的問題。

為了系統(tǒng)和深入的研究朱砂療效與毒性的關(guān)系，筆者認為需要從以下幾個方面展開：①加強朱砂在體內(nèi)的代謝過程、療效與毒性變化的研究，明確其毒理機制及在體內(nèi)代謝模式，探索“劑量-時間-藥效-毒性”的關(guān)系，為朱砂的安全使用提供參考；②朱砂的主要成分為硫化汞，在高溫條件下易析出游離汞，目前，對朱砂采用水飛法炮制，開展朱砂減毒方法研究，改進傳統(tǒng)炮制工藝，去除其他有害元素，提高藥物有效性和安全性；③進一步開展朱砂的藥用價值評定，結(jié)合現(xiàn)代藥理毒理實驗及臨床使用情況闡明朱砂在復方制劑中的作用，以完成含朱砂復方制劑的藥用價值再評價及篩選工作；④正確評價朱砂療效和毒性的關(guān)系，可將含朱砂的制劑看成一個整體，建立更具科學性和實用性的安全性評價標準與方法，應用現(xiàn)代科學技術(shù)對其藥理基礎(chǔ)和毒性風險加以闡明，并在此基礎(chǔ)上再進行深入剖析；⑤通過配伍和辨證論治科學使用朱砂，規(guī)范朱砂使用劑量、方法，避免朱砂濫用。同時及時總結(jié)藥品不良反應事件，指導臨床合理用藥。

[參考文獻]

[1] 鄢英慧，陳肖虹，潘坤官. 含朱砂制劑的應用概況及安全性[J]. 工企醫(yī)刊，2014，27（5）：1060.

[2] 孔莉. 中藥朱砂合理應用的探討與改進[J]. 中醫(yī)藥學報，2013，41（4）： 144.

[3] Chuu J J，Liu S H，Lin-Shiau S Y. Differential neurotoxic effects of methylmercury and mercuric sulfide in rats[J]. Toxicol Lett，2007，169（2）： 109.

[4] Ernst E，Coon J T. Heavy metals in traditional Chinese medicines： a systematic review[J]. Clin Pharmacol Ther，2001，70（6）： 497.

[5] 周沫，程偉. 朱砂的不良反應概況[J].山東中醫(yī)雜志，2011，30（8）： 597.

[6] 梁愛華，徐嚴菊，商敏鳳. 朱砂的不良反應分析[J].中國中藥雜志，2005，30（23）： 1809.

[7] 李照福，任衛(wèi)東. 合理使用含朱砂成分的中成藥[J]. 北京中醫(yī)藥，2011，30（5）： 388.

[8] 周沫，程偉. 由朱砂不能進入歐盟國家引發(fā)的一點思考[J]. 河南中醫(yī)，2011，31（5）： 476.

[9] Saper R B，Phillips R S，Sehgal A，et al. Lead，mercury，and arsenic in US-and Indian-manufactured ayurvedic medicines sold via the internet[J]. Jama，2008，300（8）： 915.

[10] 森立之輯. 神農(nóng)本草經(jīng)[M]. 北京：北京科學技術(shù)出版社，2016： 1.

[11] 尚志鈞輯校. 名醫(yī)別錄[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1986： 2.

[12] 常敏毅輯. 日華子本草輯注[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2016： 3.

[13] 陳嘉謨. 本草蒙筌[M]. 太原：山西科學技術(shù)出版社，2015： 280.

[14] 李時珍. 本草綱目. 第1冊[M]. 校點本. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1979： 517.

[15] 李中梓. 雷公炮制藥性解[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2013： 6.

[16] 繆希雍. 本草經(jīng)疏[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[17] 汪昂. 本草備要[M]. 太原：山西科學技術(shù)出版社，2015： 176.

[18] 張璐. 本經(jīng)逢源[M]. 太原：山西科學技術(shù)出版社，2015： 11.

[19] 吳儀洛. 本草從新[M]. 太原：山西科學技術(shù)出版社，2014： 180.

[20] Zhao L，Peng F，Guan B，et al. Whether metal element-containing herbal formula Angong Niuhuang pill is safe for acute brain disorders？[J]. Biol Trace Elem Res，2015，166（1）： 41.

[21] 姜秋巖，王婉寧，蘇森森，等. 汞中毒相關(guān)腎損害3例分析[J]. 中國實驗診斷學，2016，20（1）： 145.

[22] 黃瓊，覃吉高，冉秀芬. 皮疹腐蝕性消化道炎癥朱砂中毒死亡3例臨床分析[J]. 中國醫(yī)藥指南，2012，10（25）： 297.

[23] 陳黎紅. 接觸朱砂引起尿汞增高17例分析[J]. 工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2008，34（3）： 155.

[24] 孫愛榮，黃玉強. 新生兒急性朱砂中毒10例[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，19（11）： 681.

[25] 梁文喻，周銘. 服用中藥致急性砷，鉛中毒1例報告[J]. 中國職業(yè)醫(yī)學，2011，38（4）： 324.

[26] 崔東玲. 急性朱砂中毒10例臨床分析及護理體會[J]. 濟寧醫(yī)學院學報，2010，33（5）： 348.

[27] 杜仲平. 臨床慎用朱砂[J]. 甘肅中醫(yī)，2004，17（10）： 34.

[28] 李文波. 服用朱砂中毒1例報道[J]. 甘肅中醫(yī)，2001，14（2）： 35.

[29] Ho B S J，Lin J L，Huang C C，et al. Mercury vapor inhalation from Chinese Red （cinnabar） casereport[J]. J Toxicol Clin Toxicol，2003，41（1）： 75.

[30] Huang C F，Liu S H，Lin-Shiau S Y. Neurotoxicological effects of cinnabar （a Chinese mineral medicine，HgS） in mice[J]. Toxicol Appl Pharmacol，2007，224（2）： 192.

[31] 梁愛華，王金華，薛寶云，等. 朱砂對大鼠的肝腎毒性研究[J].中國中藥雜志，2009，34（3）：312.

[32] 米金霞，吳文斌，谷穎敏，等. 朱砂對孕大鼠母體及胚胎-胎仔發(fā)育的毒性作用[J].上海中醫(yī)藥大學學報，2011，25（5）： 79.

[33] Son H Y，Lee S，Park S B，et al. Toxic effects of mercuric sulfide on immune organs in mice[J]. Immunopharmacol Immunotoxicol，2010，32（2）： 277.

[34] Yen C C，Huang C F，Lee W J，et al. Studies on mercuric sulfide，a component of cinnabar，a Chinese herbal medicine，on celluar functions in mouse lung and fibroblasts[J]. Toxicol Environ Chem，2008，90（1）： 181.

[35] 張超超，吳文斌，湯家銘，等. 微核試驗和彗星試驗檢測朱砂的遺傳毒性[J]. 中國實驗方劑學雜志，2011，17（17）： 228.

[36] Niswender C M，Conn P J. Metabotropic glutamate receptors： physiology，pharmacology，and disease[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2010，50（2）： 295.

[37] Francis P T. Altered glutamate neurotransmission and behaviour in dementia： evidence from studies of memantine[J]. Curr Mol Pharm，2009，2（1）： 77.

[38] Moult P R. Neuronal glutamate and GABAA receptor function in health and disease[J]. Biochem Sco Trans，2009，37（6）： 1317.

[39] Oja S S，Saransaari P. Pharmacology of taurine[J]. Pro West Pharmacol Soc，2007，50（1）： 8.

[40] 丁敬華，吳輝，張穎花，等. 大鼠服用朱砂后腦內(nèi)氨基酸類遞質(zhì)含量的變化[J]. 化學研究，2010，21（5）： 82.

[41] 康峰，張俊青，吳琴，等.朱砂及其復方與甲基汞、氯化汞的體外細胞毒性對比研究[J].貴陽中醫(yī)學院學報，2010，32（2）： 19.

[42] Mecha M，Carrillo-Salinas F J，F(xiàn)eliú A，et al. Microglia activation states and cannabinoid system： therapeutic implications[J]. Pharmacol Ther，2016，166： 40.

[43] Wei L，Xue R，Zhang P，et al.1H NMR-based metabolomics and neurotoxicity study of cerebrum and cerebellum in rats treated with cinnabar，a traditional Chinese medicine[J]. Omics，2015，19（8）： 490.

[44] Wang H，Su G，Chen G，et al.1H NMR-based metabonomics of the protective effect of Curcuma longa and curcumin on cinnabar-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity in rats[J]. J Funct Foods，2015，17： 459.

[45] Wei L，Liao P Q，Wu H F，et al. Toxicological effects of cinnabar in rats by NMR-based metabolic profiling of urine and serum[J].Toxicol Appl Pharmacol，2008，227（3）： 417.

[46] 何海洋，吳琴，劉杰，等. 朱砂及其復方對小鼠肝臟細胞色素P450酶基因表達的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2011，22（6）： 1373.

[47] Wang Y，Wang D，Wu J，et al. Cinnabar induces renal inflammation and fibrogenesis in rats[J]. Biomed Res Int，2015，2015.

[48] Wang Y，Wang D，Wu J，et al. Cinnabar-induced subchronic renal injury is associated with increased apoptosis in rats[J]. Biomed Res Int，2015，doi：10.1155/2015/278931.

[49] 谷穎敏，李詠梅，姜昕，等. 朱砂灌胃給藥對大鼠生育力與早期胚胎發(fā)育毒性的研究[J].中國實驗方劑學雜志，2011，17（9）： 226.

[50] 顧祖曦，劉炯，谷穎敏，等. 朱砂對雄性大鼠精子質(zhì)量影響的研究[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2012，46（9）：88.

[51] 梁愛華，李春英，劉婷，等. 朱砂的胚胎毒性研究[J]. 中國中藥雜志，2009，34（21）： 2794.

[52] Wu Q，Li W K，Zhou Z P，et al. The Tibetan medicine Zuotai differs from HgCl₂ and MeHg in producing liver injury in mice[J]. Regul Toxicol Pharmacol，2016，78： 1.

[53] Huang R J，Zhuang Z X，Wang Y R，et al. An analytical study of bioaccumulation and the binding forms of mercury in rat body using thermolysis coupled with atomic absorption spectrometry[J]. Anal Chim Acta，2005，538（1）： 313.

[54] Liu J，Shi J Z，Yu L M，et al. Mercury in traditional medicines： is cinnabar toxicologically similar to common mercurials？[J]. Exp Biol Med，2008，233（7）： 810.

[55] 康峰，吳琨，何海洋，等. 朱砂，朱砂安神丸與甲基汞，氯化汞的毒性對比研究[J]. 中國中藥雜志，2010，35（4）： 499.

[56] Lu Y F，Yan J W，Wu Q，et al. Realgar-and cinnabar-containing An-Gong-Niu-Huang Wan （AGNH） is much less acutely toxic than sodium arsenite and mercuric chloride[J]. Chem Biol Interact，2011，189（1）： 134.

[57] Lu Y F，Wu Q，Liang S X，et al. Evaluation of hepatotoxicity potential of cinnabar-containing An-Gong-Niu-Huang Wan，a patent traditional Chinese medicine[J]. Regul Toxicol Pharmacol，2011，60（2）： 206.

[58] Lu Y F，Wu Q，Yan J W，et al. Realgar，cinnabar and An-Gong-Niu-Huang Wan are much less chronically nephrotoxic than common arsenicals and mercurials[J]. Exp Biol Med，2011，236（2）： 233.

[59] Shi J Z，Kang F，Wu Q，et al. Nephrotoxicity of mercuric chloride，methylmercury and cinnabar-containing Zhu-Sha-An-Shen-Wan in rats[J]. Toxicol Lett，2011，200（3）： 194.

[60] 付中祥，楊虹，陳秀芬，等. 朱砂，朱砂安神丸及氯化汞在小鼠體內(nèi)吸收、分布對比[J]. 中國實驗方劑學雜志，2013，19（1）： 162.

[61] Xu S F，Wu Q，Zhang B B，et al. Comparison of mercury sulfides with mercury chloride and methylmercury on hepatic P450，phase-2 and transporter gene expression in mice[J]. J Trace Elem Med Biol，2016，37： 37.

[62] Wang Q，Yang X，Zhang B，et al. The anxiolytic effect of cinnabar involves changes of serotonin levels[J]. Eur J Pharmacol，2007，565（1）： 132.

[63] Wang Q，Yang X，Zhang B，et al. Cinnabar is different from mercuric chloride in mercury absorption and influence on the brain serotonin level[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2013，112（6）： 412.

[64] Liu L，Zhang Y，Yun Z，et al. Estimation of bioaccessibility and potential human health risk of mercury in Chinese patent medicines[J]. J Environ Sci，2016，39： 37.

[65] 霍韜光，王海宇，林欣然，等. 朱砂中汞的生物可接受性及其吸收與排泄[J]. 化學研究，2012，23（4）： 52.

[66] Wu Q，Lu Y F，Shi J Z，et al. Chemical form of metals in traditional medicines underlines potential toxicity in cell cultures[J]. J Ethnopharmacol，2011，134（3）： 839.

[67] 鄭植元，李岑，張明，等. 含HgS傳統(tǒng)藥物朱砂和佐太中汞的胃腸道溶出及吸收蓄積研究[J]. 中國中藥雜志，2015，40（12）： 2455.

[68] Tinggi U，Sadler R，Ng J，et al. Bioavailability study of arsenic and mercury in traditional Chinese medicines （TCM） using an animal model after a single dose exposure[J]. Regul Toxicol Pharmacol，2016，76： 51.

[69] Schaefer J K，Morel F M M. High methylation rates of mercury bound to cysteine by Geobacter sulfurreducens[J]. Nat Geosci，2009，2（2）： 123.

[70] Sparling R. Biogeochemistry： mercury methylation made easy[J]. Nat Geosci，2009，2（2）： 92.

[71] Zhou X R，Wang L M，Sun X M，et al. Cinnabar is not converted into methylmercury by human intestinal bacteria[J]. J Ethnopharmacol，2011，135（1）： 110.

[72] Zhou X R，Zeng K W，Yang X D，et al. In vitro studies on dissolved substance of cinnabar： chemical species and biological properties[J]. J Ethnopharmacol，2010，131（1）： 196.

[73] 郭婧潭，張穎花，霍韜光，等. 水飛法炮制對朱砂中可溶性硫和汞的影響[J]. 中華中醫(yī)藥學刊，2015，33（5）： 1113.

[74] 張?zhí)K陽，韓泳平. 朱砂水飛過程中可溶性汞鹽的溶出動力學研究[J]. 中成藥，2012，34（5）： 905.

[75] 烏日娜. 不同炮制方法對中藥朱砂作用的研究進展[J]. 中國民族醫(yī)藥雜志，2008，13（5）： 66.

[76] Wang H F，Bai J，Chen G，et al. A metabolic profiling analysis of the acute hepatotoxicity and nephrotoxicity of Zhusha Anshen Wan compared with cinnabar in rats using 1H NMR spectroscopy[J]. J Ethnopharmacol，2013，146（2）： 572.

[77] 趙雍，曹春雨，王秀榮，等.含與不含朱砂和雄黃的安宮牛黃丸對大鼠局灶性腦缺血的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22（9）： 684.

[78] 葉祖光，王金華，梁愛華，等.安宮牛黃丸及其簡化方的藥效學比較研究[J].中國中藥雜志，2003，28（7）： 636.

[79] 李偉榮，陳瑞玉，許慶文，等. 含與不含朱砂的天王補心散對小鼠安神作用的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2011，27（3）： 52.

[80] 陳斌，李飛艷，李福元，等. 含與不含朱砂的萬氏牛黃清心丸對高熱驚厥大鼠模型的影響[J]. 中草藥，2011，42（12）：2502.

[81] 方芳，孫建寧，楊莉，等.安宮牛黃丸全方及簡方對大鼠腦出血損傷的影響[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2007，30（9）：611.

[82] 付憲文，趙繼宗，王碩.安宮牛黃丸對大鼠自發(fā)性腦出血模型血腫周圍腦組織氨基酸表達及超微結(jié)構(gòu)的影響研究[J].河北醫(yī)學，2007，13（2）： 224.

[83] 馮淑怡，孫建寧.安宮牛黃丸原方及簡方對腦出血大鼠損傷保護作用的研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2007，7（4）： 571.

[84] 朱坤杰，孫建寧，馬長華，等.安宮牛黃丸及重金屬組分對內(nèi)毒素腦損傷大鼠大腦皮層單胺類遞質(zhì)的影響[J]. 中國中藥雜志，2007，32（10）： 949.

[85] Zhang F，Lu Y，Wu Q，et al. Role of cinnabar and realgar of WSHFD in protecting against LPS-induced neurotoxicity[J]. J Ethnopharmacol，2012，139（3）： 822.

[86] 金偉軍，張志東，歐健薇. 一捻金及其去朱砂制劑的初步毒性試驗研究[J]. 今日藥學，2010，20（5）：10.

[責任編輯 馬超一]