靶向Toll樣受體的免疫調節(jié)劑研究進展

*郭屹帆

(陜西省西安市西安中學 陜西 710000)

靶向Toll樣受體的免疫調節(jié)劑研究進展

*郭屹帆

(陜西省西安市西安中學 陜西 710000)

Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)是人體免疫系統(tǒng)的一種重要受體,連接著特異性免疫與非特異性免疫.它可以通過識別特定的分子,啟動天然免疫應答,在免疫反應中發(fā)揮著重要的作用.目前已知的TLR共10種,本文對基于Toll樣受體開發(fā)的多種免疫調節(jié)劑進行了綜述,以期為以后的研究提供參考.

先天性免疫;Toll樣受體;免疫調節(jié)劑

1.Toll樣受體簡介

人體免疫系統(tǒng)工作分為非特異性免疫和特異性免疫.參與非特異性免疫的化學物質中,有一類重要的蛋白質分子叫Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR).它不僅參與非特異性免疫,發(fā)揮免疫功能,還是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁.Toll樣受體廣泛分布于各種不同的組織細胞中.人體共有9種TLR,分別以TLR1、TLR2……TLR9來命名.TLR是跨膜蛋白,胞外區(qū)能識別細菌等病原體,當病原體突破皮膚、粘膜等屏障時,TLR可以識別這類病原體并激活機體產生免疫細胞應答,發(fā)揮免疫功能.

2.TLR1/2免疫調節(jié)劑

TLR1/2位于細胞膜上,人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TLR2激動劑包括脂肽、肽葡聚糖,細菌脂多糖、多糖和來自革蘭陽性菌的糖基磷脂酰基肌醇等.其發(fā)揮免疫作用的過程主要包括幾個方面:先在中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等中高度表達,識別革蘭陽性菌細胞壁中的肽聚糖和脂磷壁酸等成分,隨后TLR1、TLR2形成異源二聚體復合物,經(jīng)過一系列信號通路,達到免疫功能的激活這些激動劑通過增加TLR1/2的活性,提高TLR1/2的敏感度來提高免疫效果.研究表明,TLR1/2的過表達可能會促進人類免疫缺陷病毒(HIV-1)的傳播.

3.TLR3免疫調節(jié)劑

TLR3位于細胞內.其發(fā)揮免疫作用的過程主要包括幾個方面:首先在樹突狀細胞、分泌薄壁細胞、自然殺傷細胞、單核巨噬細胞和肥大細胞中表達,其中mRNA在胎盤和人體胰腺器官表達最高.接著刺激Ⅰ型干擾素及促炎性因子的分泌來引發(fā)抗病毒的免疫反應.TLR3可特異性地識別雙鏈RNA(dsRNA)和多聚肌苷酸-多聚胞苷酸(poly(I:C).截止目前研究成果,人類所發(fā)現(xiàn)的TLR3的激動劑主要包括雙鏈核糖核苷酸(dsRNA)及其合成衍生物.dsRNA是一種激活天然免疫的強效活化劑.目前臨床上使用的以TLR3為靶點的激動劑多為人工合成的病毒dsRNA類似物或其修飾后的改良藥物.

4.TLR4免疫調節(jié)劑

TLR4在細胞分布較為廣泛,主要位于細胞膜上和細胞內部,通過細胞膜上的受體蛋白,識別革蘭陰性菌上的脂多糖,從而在機體對抗細菌入侵的免疫反應中發(fā)揮作用.TLR4的過度激活,可能會導致敗血癥.這是一種由感染引起的全身炎癥反應綜合征,如不加以治療,甚至會引發(fā)全身器官衰竭.由此可見TLR4在人體免疫功能中占據(jù)重要地位.LPS激活TLR4的大致途徑為LPS在細胞外部與TLR4結合,TLR4聚合將信號傳道至細胞內與髓樣分化因子(MyD88)結合,起到激活效果.人類研究發(fā)現(xiàn),許多天然產物對TLR4可以起到抑制的效果,如小葉黑柴湖中提取而得的柴胡多糖、從藥黑三菱中提取而來的三菱內脂B、姜黃中提取的姜黃色素和中藥提取物燈盞花素等.

5.TLR5免疫調節(jié)劑

TLR5通常位于細胞膜上,它在免疫及非免疫細胞中均有表達.TLR5能夠特異性地識別細菌鞭毛的重要組分鞭毛蛋白.因此可以發(fā)現(xiàn)TLR5在非特異性免疫中扮演著抗菌的重要角色.到目前為止,在人類發(fā)現(xiàn)的幾種TLR5激動劑中,鞭毛蛋白是最常見的一種.它是構成細菌鞭毛纖維的粒狀蛋白,種類繁多,具有許多藥理活性.對于TLR5激動劑,可以通過增強TLR5的活性,起到誘導抗體產生的作用.甚至在器官移植方面也有許多潛在的應用價值.因此,開發(fā)TLR5的新型高效的免疫促進劑還有著深遠的研究前景.

6.TLR7/8免疫調節(jié)劑

TLR7/8位于細胞內,其發(fā)揮免疫作用的過程主要包括幾個方面:首先TLR7/8在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞或腫瘤細胞中表達,(需要指出的是,TLR7是表達于抗原提呈細胞的重要分子,在B細胞上也能檢測到;但大部分TLR8表達在髓系細胞上,如單核細胞、巨噬細胞和髓系.)隨后TLR7/8識別病毒體中的單鏈核糖核苷酸(ssRNA),激活人體免疫系統(tǒng),促使細胞產生各種類型的干擾素,以抵御病毒感染,從而使機體實現(xiàn)免疫功能.迄今為止,已被確認為TLR7或TLR8配體的物質包括,合成化合物和天然核苷結構,前者在其被確定為TLR7/8配體之前已用作免疫激活劑,并有產品上市.富含鳥苷和尿苷的ssRNA被認為是TLR7和TLR8的天然配體.TLR7和LTR8在抗病毒感染應答中可通過識別病毒的ssRNA發(fā)揮重要作用.對于TLR7和TLR8來說,最經(jīng)典的小分子調節(jié)劑是咪唑喹啉類化合物.其中米奎莫特是一種發(fā)現(xiàn)較早的小分子調節(jié)劑,在一定濃度下,可以很好地激活TLR7,通過TLR7促進樹突狀細胞分泌Ⅰ型干擾素以抵御病毒感染.此外,基因細胞轉染的研究表明,一些小分子調節(jié)劑,如咪喹莫特等,既是TLR7激動劑,同時又是TLR8的激動劑.

7.TLR9免疫調節(jié)劑

TLR9位于細胞內部,通常分布在富含免疫細胞的組織,如脾、淋巴結、骨髓等.TLR9發(fā)揮免疫作用的過程主要包括幾個方面:首先識別細菌中的DNA上非甲基化的CpG雙核核苷酸(CpG是胞嘧啶C-磷酸p-鳥嘌呤G的縮寫),進而激活免疫細胞啟動炎性反應.目前人類所發(fā)現(xiàn)的TLR9激動劑中,富含鳥嘌呤-胞嘧啶堿基對序列的寡脫氧核苷酸是最TLR9常見的一類激動劑.現(xiàn)已證實,其在許多抗病毒及抗腫瘤的疫苗中具有作為疫苗佐劑的光明前景.而抑制劑的種類相對于激活劑較多,如抗瘧藥氯喹、氰基氯喹等,它們通過與TLR9的配體結合來抑制TLR9信號,從而達到良好的抑制效果.

8.總結與展望

TLR在人體的免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色,對多種自身免疫病有治療的效果,甚至對腫瘤等難以治愈的疾病都有很強的免疫及治療效果.自身有著巨大的研究價值和發(fā)展光景,并對未來人類醫(yī)學界將有著深遠意義,對于一些TLR的激活劑、抑制劑的發(fā)現(xiàn)及副作用的降低,成了一大首要研究難題.如果對此加以深入研究,將引領人類未來醫(yī)藥學邁出巨大的一步.

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郭屹帆,男,陜西省西安市西安中學,研究方向:藥物化學.

Research Progress of lmmune Modulators Targeting Toll - Like Receptors

Guo Yifan
(Xi' an High School, Xi' an City, Shanxi Province, Shanxi,710000)

Toll - like receptor ( TLR ) is an important receptor for human immune system, which connects specific immune and nonspecific immunity. It can initiate natural immune response by identifying specific molecules and plays an important role in the immune response. At present,there are 10 known toll - like receptors. In this paper, several immune modulators based on the development of toll - like receptors are reviewed, in order to provide reference for future research.

congenital immunity;toll-like receptor;immuno-modulator

R

A