張亞如
(山西醫(yī)科大學(xué),山西 太原 030000)
促進(jìn)急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)形成的細(xì)胞因子
張亞如
(山西醫(yī)科大學(xué),山西 太原 030000)
早期側(cè)枝循環(huán)的形成對(duì)急性心肌梗死患者意義重大,現(xiàn)階段對(duì)促血管新生因子的研究也已成為心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文主要就目前發(fā)現(xiàn)的能夠促進(jìn)急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)形成的相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行概述。
急性心肌梗死;側(cè)枝循環(huán);血管新生;細(xì)胞因子
急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)因冠狀動(dòng)脈急性閉塞引起,以突發(fā)、高病死率為特點(diǎn),尤其對(duì)于ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者而言,心肌梗死面積是決定遠(yuǎn)期預(yù)后的最重要因素,如果能在心肌梗死早期有效增加缺血區(qū)的血液灌注,將會(huì)對(duì)AMI患者的預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。研究發(fā)現(xiàn),正常人群的心肌中存在一些潛在的微小交通血管,當(dāng)心肌缺血時(shí)這些血管開放變粗,形成有血流功能的側(cè)枝循環(huán)[1]。側(cè)枝循環(huán)形成的時(shí)間目前存在爭(zhēng)議,由Rentrop[2]和Schwartz[3]的研究我們推測(cè),AMI者的側(cè)枝存在早期開放和慢性形成的不同機(jī)制,且存在個(gè)體差異。而對(duì)于AMI患者而言,僅有在早期尤其是12h內(nèi)出現(xiàn)的側(cè)枝循環(huán)才會(huì)對(duì)心肌起到可能的保護(hù)作用。上世紀(jì)90年代初,研究發(fā)現(xiàn)一些生長(zhǎng)因子具有加速側(cè)技循環(huán)建立的作用,人為增加心肌局部生長(zhǎng)因子的濃度有望成為一種治療心肌梗死的有效方法。
2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF作為血管生成因子大家族的一員,因其具有促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的活性而命名。VEGF家族共有7個(gè)成員,VEGF-A到-F及胎盤生長(zhǎng)因子,他們形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控血管系統(tǒng)的修復(fù)及重構(gòu)。VEGF的轉(zhuǎn)錄受到多種外部因子的調(diào)節(jié),包括各種生長(zhǎng)因子、促炎細(xì)胞因子、激素和細(xì)胞應(yīng)激等,缺氧是目前最明確的促進(jìn)其合成釋放的因子。VEGF的主要生物學(xué)功能為:(1)促有絲分裂活性,選擇性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移、分化及存活,抑制其老化和凋亡,進(jìn)而促進(jìn)血管新生;(2)增加血管滲透性,部分外滲的蛋白形成纖維蛋白原,支持內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),為新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立提供營(yíng)養(yǎng)。研究表明,VEGF蛋白及受體是血管化的關(guān)鍵分子[4],VEGF已成為一種公認(rèn)的促進(jìn)血管新生的細(xì)胞因子。
2.2 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF) 成纖維生長(zhǎng)因子是動(dòng)脈形成作用中研究最明確的一種生長(zhǎng)因子,對(duì)血管的滲透性很小,但可以顯著促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移,其活性受其受體的表達(dá)及組織分布的調(diào)控,其中bFGF是參與血管新生的重要生物活性物質(zhì)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射外源性bFGF,可以減小梗死面積,促進(jìn)梗死區(qū)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的新生。Tapon等[5]認(rèn)為,bFGF的促平滑肌細(xì)胞增殖作用可能會(huì)促使血管再狹窄,但國(guó)內(nèi)外多數(shù)報(bào)道認(rèn)為bFGF無(wú)此作用[6],當(dāng)然這與所用bFGF的劑量有關(guān)。李易、張小勇等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,心肌內(nèi)注射bFGF基因能促進(jìn)缺血心肌內(nèi)血管新生并引起血管重塑,但無(wú)引起血管進(jìn)一步狹窄的證據(jù),這有可能成為一種新的冠心病治療方法[16]。
2.3 Apelin Apelin是1998年Tatemoto等從牛胃分泌物中提取出來(lái)的一種小分子多肽,是血管緊張素I型受體相關(guān)蛋白APJ的內(nèi)源性配體。研究表明,Apelin-APJ具有擴(kuò)張血管和正性肌力[7]作用,在高血壓、心衰、心肌缺血等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著一定作用。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)Apelin信號(hào)對(duì)血管的形成有重要作用。有證據(jù)表明[17],在早期生長(zhǎng)階段Apelin是一個(gè)強(qiáng)大的血管生長(zhǎng)和內(nèi)皮細(xì)胞增值的刺激因子,在新的血管形成期間APJ表達(dá)上調(diào),在血管穩(wěn)定后表達(dá)下降。王孝東[17]通過(guò)大鼠心肌缺血模型亦發(fā)現(xiàn),Apelin能明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值、遷移和血管腔形成,外源性給予Apelin能明顯減小心肌梗死面積,增加微血管密度,改善心臟功能。這就意味著Apelin也許在治療缺血性血管疾病方面有潛在作用。
2.4 Cathepsin L Cathepsin L屬于組織蛋白酶家族中的半胱氨酸蛋白酶一族,廣泛分布于各種組織細(xì)胞的溶酶體中,具有強(qiáng)大的降解細(xì)胞外基質(zhì)的功能,而新生血管的生長(zhǎng)和側(cè)枝循環(huán)的建立都起始于細(xì)胞外基質(zhì)的降解。Cathepsin L對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的增殖沒有明顯作用,但在細(xì)胞的遷移/侵潤(rùn)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用,能夠明顯的促進(jìn)和加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的血管新生能力[8],抑制Cathepsin L的表達(dá)則無(wú)法形成血管樣結(jié)構(gòu)[9]??梢姡珻athepsin L在促血管新生上起著重要的作用。Liu等人發(fā)現(xiàn)血清Cathepsin L與心肌梗死相關(guān),也許可以作為心肌梗死和重修飾的一個(gè)指標(biāo)[10]。目前,Cathepsin L在細(xì)胞遷移中發(fā)揮作用的機(jī)制尚不明確,也許與激活細(xì)胞凋亡的主要蛋白酶Caspase有關(guān),具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。
2.5 TLR2(toll-like receptor-2) TLR2是跨細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)識(shí)別受體家族中的重要成員,在機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要的角色[11]。在體外實(shí)驗(yàn)中,許逸飛等人[18]通過(guò)人工合成的TLR2特異性激動(dòng)劑Pam3CSK4作用于HUVECs,證明了TLR2信號(hào)通路激活后促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力,并能增強(qiáng)HUVECs對(duì)淋巴細(xì)胞的通透性。Mersma[12]和Ha[13]的研究證實(shí)TLR2信號(hào)通路在急性缺血損傷后的血管生成和功能恢復(fù)上發(fā)揮著重要作用。Grote等報(bào)道了TLR2的配體可以通過(guò)TLR2/6依賴途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,從而誘導(dǎo)血管新生的發(fā)生[14]。而在組織缺血損傷的基因治療中,TLR的表達(dá)可以影響基因表達(dá)的轉(zhuǎn)染效率和表達(dá)水平,故通過(guò)TLR配體來(lái)調(diào)節(jié)TLR信號(hào)通路以促進(jìn)血管新生將成為缺血損傷后血管再生治療的重要應(yīng)用。
2.6 C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(C1q tumor necrosis factor related protein-3,CTRP3) CTRPs家族是一種高度保守的脂聯(lián)素同源異構(gòu)物家族,其中CTRP3是最新發(fā)現(xiàn)的重要一員,在多種組織細(xì)胞中均有表達(dá),而在人類骨肉瘤細(xì)胞中CTRP3的mRNA水平是上調(diào)的。孫陽(yáng)研究發(fā)現(xiàn)[19],CTRP3可以在體外促進(jìn)HUVECs的增殖及遷移,但并不顯著促進(jìn)形成新生血管,而在體內(nèi)可顯著激活缺血心肌 Akt信號(hào)分子,增加 HIF1-α及 VEGF的表達(dá)。我們知道,內(nèi)皮細(xì)胞為心機(jī)細(xì)胞供血供氧,保護(hù)心肌細(xì)胞的排列及存活,心肌細(xì)胞也可反過(guò)來(lái)影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能,CTRP3正是通過(guò)增加二者之間的對(duì)話來(lái)促進(jìn)血管化的。CTRP3也許可以成為新的心梗治療靶分子,促進(jìn)生成穩(wěn)定的有功能的血管,改善心肌功能,延緩心衰的發(fā)生。
2.7 生長(zhǎng)分化因子15(growth differentiation factor-15,GDF-15) GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的成員之一,一般情況下僅在胎盤、前列腺當(dāng)中表達(dá)稍高,當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)損傷、缺氧、或在某些細(xì)胞因子的刺激下,在其他組織器官也會(huì)表達(dá)出來(lái)。比如心臟在活性氧、促炎癥因子、模擬缺血及機(jī)械牽拉等刺激下,GDF-15表達(dá)顯著增加,并能夠拮抗不同的凋亡刺激,保護(hù)心肌缺血-再灌注損傷,防止梗死后心肌重構(gòu),對(duì)心肌有潛在的保護(hù)性能。目前已有臨床試驗(yàn)表明GDF-15濃度與冠脈側(cè)枝形成呈正相關(guān)[15],實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GDF-15基因敲除小鼠在心肌缺血/再灌注后的梗死面積更大,心肌細(xì)胞的凋亡更多,側(cè)枝血管的數(shù)量更少。上述實(shí)驗(yàn)提示GDF-15對(duì)冠脈側(cè)枝形成起促進(jìn)作用,這種促進(jìn)血管新生作用使其在冠心病領(lǐng)域的應(yīng)用有相當(dāng)廣闊的前景。
血管新生是涉及多個(gè)因素相互作用的過(guò)程,單因素的臨床應(yīng)用必然有其局限性,例如出現(xiàn)高血壓、水腫等各種副作用,并有引起視網(wǎng)膜病變和誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)用過(guò)程中的耐藥性也是亟待解決的問(wèn)題。因此,在啟動(dòng)血管化治療方案臨床試驗(yàn)前,需要更加透徹地理解血管化的生物學(xué)過(guò)程,對(duì)生長(zhǎng)因子的副作用進(jìn)行仔細(xì)篩查,選擇有效的給藥途徑,合適的生物制劑和試驗(yàn)終止點(diǎn)。本文的總結(jié)可能存在遺漏,而且還會(huì)有新的促血管新生因子不斷出現(xiàn)。目前治療性調(diào)節(jié)血管化方案尚不成熟,但應(yīng)用前景廣闊,未來(lái)對(duì)于新生血管的治療也將會(huì)是細(xì)胞因子、基因、干細(xì)胞等多方面的協(xié)同治療過(guò)程。
[1] Traupe T,Gloekler S,de Marchi SF,et al.Assessment of the human coronary collateral circulation[J]. Circulation,2010,122(12):1210-1220.
[2] Rentrop KP,Feit F,Sherman W,et al.Serial angiographic assessment of coronary artery obstruction and collateral flow in acute myocardial infarction.Report from the second Mount Sinai-New York University ReperfUsion Trial[J].Circulation,1989,80(5):1166-1175.
[3] Schwartz H,Leiboff R H,Bren GB,et al.Temporal evolutionofthehumancoronarycollateralcirculation after myocardial infarction[J].Journal of the American College of Cardiology,1984,4(6):1088-1093.
[4]Ferrara N.Vascular endothelial growth factor:basic scienceandclinicalprogress[J].Endocrinereviews 2004,25(4):581-611.
[5] Tapon-Bretaudiere J,DrouetB,MatouS,et al. Modulation of vascular human endothelial and rat smoothmuscle cell growth by a fucosylated chondroitin sulfate from echinoderm[J].Thromb-Haemost,2000,84(2):332-337.
[6] Lazarous DF,Shou M,Scheinowitz M,et al.Comparative effects ofbasic fibroblast growthfactor andvascular endothelial growth factor on coronary collateral developmentandthearterialresponsetoinjury[J]. Circulation,1996,94(5):1074-1082.
[7] Szokodi I,Tavi P,Foldes G,et al.Apelin,the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ,regulates cardiaccontractility[J].Circ Res,2002,91:434-440.
[8] RothW,DeussingJ,BotchkarevVA,etal.CathepsinL deficiency as molecular defect of furless:hyperproliferation of keratinocytes and pertubation of hair follicle cycling[J].FASEBJ,2000,14(13):2075-2086.
[9]Urbich C.Cathepsin L is required for endothe1ia1 pro genitor ce11-induced neovascu1arization[J].Nat Med, 2005,11:206-213.
[10] Liu Y,Li X,Peng D,et al.Usefulness of serum cathepsin L as an independent biomarker in patients with coronary heart disease[J].Am J Cardiol,2009,:103(4):476-481.
[11] Beutler B,Hoebe K,Du X,et al.How we detect microbes and respond to them:The toll-like receptors and their transducers[J].J Leukoc Biol,2003,74:479-485.
[12] Mersmann J,Berkels R,Zacharowski P,et al.Preconditioning by toll-like receptor 2 agonist Pam3CSK4 reduces CXCLl-dependent leukocyte recruitment in murine myocardial ischemia/reperftision injury[J]. Crit Care Med,2010,38,903-909.
[13] Ha T,Lu C,Liu L,et al.TLR2 ligands attenuate cardiac dysfunction in polymicrobial sepsis via a phosphoinositide-3-kinase dependent mechanism[J].Am JPhysiol Heart Circ Physiol,2010,298:H984-H991.
[14] Favre J,Musette P,Douin-Echinard V,et al.Toll-like receptors 2-deficient mice are protected against postischemic coronary endothelial dysfunction[J]. Arterioscler Thromb Vase Biol,2007,27:1046-1071.
[15] 李楊梅,陳小平,李潤(rùn)琴,等.GDF-15與冠狀動(dòng)脈側(cè)枝循環(huán)的相關(guān)性分析[J].中國(guó)醫(yī)療前沿,2010,5(22):2-3.
[16] 李易,張小勇,譚強(qiáng),等.rhbFGF基因及其蛋白促兔缺血心肌血管新生的對(duì)比研究[J].中國(guó)微循環(huán),2003,7(3):143-145.
[17] 王孝東.Apelin對(duì)心肌缺血大鼠心臟側(cè)枝循環(huán)的影響和機(jī)制[D].遼寧沈陽(yáng):中國(guó)醫(yī)科大學(xué),2009.
[18] 許逸飛.TLR2基因在新生血管形成中的作用[D].浙江杭州:浙江大學(xué),2012.
[19] 孫陽(yáng).新脂肪因子CTRP3促進(jìn)新生血管形成及機(jī)制研究[D].陜西西安:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué),2012.
10.3969/j.issn.1009-4393.2017.03.097