產(chǎn)新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染治療的研究進(jìn)展

胡曉豐，邱少富，張傳福，宋宏彬，劉雪林，孫巖松

1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 疾病預(yù)防控制所，北京 100071；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 科技部，北京 100039

產(chǎn)新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染治療的研究進(jìn)展

胡曉豐1，邱少富1，張傳福1，宋宏彬1，劉雪林1，孫巖松2

1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 疾病預(yù)防控制所，北京 100071；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 科技部，北京 100039

新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）自2009年首次被報(bào)道以來(lái)，產(chǎn)NDM耐藥菌已在全球范圍流行并引發(fā)多種類型感染，有效控制和治療產(chǎn)NDM耐藥菌感染具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。然而，目前并沒(méi)有確切的關(guān)于產(chǎn)NDM耐藥菌的臨床治療方案。我們對(duì)產(chǎn)NDM耐藥菌感染的治療研究現(xiàn)狀做簡(jiǎn)要綜述，為產(chǎn)NDM耐藥菌感染的控制和臨床治療提供科學(xué)合理的依據(jù)和指導(dǎo)。

新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）；產(chǎn)NDM耐藥菌；感染；臨床治療

新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（New Delhi metalloβ-lactamase，NDM）自2009年首次被報(bào)道以來(lái)，產(chǎn)NDM耐藥菌已在全球范圍流行并引發(fā)多種類型感染[1]。研究表明，含NDM的耐藥菌可產(chǎn)生碳青霉烯類和許多其他抗生素的體外耐藥表型[2-5]。然而，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)體內(nèi)表達(dá)的NDM陽(yáng)性菌株不是對(duì)所有頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素都具有臨床抗性，可能存在其他抗性機(jī)制以產(chǎn)生抗性表型[6-9]。因此，過(guò)去被遺棄的治療方式，特別是碳青霉烯類抗生素和β內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合可能繼續(xù)用于產(chǎn)NDM耐藥菌誘發(fā)感染的治療。如何有效地控制和治療產(chǎn)NDM耐藥菌引起的感染，對(duì)于維護(hù)患者健康有重要意義，但關(guān)于產(chǎn)NDM耐藥菌的臨床治療至今沒(méi)有一個(gè)明確的治療方案。在此，我們對(duì)產(chǎn)NDM耐藥菌引起感染的治療研究現(xiàn)狀做簡(jiǎn)要綜述，為產(chǎn)NDM耐藥菌感染的臨床治療提供科學(xué)合理的依據(jù)和指導(dǎo)。

1 產(chǎn)NDM耐藥菌流行現(xiàn)狀

產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌尤其是革蘭陰性菌中常見(jiàn)的耐藥機(jī)制[10]。碳青霉烯酶可分解β-內(nèi)酰胺類抗生素，同時(shí)還能水解大多數(shù)青霉素和頭孢菌素。研究發(fā)現(xiàn)有2類碳青霉烯酶，即絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶和金屬-β-內(nèi)酰胺酶（MBLs），這2類酶的最大區(qū)別在于水解機(jī)制和效率。絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶依賴于絲氨酸殘基的水解活性位點(diǎn)，而MBLs則依賴于鋅離子。鑒于2類酶的不同激活機(jī)制，其抑制機(jī)制也相應(yīng)不同。絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸）所抑制，而MBLs能夠被可螯合二價(jià)陽(yáng)離子制劑（如EDTA）所抑制。已發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了多種MBLs，NDM是最新發(fā)現(xiàn)的在全球范圍流行的MBLs家族的新成員，攜帶NDM的菌株從發(fā)現(xiàn)之初就被冠以“超級(jí)細(xì)菌”的稱號(hào)，由于其超強(qiáng)的水解抗生素的能力及廣泛的流行性而引起世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注[11]。2009年首次從肺炎克雷伯菌分離了NDM并命名為NDM-1[3]，該樣本來(lái)自一名瑞士患者，該患者有印度旅游和在新德里住院治療的經(jīng)歷。深入研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自該樣本中含blaNDM-1基因的NDM可結(jié)合并水解除氨曲南以外的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素。攜帶NDM遺傳物質(zhì)的生物體已被發(fā)現(xiàn)能很好地轉(zhuǎn)移編碼NDM的基因，以及攜帶其他的病原體抗性基因[12]。基因轉(zhuǎn)移的難易程度與NDM的表達(dá)密切相關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)了NDM-1的15種蛋白位點(diǎn)突變體，即NDM-2至NDM-16（NDM-11和NDM-15未見(jiàn)報(bào)道）[13-16]。這些突變體由編碼β-內(nèi)酰胺酶的基因點(diǎn)突變引起，而基因變異的位點(diǎn)可預(yù)測(cè)水解的速率。許多變異（如NDM-2和NDM-3）與NDM-1具有相似的水解活性，原因在于酶活性部位沒(méi)有發(fā)生突變；有些變異如NDM-4被發(fā)現(xiàn)在其活性部位的基因突變?cè)黾恿藢?duì)碳青霉烯類的水解活性[17]。

NDM因首次發(fā)現(xiàn)于印度新德里而得名[1]，目前已在全球范圍內(nèi)流行[18]。盡管有一半以上的產(chǎn)NDM耐藥菌分離自印度，但在越南、塞爾維亞、菲律賓、中東、美國(guó)、巴基斯坦、英國(guó)、日本、荷蘭和澳大利亞等國(guó)家或地區(qū)都有發(fā)現(xiàn)并報(bào)道[19-22]。如圖1所示，產(chǎn)NDM菌主要分布在亞洲地區(qū)，在英國(guó)和中東地區(qū)也出現(xiàn)過(guò)暴發(fā)流行[12]。

圖1 產(chǎn)NDM菌的全球流行趨勢(shì)[12]

2 產(chǎn)NDM耐藥菌表型鑒定

改良Hodge試驗(yàn)是美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）推薦的檢測(cè)產(chǎn)碳青霉烯酶微生物的方法[23]。但該檢測(cè)方法只能檢測(cè)到表型，不能鑒別碳青霉烯酶尤其是MBLs的多種亞型[24]。Carba NP是新近開(kāi)發(fā)的用于檢測(cè)碳青霉烯酶的方法，已成為CLSI標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)的優(yōu)選方法[25-26]。同時(shí)，利用螯合劑識(shí)別方法也被開(kāi)發(fā)利用，以更好地識(shí)別MBLs[23]。這些方法是將螯合劑加入可水解的β-內(nèi)酰胺酶中，觀察協(xié)同效應(yīng)，螯合劑與鋅離子結(jié)合后可防止MBLs水解β-內(nèi)酰胺酶。當(dāng)NDM微生物表型被鑒別出來(lái)后，須進(jìn)行基因型鑒定以明確MBLs的具體亞型。

在臨床上，很多非β-內(nèi)酰胺抗生素用于產(chǎn)NDM菌引起感染的聯(lián)合治療，但通常產(chǎn)NDM菌對(duì)許多其他的抗生素都具有耐藥性，這極大地限制了非β-內(nèi)酰胺類抗生素的選擇。此外，有效的抗生素中有些有極大的副作用或局限于藥物給藥方式等多方面，而不能在臨床上有效使用。鑒于產(chǎn)NDM耐藥菌的全球流行和廣泛耐藥，全面總結(jié)臨床可選擇的治療方法有重要意義。

3 產(chǎn)NDM耐藥菌治療體外研究現(xiàn)狀

文獻(xiàn)報(bào)道指出，產(chǎn)NDM耐藥菌的體外易感性試驗(yàn)中對(duì)大多抗生素具有耐藥性。一項(xiàng)關(guān)于全世界135株具有抗性且攜帶NDM的臨床分離菌株的研究表明NDM-1最為常見(jiàn)，約占分離菌株的96.3%[18]。所有抗生素中，僅鹽酸左旋氧氟沙星（易感性12.7%）和丁胺卡那霉素（易感性16.4%）對(duì)耐藥菌株具有一定的作用，而頭孢菌素、哌拉西林/三唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦均沒(méi)有作用。基于上述研究，碳青霉烯類抗生素也沒(méi)有對(duì)這些耐藥菌株有任何實(shí)質(zhì)的治療效果。135株中有99株攜帶額外編輯超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的其他基因，其中CTX-M型最為普遍，其次是SHV型。氨曲南被期望能穩(wěn)定抗MBLs[18]，原因在于氨曲南的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性位點(diǎn)MBLs沒(méi)有足夠的分子交互作用，因而氨曲南沒(méi)有發(fā)生水解[2]。然而，由于額外β-內(nèi)酰胺酶和這些生物體常攜帶其他抗性機(jī)制，氨曲南的體外易感性不能在體內(nèi)得到很好的證明[3]。加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦，能恢復(fù)氨曲南抗攜帶NDM菌株的活性。另一項(xiàng)研究證實(shí)來(lái)自印度和英國(guó)的耐藥菌株對(duì)碳青霉烯類、頭孢菌素、喹諾酮和氨基糖苷類具有高度抗性[19]。有報(bào)道指出，黏菌素對(duì)這些耐藥菌株具有很好的體外抗性（易感性89%～100%）[19]，但在小鼠肺部感染模型試驗(yàn)該菌株時(shí)，卻未能得到很好的治療效果[4]。同樣地，替加環(huán)素具有較好的體外抗性（易感性56%～67%）[19]，其中對(duì)小鼠肺部感染分離菌株具有更好的作用[27]。然而，Jain等[5]指出，同其60%的耐藥腸桿菌易感性相比，替加環(huán)素對(duì)革蘭陰性菌的抗性降低至15%。磷霉素是另一種可考慮的抗菌劑，文獻(xiàn)表明產(chǎn)NDM菌株對(duì)磷霉素的易感性高達(dá)60.5%[28]至78%[29]。此外，Tangden等[30]對(duì)2株產(chǎn)NDM耐藥的肺炎克雷伯菌株進(jìn)行體外聯(lián)合治療效果評(píng)估研究發(fā)現(xiàn)，雖然菌株均對(duì)磷霉素耐藥，但磷霉素與黏菌素結(jié)合24 h后具有協(xié)同殺菌作用。利福平、美羅培南和黏菌素混合后具有相似作用，雖然這些菌株對(duì)利福平或美羅培南不具有易感性。磷霉素、美羅培南和黏菌素混合后對(duì)一種菌株具有協(xié)同抗菌作用，然而其臨床相關(guān)性仍須進(jìn)一步驗(yàn)證。

Eravacycline是目前發(fā)展的治療多種耐藥菌感染的一種新的fuorocycline類抗生素[31]。一項(xiàng)體外研究調(diào)查中，5株產(chǎn)NDM菌已被證實(shí)對(duì)Erava?cycline具有較好的易感性，其中2株（均屬大腸桿菌科）的MIC≤0.5 μg/mL，3株（均屬肺炎克雷伯菌）的MIC為1～2 μg/mL。另外，Eravacycline的潛在優(yōu)勢(shì)是可以同時(shí)以注射和口服方式給藥，提供了從靜脈注射到口服治療方式的轉(zhuǎn)變[32]。雖然只評(píng)估了少量產(chǎn)NDM菌株，也缺乏部分臨床數(shù)據(jù)，但該研究為研發(fā)另一種潛在的抗菌藥物提供了希望。以上研究表明，多種抗生素聯(lián)合使用是治療產(chǎn)NDM耐藥菌的有效途徑，但具體療效須進(jìn)行深入的臨床研究。

4 產(chǎn)NDM耐藥菌治療體內(nèi)研究現(xiàn)狀

為了進(jìn)一步明確產(chǎn)NDM耐藥菌的有效治療措施，研究者進(jìn)行了大量的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。體外頭孢他啶、阿維巴坦及頭孢他啶/阿維巴坦混合物的易感性實(shí)驗(yàn)顯示，所有產(chǎn)NDM菌株對(duì)上述試驗(yàn)化合物有耐藥性[6]。而當(dāng)擬人劑量的頭孢他啶單獨(dú)或與阿維巴坦混合作用于小鼠大腿感染時(shí)，發(fā)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)NDM菌株感染具有顯著的治療效果。原因可能在于頭孢他啶能積極對(duì)抗產(chǎn)NDM菌株，阿維巴坦的加入消除了其他β-內(nèi)酰胺酶的影響，保留了頭孢他啶對(duì)臨床菌株的積極抗性。同時(shí)，碳青霉烯類抗生素的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不相同。Wiskirchen等[7]在小鼠大腿感染模型中，對(duì)比了高擬人劑量多尼培南和厄他培南融合治療對(duì)產(chǎn)NDM菌株的有效性。結(jié)果顯示，在免疫活性的小鼠大腿模型中使用碳青霉烯類抗生素進(jìn)行治療，產(chǎn)NDM菌的密度顯著下降。而在嗜中性白血球減少癥小鼠大腿感染模型中，也得到了類似的結(jié)果，同時(shí)該效應(yīng)在持續(xù)免疫活性的小鼠模型中維持了72 h。無(wú)論是在免疫活性，還是嗜中性白血球減少癥小鼠大腿感染模型方面，碳青霉烯類抗生素對(duì)產(chǎn)NDM菌的效應(yīng)都得到了證實(shí)[8]。嗜中性白血球減少癥小鼠大腿感染模型的研究中同時(shí)也證實(shí)了高劑量利多培南可提高治療的效果；與每8 h給予標(biāo)準(zhǔn)劑量500 mg相比，注入超過(guò)4 h后，人體每8 h暴露2 g的劑量可持續(xù)出現(xiàn)大幅度的細(xì)菌減少。2種方式可抑制4種試驗(yàn)菌株的增殖，其中對(duì)2種菌株的抑制作用具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2項(xiàng)研究也指出在高M(jìn)IC值和未達(dá)到藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)的情況下，碳青霉烯類抗生素仍有效[7-8]。此外，攜帶VIM型MBL的腸桿菌在體外實(shí)驗(yàn)中也顯示出對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥性，然而，美羅培南能在嗜中性白血球減少癥小鼠大腿感染模型中顯著抑制細(xì)菌的增殖（美國(guó)微生物學(xué)學(xué)會(huì)文檔數(shù)據(jù)，2015）。這些研究表明碳青霉烯類抗生素可能對(duì)治療產(chǎn)NDM耐藥菌具有重要作用，應(yīng)考慮應(yīng)用此類藥物，尤其是在機(jī)體對(duì)其他藥物顯示出耐藥性時(shí)。

氨曲南能穩(wěn)定抑制產(chǎn)NDM耐藥菌增殖，但由于其他β-內(nèi)酰胺酶的存在，體外往往無(wú)效[19]。相反，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦對(duì)大多數(shù)其他β-內(nèi)酰胺酶有作用，有望成為MBLs的另一種潛在治療藥物[3]。在嗜中性白血球減少癥大腿感染模型中使用擬人暴露劑量的氨曲南及其與阿維巴坦的混合物，結(jié)果顯示氨曲南單獨(dú)作用對(duì)攜帶NDM的腸桿菌作用很弱，但混合物具有良好的抗菌活性?；谏鲜鼋Y(jié)果，氨曲南和阿維巴坦混合物可能是治療產(chǎn)NDM耐藥菌感染的最佳方案，尤其是當(dāng)其他β-內(nèi)酰胺酶存在時(shí)。

5 產(chǎn)NDM耐藥菌的臨床治療現(xiàn)狀

產(chǎn)NDM耐藥菌的臨床治療經(jīng)驗(yàn)有限，因而全面評(píng)估產(chǎn)NDM菌的臨床治療效果極其困難。一項(xiàng)關(guān)于新生兒膿毒血癥的研究，通過(guò)5年時(shí)間搜集105份血液樣本，其中15個(gè)樣本檢測(cè)出含有NDM耐藥基因[33]。該研究發(fā)現(xiàn)，在5年研究期間的第一年內(nèi)，首選頭孢噻肟與阿米卡星或慶大霉素組合進(jìn)行治療，后期則改為哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合阿米卡星。當(dāng)患者遭受多重感染時(shí)，為了更廣泛地覆蓋，須采用氧氟沙星、多粘菌素和美羅培南組合治療，這種治療方案在碳青霉烯類耐藥流行后更受推崇。然而，進(jìn)一步研究產(chǎn)NDM菌的治療發(fā)現(xiàn)，一些在體外無(wú)效的抗生素也有較好的療效[34-36]。多項(xiàng)研究顯示，在診斷為產(chǎn)NDM菌感染的18個(gè)患者血液樣本中，7名患者在治療過(guò)程中使用的抗生素能有效殺滅耐藥菌，受感染患者存活[27,37-40]；5名患者血液樣本分離培養(yǎng)后對(duì)治療過(guò)程中使用的所有抗生素均不敏感，其中3人使用了碳青霉烯類抗生素，最終患者均存活[28,39-43]。在感染敗血癥死亡的6名患者中，1名患者感染的產(chǎn)NDM菌在治療過(guò)程中對(duì)所有抗生素都不敏感[40]，1名患者在未開(kāi)始抗生素治療時(shí)死亡[39]，其他4名死亡患者感染的產(chǎn)NDM菌在治療期間對(duì)抗生素治療具有敏感性，其中2名患者在死亡前2～3周進(jìn)行了干細(xì)胞移植手術(shù)[39,44-46]。

當(dāng)前產(chǎn)NDM耐藥菌感染的臨床治療研究顯示臨床治療與藥敏試驗(yàn)結(jié)果不符。有些報(bào)道指出，在沒(méi)有找到合適的治療方案的情況下，病人感染卻痊愈了[41-42,47]；有些案例中，治療方案雖然采用了體外藥敏結(jié)果無(wú)效的抗生素，但卻有顯著的臨床療效。此外，病人自身的健康狀況包括免疫功能、疾病病程和消除感染壞死組織的能力等也對(duì)疾病的最終結(jié)局有重要影響，這些因素導(dǎo)致無(wú)法得到確切的治療方案。但值得提出的是，在聯(lián)合治療過(guò)程中加入碳青霉烯類藥物最為常見(jiàn)，且效果良好[34,37-39,48]。

6 展望

自2009年產(chǎn)NDM耐藥菌首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已在全球范圍內(nèi)超過(guò)20個(gè)國(guó)家出現(xiàn)了產(chǎn)NDM耐藥菌的相關(guān)報(bào)道，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明產(chǎn)NDM菌呈全球范圍播散趨勢(shì)[1]，已成為威脅人類健康的巨大隱患。如何安全有效地防治產(chǎn)NDM菌的感染，對(duì)于減少患者死亡，提高患者生存率有重要意義?，F(xiàn)階段的證據(jù)顯示，產(chǎn)NDM菌的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不能如期應(yīng)用于臨床，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都顯示碳青霉烯類抗生素能很好地抑制產(chǎn)NDM菌的生長(zhǎng)；同時(shí)，大多數(shù)試驗(yàn)報(bào)道指出，采用聯(lián)合治療具有更好的效果。因此，合理使用碳青霉烯類抗生素，科學(xué)選擇化合物聯(lián)合治療，可能是治療產(chǎn)NDM耐藥菌更有效的策略。為進(jìn)一步明確產(chǎn)NDM耐藥菌感染的臨床治療方案，科研及臨床工作人員還須進(jìn)行更大規(guī)模的體內(nèi)試驗(yàn)后予以制定。

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Advances in Treatment of Infections Caused by New Delhi Metallo-β-Lactamase（NDM）-Producing Bacteria

HU Xiao-Feng1,QIU Shao-Fu1,ZHANG Chuan-Fu1, SONG Hong-Bin1,LIU Xue-Lin1*,SUN Yan-Song1*
1.Institute for Disease Control and Prevention,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100071;2.Departe?ment of Science and Technology,Academy of Military Medical Sciences,Beijing 100039;China

Since the New Delhi metallo-beta-lactamase（NDM）was first reported in 2009,NDM-producing bacte?ria has spread globally,causing a variety of types of infection,therefore,effective control and treatment of NDM-producing bacteria caused-infections are very important.However,recently,there is no appropriate clinical treat?ment guidelines for infections caused by NDM-producing bacteria.The purpose of this article is to provide scientif?ic and reasonable basis and guidance for the control and clinical treatment of NDM-producing resistant bacteria caused-infections through reviewing the current situation of the treatment of NDM-producing bacteria induced-infec?tions.

New Delhi metallo-beta-lactamase（NDM）;NDM-producing bacteria;infection;clinical treatment

R378

A

1009-0002（2017）02-0162-07

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.021

2016-10-24

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016YFC1200700）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473024）

胡曉豐（1988-），男，博士研究生，研究實(shí)習(xí)員

孫巖松，（E-mail）sunys1964@hotmail.com；劉雪林，（E-mail）liuxue2020@live.cn

*Co-corresponding authors,SUN Yan-Song,E-mail:sunys1964@hotmail.com;LIU Xue-Lin,E-mail:liuxue2020@live.cn