做軍民融合先鋒，走科研轉(zhuǎn)化之路
——訪研制埃博拉抗體MIL77天廣實(shí)公司總經(jīng)理李鋒

?撰稿 曲鳴明

做軍民融合先鋒，走科研轉(zhuǎn)化之路
——訪研制埃博拉抗體MIL77天廣實(shí)公司總經(jīng)理李鋒

?撰稿 曲鳴明

李鋒，北京天廣實(shí)生物技術(shù)股份有限公司總經(jīng)理。上海交通大學(xué)生物化學(xué)工程專業(yè)學(xué)士，清華大學(xué)碩士，美國萊斯大學(xué)博士?；貒皻v任美國Genentech公司首席工程師、Amgen公司資深科學(xué)家、Tanox公司工藝工程師。在美國生物制藥產(chǎn)業(yè)界工作的近10年里，參與了一系列單克隆抗體藥物的研發(fā)和生產(chǎn)過程。入選中央“千人計(jì)劃”、北京市“海聚工程”。

2014年2月，埃博拉疫情在西非幾內(nèi)亞暴發(fā)，一個(gè)月內(nèi)造成59人死亡。2014年8月，疫情蔓延至利比里亞、塞拉利昂和尼日利亞。針對(duì)當(dāng)時(shí)感染病例呈指數(shù)式增長(zhǎng)、病毒隨時(shí)“走出非洲”的局面，世界衛(wèi)生組織將埃博拉疫情升級(jí)為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，聯(lián)合國隨即成立埃博拉應(yīng)急特派團(tuán)。

2014年8月22日，為應(yīng)對(duì)埃博拉疫情，我國衛(wèi)計(jì)委、科技部與解放軍總后衛(wèi)生部緊急立項(xiàng)，定向委托軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所聯(lián)合北京天廣實(shí)生物技術(shù)有限公司，緊急研制并生產(chǎn)治療性抗體藥物MIL77。

2015年3月，感染埃博拉病毒的英軍女護(hù)士——安娜·克羅斯注射了我國生產(chǎn)的MIL77抗體，該患者在用藥后體內(nèi)病毒滴度顯著下降直至康復(fù)，且在治療過程中沒有發(fā)現(xiàn)與MIL77輸注相關(guān)的副反應(yīng)。這是我國國產(chǎn)抗體藥物救治發(fā)達(dá)國家患者的首例。不久之后，意大利男護(hù)士斯蒂芬諾·馬龍吉同樣感染了埃博拉病毒，在接受MIL77抗體治療后也被成功治愈！

這兩例患者的成功救治，為我國生物技術(shù)帶來了極大的國際影響。在宣布埃博拉疫情結(jié)束一周年之際，參與研制MIL77抗體的天廣實(shí)公司總經(jīng)理李鋒應(yīng)邀接受了我們的采訪。

“MIL77救治女護(hù)士的事，被英國BBC新聞、美國《紐約時(shí)報(bào)》等多家媒體報(bào)道過。當(dāng)時(shí)我們能迅速生產(chǎn)出MIL77，得益于國家應(yīng)急機(jī)制和聯(lián)合作戰(zhàn)機(jī)制的戰(zhàn)略部署，是我公司與沈倍奮院士團(tuán)隊(duì)合作的成果?！苯邮懿稍L時(shí)，李鋒強(qiáng)調(diào)：“基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的沈倍奮院士團(tuán)隊(duì)與我們天廣實(shí)公司合作過很多年。這次我們臨危受命，協(xié)同作戰(zhàn)，在短短3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)完成了MIL77抗體藥物的快速構(gòu)建和6人份的小規(guī)模應(yīng)急生產(chǎn)。能有這樣的效率，并最終將我們的抗體應(yīng)用于臨床、獲得國際影響，有三方面因素至關(guān)重要，即自主核心技術(shù)，跨國合作和軍民融合?！?/p>

公司自主核心技術(shù)的應(yīng)用

去巖藻糖化抗體構(gòu)建技術(shù)是天廣實(shí)的核心技術(shù)，其抗體去巖藻糖率高達(dá)99%，表達(dá)量高，工藝可放大，基于該技術(shù)的多個(gè)抗體藥物獲得臨床批文。“抗體的ADCC作用是抗體藥物發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒效應(yīng)的重要機(jī)制之一，即抗體識(shí)別靶細(xì)胞時(shí)，其FC結(jié)構(gòu)域會(huì)結(jié)合人體內(nèi)的效應(yīng)細(xì)胞，例如NK細(xì)胞等，從而激活并將效應(yīng)細(xì)胞帶到靶細(xì)胞附近，完成對(duì)靶細(xì)胞的殺傷?？贵w的ADCC作用愈強(qiáng)，殺傷效果愈佳。去除抗體結(jié)構(gòu)中的巖藻糖，可以大大增強(qiáng)其ADCC作用?！崩钿h解釋說：“抗體去巖藻糖化是國際抗體藥物研發(fā)的重點(diǎn)，備受Genentech、Amgen等企業(yè)關(guān)注。我們天廣實(shí)于2012年開始，投入了兩年時(shí)間和大量精力，完成了自主產(chǎn)權(quán)的去巖藻糖化抗體構(gòu)建技術(shù)研發(fā)，成為國內(nèi)惟一一家擁有該技術(shù)的生物公司。”

“當(dāng)時(shí)國內(nèi)擬選定4家公司，每家公司都投入了很大的精力，但因?yàn)槲覀冇羞@項(xiàng)技術(shù)，所以我們的技術(shù)路線成功了。”李鋒說：“去巖藻糖化的工程細(xì)胞株起初是為表達(dá)抗腫瘤藥物CD20人源化抗體而研發(fā)的，在接受埃博拉抗體生產(chǎn)任務(wù)時(shí)，正巧用上了。由于疫情存在窗口期，這個(gè)項(xiàng)目非常強(qiáng)調(diào)時(shí)效性，團(tuán)隊(duì)加班加點(diǎn)拼效率，3個(gè)月就完成了快速構(gòu)建和6人份應(yīng)急生產(chǎn)?！?/p>

誠如李鋒所說，生產(chǎn)的過程是緊張而有序的：2014年8月22日，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、天廣實(shí)公司和浙江海正藥業(yè)股份有限公司緊急立項(xiàng)，成立MIL77應(yīng)急研發(fā)課題攻關(guān)隊(duì)伍；10月22日，天廣實(shí)完成了構(gòu)建、篩選可規(guī)模化生產(chǎn)糖基化改造抗體的CHO細(xì)胞株，并完成了小試工藝開發(fā)和初步理化檢測(cè)；11月22日，公司具備了應(yīng)急條件下生產(chǎn)的基礎(chǔ)，同時(shí)開展中試規(guī)模應(yīng)急生產(chǎn)，制備出6人份的應(yīng)急抗體，并通過國家藥監(jiān)局、中檢院復(fù)檢產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到人用制品要求；12月24日，公司在GMP條件下生產(chǎn)了100人份的國家應(yīng)急儲(chǔ)備樣品。

高效率高技術(shù)生產(chǎn)的MIL77抗體，凝聚了三個(gè)團(tuán)隊(duì)的心血和國家相關(guān)部門的重托，然而，它最終被應(yīng)用于臨床，得益于第二個(gè)關(guān)鍵因素。

積極開拓跨國合作

“由于國內(nèi)沒有BSL-4實(shí)驗(yàn)室，MIL77抗體的抗病毒實(shí)驗(yàn)是在加拿大的實(shí)驗(yàn)室里完成的，”李鋒如是說?！懊绹邪l(fā)的ZMapp抗體擁有專利權(quán)，為了應(yīng)對(duì)緊急救援，他們?cè)谑澜绶秶鷥?nèi)公布了抗體序列。MIL77是在ZMapp的序列基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化獲得的。當(dāng)時(shí)加拿大實(shí)驗(yàn)室在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)我們生產(chǎn)的MIL77比ZMapp更有效一些?！?/p>

由于美國研發(fā)的ZMapp抗體使用改造的煙葉進(jìn)行生產(chǎn)，但植物細(xì)胞生長(zhǎng)周期長(zhǎng)，無法快速獲得，因此，ZMapp在2014年秋冬季，即埃博拉感染病例增長(zhǎng)期就已經(jīng)斷供了。

“將我們的抗體應(yīng)用于患者身上，救助更多需要幫助的人，是沈院士和我共同的心愿”。李鋒說：“這是一場(chǎng)全球急難，我們是出于人道主義而非商業(yè)化生產(chǎn)。我們?cè)诹㈨?xiàng)初期就與Mapp公司（ZMapp的知識(shí)產(chǎn)權(quán)持有者）保持良好的溝通交流，Mapp公司也有意向與我們?cè)诿绹?lián)合開發(fā)MIL77抗體藥物?！?/p>

“人們像蒼蠅一樣死去，而有一種藥物似乎有效……”《紐約時(shí)報(bào)》稱：“一家叫做‘北京天廣實(shí)生物技術(shù)有限公司’的小型中國民營公司因此迎頭趕上，制造了100劑MIL77。這意味著有更多絕望的病人可以得到挽救生命的治療?！?/p>

跨國合作的順利開展是MIL77進(jìn)入臨床應(yīng)用的關(guān)鍵，而之所以能夠邁出這一步，李鋒將其歸功于沈院士的高瞻遠(yuǎn)矚和軍民融合之路。

重組抗埃博拉病毒單克隆抗體聯(lián)合注射液（MIL77）采用了我國創(chuàng)新的糖基化改造技術(shù)，與國外同類品種相比，具有免疫原性低、毒副作用小、易于規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。該抗體突破了國際同類產(chǎn)品規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸，形成了國際上最大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化能力，能滿足國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備以及應(yīng)急生產(chǎn)需求。緊急情況下，MIL77抗體成功治愈英國和意大利西方發(fā)達(dá)國家患者，受到國家領(lǐng)導(dǎo)人以及WHO等國際組織的廣泛關(guān)注，被WHO推薦為優(yōu)先針對(duì)埃博拉病毒病患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)的品種。

軍民融合與科研轉(zhuǎn)化

“我希望將科研轉(zhuǎn)化、軍民融合的道路進(jìn)行到底?！崩钿h感慨地說：“沒有軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所沈倍奮院士所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，就沒有MIL77抗體。”

“沈院士早在上世紀(jì)90年代初就開始組建龐大的計(jì)算機(jī)分析系統(tǒng)，篩查、優(yōu)化出最優(yōu)的抗體結(jié)構(gòu)。在拿到ZMaap抗體基因后，她的團(tuán)隊(duì)以最快的速度用電腦模擬出其抗體結(jié)構(gòu)。接著為提高抗體的穩(wěn)定性和表達(dá)水平，他們經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)，終于構(gòu)建了免疫原性低、副作用小的哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)?！崩钿h對(duì)沈院士及其團(tuán)隊(duì)的成就表達(dá)了自己的敬意：“有這樣的合作伙伴是我們的驕傲?！?/p>

沈倍奮院士的科研精神、團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力、戰(zhàn)略化格局都令我欽佩，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院早在上世紀(jì)90年代就規(guī)劃布局了整條產(chǎn)業(yè)鏈?！崩钿h表示，在應(yīng)急特需抗體的研發(fā)生產(chǎn)過程中，天廣實(shí)公司與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院沈院士團(tuán)隊(duì)分工協(xié)作——沈院士團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)抗體的前期研發(fā)構(gòu)建，天廣實(shí)公司則負(fù)責(zé)抗體工藝開發(fā)和規(guī)模生產(chǎn)?！疤鞆V實(shí)是一個(gè)中試的環(huán)節(jié)，我們還聯(lián)合了浙江海正藥業(yè)。這就是沈院士的戰(zhàn)略布局，她搭建了從應(yīng)急抗體快速研發(fā)，到中試生產(chǎn)，再到規(guī)?；a(chǎn)的上、中、下游技術(shù)鏈條。沒有這個(gè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)鏈條，我們的效率將大大降低?！?/p>

雖然抗擊埃博拉的戰(zhàn)役告一段落，但天廣實(shí)公司與沈院士團(tuán)隊(duì)的合作仍在繼續(xù)?！癕IL77抗體還可以再優(yōu)化一些，我們后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，MIL77抗體可以由三個(gè)抗體簡(jiǎn)化為兩個(gè)，其中和活性可以達(dá)到100%，相關(guān)文章已經(jīng)在《Sci?enceTranslationalMedicine》雜志上發(fā)表。在此基礎(chǔ)上，我們還在進(jìn)一步改造和優(yōu)化，目前正在利用我們的雙特異性抗體技術(shù)，將優(yōu)化后的兩個(gè)抗體改造成雙功能抗體，即把兩個(gè)抗體做成一個(gè)分子。這樣將大大減少生產(chǎn)成本，有利于應(yīng)急生產(chǎn)?！崩钿h說：“之所以要堅(jiān)定不移地走軍民融合道路，是因?yàn)樵趨f(xié)作的過程中，我們雙方都獲得了“1+1大于2”的整體效能。從一開始我們就感受到，軍民融合是一個(gè)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的良性循環(huán)——我們的合作產(chǎn)出豐富，很有成效，很多項(xiàng)目聯(lián)合申報(bào)。而隨著合作次數(shù)、合作時(shí)間的增長(zhǎng)，我愈發(fā)希望天廣實(shí)公司能夠被納入軍民融合的機(jī)制當(dāng)中，進(jìn)一步深入開展軍民融合，即由軍隊(duì)科研院校開展軍隊(duì)特需抗體藥物研發(fā)，我們承擔(dān)中試工藝開發(fā)、規(guī)模化生產(chǎn)以及戰(zhàn)略儲(chǔ)備生產(chǎn)等任務(wù)。因?yàn)?，軍民融合的終極目的，是為了服務(wù)于民，共同打造軍民生物安全盾牌。無論天廣實(shí)公司還是沈院士團(tuán)隊(duì)，都希望在今后的發(fā)展中，將更有效、成本更低的國產(chǎn)藥物應(yīng)用到更多患者身上，造福于民！同時(shí)，我們也為應(yīng)對(duì)今后或許會(huì)在世界某處暴發(fā)的突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)刻準(zhǔn)備著。”

由于有著共同的愿望，走軍民融合路線、弘揚(yáng)中國生物醫(yī)藥技術(shù)、造福民生，成為李鋒所率領(lǐng)的天廣實(shí)公司不變的追求。采訪結(jié)束之際，李鋒提及習(xí)主席在訪問英國時(shí)談到的四組中英友好人士，其中就講到了用MIL77治療英軍女護(hù)士。“這是沈院士團(tuán)隊(duì)、天廣實(shí)公司以及海正藥業(yè)共同的驕傲?！崩钿h說：“今后，軍民融合、科研轉(zhuǎn)化的道路，就要這樣走下去。走出實(shí)驗(yàn)室，走向患者；走出國門，走向世界！”他深信，這條路將越走越寬，越走越長(zhǎng)！

（責(zé)任編輯：于學(xué)玲）

沈倍奮院士、李鋒博士、呂明博士及天廣實(shí)團(tuán)隊(duì)部分成員

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.01.002