□賈靜文
(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 河南 新鄉(xiāng) 453007)
細(xì)胞自噬的研究進(jìn)展
□賈靜文
(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 河南 新鄉(xiāng) 453007)
細(xì)胞自噬是一種在進(jìn)化上高度保守的,廣泛存在于真核細(xì)胞中的生命現(xiàn)象。實(shí)際上,細(xì)胞自噬是細(xì)胞的一種自我保護(hù)機(jī)制,用于清除受損的細(xì)胞內(nèi)含物或細(xì)胞器,對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著重要作用。本文綜述了細(xì)胞自噬的過程與分類,并對(duì)自噬的分子機(jī)制與疾病的關(guān)系進(jìn)行了概述。
自噬;分子機(jī)制;腫瘤;病毒感染
1.1 細(xì)胞自噬的分類
細(xì)胞自噬是一種溶酶體依賴性的蛋白質(zhì)降解途徑,主要作用是降解受損的細(xì)胞器或其他內(nèi)含物,利用降解產(chǎn)物重建細(xì)胞結(jié)構(gòu)或提供ATP,從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。細(xì)胞自噬可分為3種類型:(1)巨自噬(macroautophagy):胞質(zhì)內(nèi)物質(zhì)通過形成自噬泡的方式,與溶酶體融合,來實(shí)現(xiàn)內(nèi)含物的降解。(2)微自噬(microautophagy):溶酶體直接內(nèi)吞需被清除的物質(zhì)并將其降解。(3)分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperonemediated autophagy,CMA):胞質(zhì)中可溶性蛋白與分子伴侶結(jié)合,并由其運(yùn)送到溶酶體。我們通常所說的自噬是指巨自噬。
1.2 細(xì)胞自噬的過程
自噬的過程分為4個(gè)階段:(1)起始,胞質(zhì)中首先形成雙層分隔膜,隨后向兩邊延伸成自噬泡(開口的)。(2)延伸:自噬泡將需降解的胞質(zhì)物質(zhì)收入泡中,然后封口,稱為自噬體。(3)成熟:自噬體與內(nèi)涵體融合,形成自噬內(nèi)涵體,或與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體。(4)降解:自噬溶酶體內(nèi)有許多酶,實(shí)現(xiàn)底物的降解。嚴(yán)格的說,還有第五步,循環(huán)利用與重建,降解底物釋放的ATP和小分子物質(zhì)被細(xì)胞重新利用或構(gòu)成新的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。
2.1 mTOR信號(hào)通路
mTOR是磷脂酰肌醇-3-激酶類家族成員,在哺乳動(dòng)物中有兩種形式:mTOR復(fù)合體1(對(duì)雷帕霉素敏感)和mTOR復(fù)合體2(對(duì)雷帕霉素不敏感),mTOR信號(hào)通路對(duì)自噬的調(diào)節(jié)大多都是負(fù)性的,即是抑制細(xì)胞自噬的。研究表明,抑制mTOR的活性,可以促進(jìn)自噬的水平。mTOR復(fù)合體1是多條信號(hào)通路的匯聚點(diǎn),包括上游和下游信號(hào)通路,分子機(jī)制十分復(fù)雜,有待進(jìn)一步研究。
2.2 Beclin-1信號(hào)通路
Beclin-1是對(duì)自噬的一種重要正性調(diào)節(jié)因子。主要靠Beclin-1蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域與BCL-2蛋白(調(diào)控細(xì)胞凋亡的重要蛋白)的相互作用來調(diào)節(jié)自噬。在惡劣環(huán)境下,Beclin-1與BCL-2的相互作用減弱,提高自噬水平;在良好環(huán)境下,兩者相互作用加強(qiáng),抑制細(xì)胞自噬,并使其保持在基本自噬水平。
2.3 P53信號(hào)通路
P53是調(diào)控細(xì)胞凋亡和自噬的重要蛋白。研究表明,P53在細(xì)胞中的定位不同,對(duì)自噬的調(diào)節(jié)作用也不同,P53在胞質(zhì)中定位時(shí),抑制自噬水平,主要通過三種方式來定位,激活mTOR,抑制AMPK的作用和P53的直接作用。P53在細(xì)胞核中定位時(shí),促進(jìn)細(xì)胞自噬。
3.1 細(xì)胞自噬與腫瘤
研究表明,在人類多種腫瘤中均檢測(cè)到自噬活性的改變,說明自噬與腫瘤的發(fā)生有一定的關(guān)系。隨著研究的發(fā)展,有學(xué)者發(fā)現(xiàn),自噬在腫瘤的形成中扮演著雙重的角色。在腫瘤形成早期,自噬抑制腫瘤的發(fā)生;而在腫瘤形成的中晚期,自噬可以抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)其增殖。其分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
3.2 細(xì)胞自噬與病毒感染
自噬是細(xì)胞中的重要保護(hù)機(jī)制,不僅參與天然免疫的發(fā)生,還參與特異性免疫的發(fā)生。細(xì)胞被病毒侵染后,通過兩種方式誘導(dǎo)自噬的上調(diào):受體與配體互作,以及胞內(nèi)壓力的產(chǎn)生(主要表現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和ROS水平上調(diào))通過這兩種方式,細(xì)胞自噬水平增強(qiáng),降解病毒成分,抑制病毒增殖,從而起到保護(hù)自身細(xì)胞免受病毒侵害的作用。
3.3 細(xì)胞自噬與其他疾病
研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞自噬還與神經(jīng)退行性疾病,心腦血管病有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞自噬在惡劣環(huán)境中出現(xiàn)上調(diào)或者下降時(shí),可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,從而引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。當(dāng)然,細(xì)胞自噬還可能與自身免疫病等許多疾病有一定的關(guān)系。隨著研究的不斷深入與發(fā)展,這些具體機(jī)制將被一一解開。
細(xì)胞自噬是真核生物中的一種十分重要的生理過程,在惡劣條件下(如饑餓等),細(xì)胞自噬會(huì)通過多種機(jī)制發(fā)生上調(diào)或下降,用來維持細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。自從酵母中發(fā)現(xiàn)了自噬相關(guān)基因后,自噬就成為生理學(xué)上的研究的熱點(diǎn)。研究表明,細(xì)胞自噬與多種疾病的發(fā)生有著一定的關(guān)系,但具體分子機(jī)制尚不明確,這將是未來幾年的研究方向。相信在不久的將來,這些機(jī)制將不再是謎。
1004-7026(2017)03-0105-01
R363
A
賈靜文(1997.3-),女,漢族,河南新鄉(xiāng)人,河南師范大學(xué)2014級(jí)生物技術(shù)專業(yè)在讀本科生
10.16675/j.cnki.cn14-1065/f.2017.03.072