基于新生兒臨床抗感染治療與細菌變遷的影響

肖 艷，米弘瑛，胡建英，劉 宇

（1）云南省第一人民醫(yī)院口腔科；2）兒科；3）藥學部，云南昆明 650032；4）大理大學藥學與化學學院，云南大理 671000）

由于新生兒各免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，機體抵抗力差，易引發(fā)細菌感染[1-2]。隨著病程延長，反復感染的機會增加，且患兒自身凈化能力減弱，多有細菌定植，極易并發(fā)多重耐藥菌感染，導致感染難以控制，若抗生素選擇不當或應用不及時，將使病情急劇加重。新生兒病原菌分布隨年齡、地區(qū)和時代不同而有很大差異[3-4]，因此對病原菌進行篩查、查找病原菌的變遷規(guī)律，對新生兒感染的診斷和治療，正確、合理、及時、有效地治療感染對預后至關(guān)重要。為此，本文回顧性分析云南省第一人民醫(yī)院2014 年1 月至2017 年12 月新生兒感染病原菌的分布及變遷規(guī)律，為臨床治療和用藥提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2014 年1 月至2017 年12 月云南省第一人民醫(yī)院兒科收治的新生兒感染患者504例，男284 例，女220 例，年齡1～28 d，平均（1.43± 0.39）月齡，住院時間2～15 d，平均（8.12±1.13）d，以肺部感染為主，共420 例，占68.63%，其次為敗血癥和其他。其中早產(chǎn)兒126例、足月兒128 例；正常體重兒111 例，低體重兒137 例；順產(chǎn)342 例，剖腹產(chǎn)216 例，助產(chǎn)54 例，見表1。

表1 我院新生兒感染患者的基本資料情況（n＝504）Tab.1 Basic information of neonatal infectious diseases（n＝504）

1.2 細菌培養(yǎng)及藥敏鑒定

根據(jù)新生兒感染部位不同，送檢樣本不同，主要有痰液、血樣、尿液、分泌物等，痰標本用一次性吸痰管取自機械通氣患兒氣管插管內(nèi)；血標本經(jīng)嚴格皮膚消毒后，由股靜脈穿刺采集；尿液標本在會陰部嚴格消毒，用無菌集尿袋收集。細菌培養(yǎng)鑒定采用美國BD 公司Phonenix TM100 細菌培養(yǎng)鑒定儀，使用雙培養(yǎng)基平板進行血培養(yǎng)。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用回顧性調(diào)查分析，對患兒年齡、出生體重、用藥情況、住院天數(shù)、病原菌種類等用Excel表進行統(tǒng)計描述。

2 結(jié)果

2.1 新生兒感染患者的病原菌分布情況

504 例新生兒患兒中共檢測出病原菌612 株，其中G-菌375 株（61.3%），以大腸埃希菌為主，其次是克雷伯菌屬、鮑曼不動桿菌等。G+菌224株（36.6%），以表皮葡萄球菌為多，其次為溶血葡萄球菌、屎腸球菌。2014 年至2017 年新生兒感染常見病原菌譜變化不大，前3 位病原菌均為大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌，見表2。

表2 新生兒感染患者的病原菌分布情況［株（%）］Tab.2 Distribution of pathogenic bacteria in neonatal infections ［strain（%）］

2.2 新生兒感染患者的病原菌來源及種類

612 株病原菌分別來自于痰培養(yǎng)275 例、血培養(yǎng)156 例、導管102 例、中段尿65 例和其他14例。分離出的病原菌中革蘭陰性菌388 例，占63.40%（388/612），革蘭陽性菌224 例，占36.60%（224/612），表明感染患兒主要致病菌以革蘭陰性菌為優(yōu)勢菌。導管培養(yǎng)結(jié)果顯示，革蘭陽性菌檢出率74.45%（76/102）明顯高于革蘭陰性菌檢出率25.49%（26/102）。在分離菌中，革蘭陰性菌株以大腸埃希菌及肺炎克雷伯檢出較多，分別為43.04%（167/388）及15.98%（62/388）；革蘭陽性菌中以葡萄球菌屬檢出較多，占革蘭陽性菌65.17%（146/224），其中檢出7 株耐MRSA，見表3。

2.3 新生兒感染患者病原菌耐藥情況

2.3.1 常見革蘭氏陰性菌耐藥情況分布 2014 年至2017 年期間，頭孢唑林、頭孢曲松在產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中耐藥性較高，達60%以上，其他抗菌藥物耐藥情況相對較低，在40%以下。但2016 年不產(chǎn)ESBL、產(chǎn)ESBL 肺炎克雷伯菌在頭孢唑林、頭孢西丁、亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和哌拉西林他唑巴坦中的耐藥性高達81.8%以上，見表4。

2.3.2 常見革蘭氏陽性菌耐藥情況 在612 株病原菌標本中，環(huán)丙沙星、青霉素、克林霉素、紅霉素和苯唑西林的耐藥性較高，達47.1%以上，對替加環(huán)素、利奈唑胺和萬古霉素暫未發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，見表5。

2.4 抗菌藥物使用的療效情況

在504 例患兒中，抗菌藥物治療有效的有475例，占94.25%；其中2016 年的無效率相對較高，有10 例；4 a 死亡例數(shù)7 例。

3 討論

新生兒各器官功能尚未發(fā)育完善，屏障功能較差，易受病原菌侵襲，引發(fā)較為嚴重的危害，同時隨著廣譜抗菌藥物的使用，細菌耐藥情況愈加嚴重。為此明確病原菌，分析病原菌變遷、分布，對選擇抗菌藥物，預防、診斷、治療新生兒感染意義重大。

2017 年中國兒童細菌耐藥監(jiān)測性檢測結(jié)果顯示[5]，有效病原菌菌株檢出居高不下，較2016 年增加20.6%。分離前6 位的致病菌為大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。檢測標本以呼吸道最多，達49.3%，血液和尿液分別為11%和9.6%。且不同地區(qū)、不同醫(yī)院病原菌存在很大差異，可能與用藥習慣及院內(nèi)環(huán)境有關(guān)。全國各地報道的兒童細菌檢出率不盡相同，如，云南昆明2011 年至2015 年細菌檢出率為34.6%[6]、廣東中山2014 年至2015 年（60.7%）[7]、湖南長沙2014年至2015 年（28.63%）[8]。昆明地區(qū)近5 a 來，兒童下呼吸道感染最常見的細菌依次為流感嗜血桿菌768 株（24.6%）、肺炎鏈球菌665 株（21.3%）、大腸埃希氏菌315 株（10.1%）、金黃色葡萄球菌（9.9%）、卡他莫拉菌272 株（8.7%）、肺炎克雷伯桿菌224 株（7.2%）。革蘭氏陰性桿菌檢出率高于革蘭氏陽性球菌，且革蘭氏陰性桿菌檢出率占當年細菌總檢出率比例逐年升高。本文504 例患兒標本中，分離出致病菌612 株，以革蘭氏陰性菌為主，其中大腸埃希菌最多見，為44.89%，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌其次，革蘭氏陽性菌以表皮葡萄球菌為多，與劉宇等[6]報道的2011 年新生兒和嬰幼兒感染以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為主略有差異，提示同一醫(yī)院、不同時期病原菌仍存在差異，隨著抗菌藥物的廣泛應用及社會環(huán)境的變化，病原菌譜亦在變遷，給診斷和治療造成困難。

表3 新生兒感染患者的病原菌來源及種類［n（%）］Tab.3 Source and species of pathogenic bacteria in neonatal infections ［n（%）］

表4 新生兒感染患者常見革蘭氏陰性菌耐藥情況分布（%）（1）Tab.4 Distribution of common gram-negative bacteria resistance in neonatal infections（%）（1）

表4 新生兒感染患者常見革蘭氏陰性菌耐藥情況分布（2）Tab.4 Distribution of common gram-negative bacteria resistance in neonatal infections（%）（2）

表5 新生兒感染患者常見革蘭氏陽性菌耐藥情況分布（%）（1）Tab.5 Distribution of common gram-positive bacteria resistance in neonatal infections（%）（1）

表5 新生兒感染患者常見革蘭氏陽性菌耐藥情況分布（%）（2）Tab.5 Distribution of common gram-positive bacteria resistance in neonatal infections（%）（2）

表5 新生兒感染患者常見革蘭氏陽性菌耐藥情況分布（3）Tab.5 Distribution of common gram-positive bacteria resistance in neonatal infections（%）（3）

新生兒院內(nèi)感染途徑的首位為經(jīng)呼吸道感染，其次是消化道、皮膚黏膜，血液感染侵入等。云南省第一人民醫(yī)院新生兒以肺部感染為主，有420 例（68.63%），表3 顯示，標本以痰液最多275 例，細菌檢出率44.93%，前5 名依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌、表皮葡萄球菌，與孫愛東[7]報道相近，與夏世文[8]報道有差異，考慮菌種構(gòu)成情況有變異。在院內(nèi)感染常見的5 種病原菌中以G-菌最多，占51.63%，其檢出率高于革蘭陽性桿菌，與國內(nèi)[9-10]報道一致，是新生兒細菌性肺炎的主要檢出菌。導管相關(guān)感染以革蘭氏陽性菌為多，76 例，主要為表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌，是其它革蘭氏陽性菌感染途徑的三分之一以上，達33.93%，美國研究者[11]報道新生兒ICU 病房中，導管相關(guān)感染的發(fā)生率3.8%～4.2%。國內(nèi)有報道[12]NICU 中106 例使用導管的新生兒，導管相關(guān)感染的發(fā)生率為12.5%～39.2%，與國外報道差異較大。但此類感染已成為院內(nèi)感染導致死亡的主要原因，這是由于早產(chǎn)兒和低出生體重兒增多，侵入性操作，如氣管插管、中心靜脈置管的擴展，和廣譜抗菌藥物等應用的不斷增加所致[13-14]。因此NICU 感染抗菌藥物的選擇應結(jié)合感染的主要部位。

由于廣譜抗菌藥物的使用，多重耐藥菌株隨之產(chǎn)生，嚴重影響臨床的治療效果。在多藥耐藥的細菌感染下，新生兒可選用的抗菌藥物種類不多，氨基糖苷類和喹諾酮類禁用或慎用于新生兒，預防仍是關(guān)鍵。病原菌耐藥結(jié)果顯示：腸桿菌科細菌分離到大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌，共253 株，表6 可知，肺炎克雷伯菌總體耐藥性較為顯著，尤其是2016 年產(chǎn)ESBL、不產(chǎn)ESBL 肺炎克雷伯菌對亞胺培南、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦的耐藥率高達80%以上，該年新生兒感染治療無效例數(shù)增加明顯達10 例，是4 a 間最多的1 a。國內(nèi)黃越芳等[15]報道，NICU 中主要產(chǎn)ESBL的菌株為肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌，早產(chǎn)低體重兒、插管機械通氣時間≥7 d 及預防性使用三代頭孢菌素，為發(fā)生產(chǎn)ESBL 菌株院內(nèi)感染的高危因素。提示醫(yī)院感染病原菌主要為條件致病菌，以革蘭陰性桿菌為主，病原菌耐藥率普遍增高，充分說明抗菌藥物在使用中存在的不合理性，應重點關(guān)注時間區(qū)域中病原菌耐藥的特性。

總之，云南省第一人民醫(yī)院2014 年2017 年新生兒感染病原菌前5 位為大腸埃希菌最多，其次為肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、溶血表皮葡萄球菌和鮑曼不動桿菌，以革蘭氏陰性菌為主。時間區(qū)間不同病原菌存在差異，2016 年期間，產(chǎn)ESBL、不產(chǎn)ESBL 肺炎克雷伯菌的耐藥率高達80%以上，使得治療無效例數(shù)增加，應重點關(guān)注時間區(qū)域中病原菌耐藥的特性。感染部位不同致病菌特點不同，痰液以革蘭氏陰性菌為主，導管以革蘭氏陽性菌為多。因此，了解新生兒感染病原菌隨時間區(qū)間的變遷規(guī)律、感染分布特點及耐藥性情況，可為臨床安全、有效、合理用藥提供依據(jù)和參考，對新生兒感染的診斷和治療具有重要意義。