基因科學(xué)新發(fā)現(xiàn)：所有密碼子都可能成為起始密碼子

高鵬

近幾十年來，那些與遺傳物質(zhì)打交道的科學(xué)家能想到的就那么幾條基本規(guī)則。首先，DNA被“轉(zhuǎn)錄” 成信使RNA（mRNA），而mRNA被“翻譯”成蛋白質(zhì)，這一過程對幾乎所有的生物學(xué)功能來說都是必需的。而有關(guān)這一“翻譯”過程的中心原則，科學(xué)家一直以為mRNA中只有少數(shù)幾個(gè)起始密碼子和三堿基序列才能觸發(fā)蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。但是，來自美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所的一組科學(xué)

家，在完成最近的一些測量之后，認(rèn)為我們可能需要重新審視，并有可能改寫這一原則了。

這項(xiàng)研究是“計(jì)量學(xué)在生物學(xué)中的應(yīng)用”聯(lián)合首創(chuàng)計(jì)劃的一部分，由美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所和斯坦福大學(xué)合作完成。該合作成形于2016年，其目標(biāo)是：通過召集來自學(xué)術(shù)界、政府實(shí)驗(yàn)室以及工業(yè)界的專家，進(jìn)行團(tuán)體合作調(diào)查研究，以推動(dòng)生物測量科學(xué)的發(fā)展。這次合作得出的研究成果，于2017年2月21日發(fā)表在《核酸研究》雜志上。該研究成果證明至少有47個(gè)可能的起始密碼子，其中的每一個(gè)都可以指示細(xì)胞開始蛋白質(zhì)的合成。人們之前認(rèn)為，在64種可能的三聯(lián)體密碼子中，只有7種可以觸發(fā)蛋白質(zhì)的合成。

“可能還有許多潛在的起始密碼子仍然沒有被我們發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫€沒有人能看到它們（作為起始密碼子起作用）?！闭撐牡牡谝蛔髡甙⒗餇枴ず湛颂卣f。

20世紀(jì)五六十年代，科學(xué)家做出了很多關(guān)于DNA和RNA的初步發(fā)現(xiàn)，其中就包括起始密碼子。自此以后，這些觀點(diǎn)在世界各地的教科書中都被奉為對分子生物學(xué)規(guī)則的最現(xiàn)代的理解。

遺傳密碼通常是由四個(gè)字母——A、C、G和T（或U）——構(gòu)成的字母序列來表示的。這些字母代表的分子單位，分別被稱為腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤和胸腺嘧啶（對DNA編碼來說）或尿嘧啶（對RNA編碼來說）。在50年前，當(dāng)時(shí)最好的研究工具發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)生物中只有寥寥幾個(gè)起始密碼子具有AUG、GUG和UUG的基因序列。在人類對基因的理解中，起始密碼子是極為重要的，因?yàn)樗鼈儤?biāo)記著將RNA“翻譯”成特定氨基酸鏈（也就是蛋白質(zhì)）的開始。

赫克特和他的同事杰夫·格拉斯哥、馬特·芒森在一次喝著咖啡、吃著百吉餅閑聊時(shí)，討論到了他們的另一位同事保羅·雅施克在重構(gòu)一個(gè)病毒——phiX174——的過程中，經(jīng)歷的那些失敗的嘗試。重構(gòu)是用于研究基因組和識(shí)別必需基因時(shí)，對基因進(jìn)行的一種重新編碼或重排。作為此類研究的一個(gè)部分，病毒phiX174可以被用于感染大腸桿菌細(xì)胞。雅施克用不應(yīng)該開始“翻譯”過程的密碼子（AUA和ACG）取代了幾個(gè)基因的起始密碼子。但在實(shí)驗(yàn)中，那些被刪除的基因仍然在表達(dá)。

赫克特開始思考一個(gè)似乎相當(dāng)天真的問題：是雅施克的實(shí)驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤了嗎？如果實(shí)驗(yàn)結(jié)果是正確的，就表明這些密碼子不符合人們對起始密碼子的傳統(tǒng)描述，而且啟動(dòng)蛋白質(zhì)的“翻譯”進(jìn)程具有不同的可能性。那該怎么辦？據(jù)他所知，從來沒有人系統(tǒng)地探索過“翻譯”是否可以從所有64個(gè)密碼子開始，也從來沒有人證明過你不能從任一密碼子開始蛋白質(zhì)的“翻譯”過程。他們突然意識(shí)到，在對“密碼子是如何出人意料、毫無征兆地開始啟動(dòng)”這一問題的理解上，主流觀點(diǎn)可能出現(xiàn)了問題。

“我們所有人都開始反問自己，是否曾經(jīng)看到過這一現(xiàn)象。”赫克特說。在對有關(guān)這一課題的現(xiàn)有文獻(xiàn)做了進(jìn)一步查閱后發(fā)現(xiàn)，答案是否定的。

不同于半個(gè)世紀(jì)以前的遺傳學(xué)家，該團(tuán)隊(duì)和其他盯著細(xì)胞內(nèi)部工作機(jī)制的同行們，現(xiàn)在擁有更強(qiáng)大的工具，其中就包括綠色熒光蛋白（一種源自水母，經(jīng)人們改造而成的蛋白質(zhì)）和納米熒光素酶（一種源自深海蝦，經(jīng)人們改造而成的蛋白質(zhì)）。在過去近十年中，不管是綠色熒光蛋白還是納米熒光素酶，都已經(jīng)被優(yōu)化到可以產(chǎn)生可用于對細(xì)胞進(jìn)行深度探測的、非常強(qiáng)的發(fā)光信號(hào)。

“10年前，能夠進(jìn)行這種測量的工具還是不存在的?！焙湛颂卣f。

美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所專門從事精密測量作業(yè)，而有關(guān)起始密碼子的挑戰(zhàn)，對該團(tuán)隊(duì)有著無法抗拒的吸引力。通過使用綠色熒光蛋白和納米熒光素酶，該團(tuán)隊(duì)檢測到，在大腸桿菌中，這個(gè)“翻譯”過程是從47個(gè)密碼子開始的。他們甚至推測，蛋白質(zhì)的合成可能可以從所有64個(gè)密碼子開始。這個(gè)結(jié)果帶給我們的啟示可能會(huì)相當(dāng)深刻，影響到我們有關(guān)生物學(xué)的理解。

斯坦福大學(xué)教授、該團(tuán)隊(duì)成員兼顧問德魯·恩迪說：“我們想知道細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的一切，以便

我們能夠在分子水平上完全地理解生命，以便我們有更好的機(jī)會(huì)與生物學(xué)合作，共同繁榮。我們以為我們已經(jīng)知道了規(guī)則，但事實(shí)證明，還有一個(gè)完全不同的DNA世界需要我們?nèi)チ私?。DNA的‘語法可能比我們想象的更加復(fù)雜。”

當(dāng)然，該團(tuán)隊(duì)也謹(jǐn)慎地說，這篇論文只是第一步，目前還不清楚有關(guān)其他生物的研究將會(huì)揭示些什么。

“在沒有進(jìn)一步研究之前，將這些發(fā)現(xiàn)向外推廣或者應(yīng)用于其他生物體時(shí)，我們需要格外小心?！焙湛颂卣f。他希望這篇論文能夠鼓勵(lì)或者激發(fā)其他研究人員探索這一課題，以找到更多的答案。

“可能所有密碼子都可以成為起始密碼子。”赫克特說。“我認(rèn)為這僅僅是一個(gè)我們能否在正確的水平上測量它們的問題?！?